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Dislipidemie aterogene: geni coinvolti nella sindrome da basse HDL
Full text linkLe dislipidemie aterogene sono alterazioni del metabolismo lipidico associate ad elevato rischio cardiovascolare. Esse sono caratterizzate da bassi valori di HDL ed elevati livelli di trigliceridi, con numerosi geni potenzialmente coinvolti. Ciò rende particolarmente complessa l’analisi mutazionale.
In una casistica pediatrica di 55 bambini con valori di colesterolo HDL 150 mg/dl, abbiamo effettuato l’analisi mutazionale di 3 geni candidati, quello per l’apolipoproteina AI (APOA1), quello per la lipoproteinlipasi (LPL) e quello per la lecitina:colesterolo aciltransferasi (LCAT). Come popolazione di controllo è stata utilizzata una popolazione costituita da 174 bambini sani. Questo è stato il primo obiettivo del progetto del dottorato.
Nel gene APOA1 sono state identificate le seguenti variazioni di sequenza: 1 nel promotore (-75G>A) e 19 introniche (8 delle quali nuove).
Nel gene LPL sono state identificate le seguenti variazioni di sequenza: 1 al 5’UTR (-281T>G), 8 esoniche (N291S, L365V, D9N, S45N (nuova), V108V, E118E, T106T, S447X) e 14 introniche. La N291S, L365V, -281T>G e la D9N sono state precedentemente descritte come varianti associate a fenotipi iperlipidemici e bassi livelli di HDL.
Le varianti identificate nel gene LPL sono state ricercate tramite saggio SNaPshot nella popolazione di controllo. La variante N291S è associata al fenotipo di dislipidemia aterogena (p=0.01).
L’identificazione delle lesioni molecolari nei geni candidati e la loro caratterizzazione risultano indispensabili al miglioramento dell’abilità diagnostica, prognostica e terapeutica di tale sindrome.
Il secondo obiettivo di questo progetto di dottorato, è stato quello di identificare mutazioni nel gene ABCA1 in un probando adulto caratterizzato da livelli molto bassi di colesterolo HDL (HDL-C: 1 mg/dl) al fine di confermare la diagnosi clinica di malattia di Tangier. L’analisi mutazionale e d’espressione del gene ha identificato due varianti introniche (1195-27 G>A; 1510-1 G>A, nuova) che provocano un difetto di splicing e portano alla produzione di una proteina tronca. Il probando è risultato essere eterozigote composto per le due varianti introniche che, quindi, possono essere associate alla malattia di Tangier
Analisi mutazionale dei geni ApoA1 e LPL nella dislipidemia aterogena in età pediatrica
No full textLe dislipidemie aterogene sono alterazioni del metabolismo lipidico associate ad elevato rischio cardiovascolare. Esse sono caratterizzate da bassi valori di HDL ed elevati livelli di trigliceridi, con numerosi geni potenzialmente coinvolti e dunque complessa analisi mutazionale.
In una casistica pediatrica di 55 bambini con valori di colesterolo HDL 150 mg/dL, abbiamo preliminarmente effettuato l'analisi mutazionale di 2 geni candidati, APOAI e LPL. L'analisi mutazionale è stata condotta per sequenziamento e ottimizzata utilizzando una piattaforma strumentale automatizzata in formato 96-well. Come popolazione di controllo è stata utilizzata una popolazione costituita da 174 bambini senza dislipidemia aterogena.
Nel gene APOAI sono state identificate le seguenti variazioni di sequenza: 1 nel promotore (-75G>A) e 19 introniche (8 delle quali nuove).
Nel gene LPL sono state identificate le seguenti variazioni di sequenza: 1 al 5'UTR (-281T>G), 8 esoniche tra cui 4 missenso (N291S, L 365V, D9N, S45N( nuova)) e 15 introniche. Le varianti missenso e la -281T >G erano già state precedentemente descritte associate a fenotipi iperlipidemici e bassi livelli di HDL.
La frequenza delle varianti identificate nella popolazione target è stata confrontata con quella nella popolazione di controllo mediante un saggio di single nucleotide primer extension.
Le varianti più interessanti risultano (già nel gruppo alquanto ridotto da noi esaminato) essere le seguenti: nel gene ApoAl, la -75G>A (frequenza=0.182, "odds ratio"=2.04, p=9.969); nel gene L PL, la N291S, significativamente associata al fenotipo di dislipidemia aterogena (frequenza=0.04, "odds ratio"=8.24, p=0.010) e la S447X (frequenza=0.064, "odds ratio"=0.47, p=0.081), quest'ultima descritta con un aumento di funzione della proteina, cui conseguono bassi livelli sierici di trigliceridi e diminuito rischio cardiovascolare.
L'identificazione e la caratterizzazione delle lesioni molecolari, anche estendendo I' analisi ad altri geni candidati ed ampliando la popolazione in studio, risultano indispensabili per una caratterizzazione genetica di questa sindrome
The Impact on Genetic Testing of Mutational Patterns of CFTR Gene in Different Clinical Macrocategories of Cystic Fibrosis.
No full textMore than 2000 sequence variations of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene are known. The marked genetic heterogeneity, poor functional characterization of the vast majority of sequence variations, and an uncertain genotype-phenotype relationship complicate the definition of mutational search strategies. We studied the effect of the marked genetic heterogeneity detected in a case series comprising 610 patients of cystic fibrosis (CF), grouped in different clinical macrocategories, on the operative characteristics of the genetic test designed to fully characterize CF patients. The detection rate in each clinical macrocategory and at each mutational step was found to be influenced by genetic heterogeneity. The definition of a single mutational panel that is suitable for all clinical macrocategories proved impossible. Only for classic CF with pancreas insufficiency did a reduced number of mutations yield a detection rate of diagnostic value. All other clinical macrocategories required an extensive genetic search. The search for specific mutational classes appears to be useful only in specific CF clinical forms. A flowchart defining a mutational search that may be adopted for different CF clinical forms, optimized in respect to those already available, is proposed. The findings also have consequences for carrier screening strategies
Expression and DNA methylation of ENaC genes
No full textIn the airways Cl− ions are secreted by the Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator (CFTR) channel that also limits Na+ absorption by partially repressing the Epithelial Na+ Channel (ENaC). The mechanisms regulating the transcription of the 3 ENaC genes (SCNN1A, SCNN1B and SCNN1G) are not fully elucidated and only sporadic experimental evidence exists on their possible epigenetic regulation.
We studied the expression of the 3 ENaC genes and the DNA methylation levels of their 5′-flanking regions in H441, MCF10A, 16HBE, CFBE and HACAT in vitro cell lines, as well as in nasal brushing, granulocytes, lymphocytes and monocytes of subjects with no Cystic Fibrosis (CF)
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Full text linkWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Full text linkWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
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