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Modulation of leukocyte functions by heterotrimeric G-proteins of the G(q/11) and G(12/13) families
No full textModulation of leukocyte functions by heterotrimeric G-proteins of the G(q/11) and G(12/13) families
No full textG12/G13 family G proteins regulate marginal zone B cell maturation, migration, and polarization
No full textG protein-coupled receptors play an important role in the regulation of lymphocyte functions such as migration, adhesion, proliferation, and differentiation. Although the role of G(i) family G proteins has been intensively studied, no in vivo data exist with respect to G12/G13 family G proteins. We show in this study that mice that lack the G protein alpha-subunits G alpha12 and G alpha13 selectively in B cells show significantly reduced numbers of splenic marginal zone B (MZB) cells, resulting in a delay of Ab production in response to thymus-independent Ags. Basal and chemokine-induced adhesion to ICAM-1 and VCAM-1, two adhesion molecules critically involved in MZB localization, is normal in mutant B cells, and the same is true for chemokine-induced migration. However, migration in response to serum and sphingosine 1-phosphate is strongly increased in mutant MZB cells, but not in mutant follicular B cells. Live-cell imaging studies revealed that G alpha12/G alpha13-deficient MZB cells assumed more frequently an ameboid form than wild-type cells, and pseudopod formation was enhanced. In addition to their regulatory role in serum- and sphingosine 1-phosphate-induced migration, G12/G13 family G proteins seem to be involved in peripheral MZB cell maturation, because also splenic MZB cell precursors are reduced in mutant mice, although less prominently than mature MZB cells. These data suggest that G12/G13 family G proteins contribute to the formation of the mature MZB cell compartment both by controlling MZB cell migration and by regulating MZB cell precursor maturation
Lysophospholipids control integrin-dependent adhesion in splenic B cells through G(i) and G(12)/G(13) family G-proteins but not through G(q)/G(11)
No full textIntegrin-mediated adhesion is a crucial step in lymphocyte extravasation and homing. We show here that not only the chemokines CXCL12 and CXCL13 but also the lysophospholipids sphingosine 1-phosphate (S1P) and lysophosphatidic acid (LPA) enhance adhesion of murine follicular and marginal zone B cells to ICAM-1 in vitro. This process involves clustering of integrin LFA-1 and is blocked by pertussis toxin, suggesting that G(i) family G-proteins are involved. In addition, lysophospholipid-induced adhesion on ICAM-1 depends on Rho and Rhokinase, indicative of an involvement of G(12)/G(13), possibly also G(q)/G(11) family G-proteins. We used G(12)/G(13)- or G(q)/G(11)-deficient B cells to study the role of these G-protein families in lysophospholipid-induced adhesion and found that the pro-adhesive effects of LPA and S1P are completely abrogated in G(12)/G(13)-deficient marginal zone B cells, reduced in G(12)/G(13)-deficient follicular B cells, and normal in G(q)/G(11)-deficient B cells. We also show that loss of lysophospholipid-induced adhesion results in disinhibition of migration in response to the follicular chemokine CXCL13, which might contribute to the abnormal localization of splenic B cell populations observed in B cell-specific G(12)/G(13)-deficient mice in vivo. Taken together, this study shows that lysophospholipids regulate integrin-mediated adhesion of splenic B cells to ICAM-1 through G(i) and G(12)/G(13) family G-proteins but not through G(q)/G(11)
sj-pdf-1-jcb-10.1177_0271678X221080324 - Supplemental material for Activation of lactate receptor HCAR1 down-modulates neuronal activity in rodent and human brain tissue
No full textSupplemental material, sj-pdf-1-jcb-10.1177_0271678X221080324 for Activation of lactate receptor HCAR1 down-modulates neuronal activity in rodent and human brain tissue by Marc Briquet, Anne-Bérengère Rocher, Maxime Alessandri, Nadia Rosenberg, Haissa de Castro Abrantes, Joel Wellbourne-Wood, Céline Schmuziger, Vanessa Ginet, Julien Puyal, Etienne Pralong, Roy Thomas Daniel, Stefan Offermanns and Jean-Yves Chatton in Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism</p
Verhalten dünnwandiger austenitischer Rohre bei Wasserstoff-Sauerstoff-Detonation
No full textBeim Auftreten oder bei der Verwendung von Wasserstoff in sauerstoffhaltiger Umgebung ist eines der Hauptrisiken dessen leichte Entzündbarkeit, wobei die Gasreaktionen mit sehr unterschiedlichen Geschwindigkeiten und Gasdruckentwicklungen ablaufen. In der Folge können zum Beispiel in druckführenden Komponenten technischer Anlagen extreme mechanische und auch thermische Belastungen auftreten.
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der sicherheitstechnischen Bewertung austenitischer Rohrleitungen unter Beanspruchung durch Wasserstoff-Sauerstoff-Reaktionen. Derzeit bekannte Ansätze für die Auslegung von Rohrleitungen unter derartigen Belastungsszenarien sind entweder auf rein elastische Rohrreaktionen beschränkt oder aber sie berücksichtigen die gasdynamischen Vorgänge nicht in ausreichendem Maße.
Neben der genauen Kenntnis der vielfältigen komplexen Belastungsgrößen und deren Wechselwirkung mit der Struktur ist aber auch das Verständnis des Materialverhaltens und der Bruchmechanismen der Komponentenstruktur unter den auftretenden Beanspruchungsgeschwindigkeiten- und -temperaturen von zentraler Bedeutung. Zur Beschreibung der Vorgänge wurden von Stadtmüller und Offermanns durchgeführte Detonationsversuche herangezogen.
Ziel dieser Versuche war die Untersuchung von Detonationsvorgängen in Deckelsprühleitungen von Siedewasserreaktoren. Die Versuche wurden daher an für diese Anwendung relevanten austenitischen Rohren (Werkstoffnummer 1.4541) mit den nominalen Abmessungen Da x s = (114,30 x 6,02) mm durchgeführt. Die Untersuchungen wurden im Rahmen dieser Arbeit durch weitere Versuche mit identischem Außendurchmesser, aber veränderter Wanddicke ergänzt.
Die Auswertung der Versuche hat ergeben, dass geringere Mengen an reaktionsfähigem Gas zu einer heftigeren Rohrreaktion führen können als es bei höheren Mengen der Fall ist. Diese Beobachtung kann auf den Einfluss der so genannten überkomprimierten Detonation zurückgeführt werden. Von einer überkomprimierten Detonation spricht man, wenn die mit Unterschallgeschwindigkeit ablaufende deflagrative Verbrennung vor ihrer Flammenfront Frischgas vorkomprimiert und der Umschlag in eine Detonation (DDT) innerhalb dieser vorkomprimierten Zone stattfindet. Die Deflagrationsstrecke wird mit abnehmender Konzentration reaktionsfähiger Gase länger, so dass die Vorkompression zunimmt. Dies hat zur Folge, dass am Umschlagpunkt zur Detonation höhere Druckspitzen und Dehnraten auftreten, als bei einer höheren Gaskonzentration.
Die Analyse der Bruchstücke hat ergeben, dass es, abhängig von Gasmischung und Rohrwanddicke, zur Ausbildung so genannter adiabatischer Scherbänder kommen kann. Adiabatische Scherbänder sind sehr schmale Zonen, in denen es zu intensiv lokalisierten Scherdeformationen kommt. Zurückzuführen ist diese Lokalisierung auf die Umwandlung eines erheblichen Teils der Formänderungsarbeit in Wärme. Da der Vorgang bei hoher Belastungsgeschwindigkeit weitgehend adiabat abläuft, d. h. die Zeit für eine Diffusion der Wärme nicht ausreicht, kommt es zu einer thermischen Entfestigung welche schließlich die Kaltverfestigung überschreitet.
Aus dieser Erkenntnis heraus wurde ein Schädigungsmodell verwendet, das die Werkstoffschädigung über einen weiten Bereich verschiedener Spannungszustände abbilden kann. Es hat sich jedoch gezeigt, dass die Schädigung des Untersuchungswerkstoffs in starkem Maße auch vom Lode-Winkel beeinflusst wird. Dieser Umstand wurde in einem vereinfachten Ansatz berücksichtigt. Durch Kleinprobenversuche wurde die kritische Dehnung in Abhängigkeit von Spannungsmehrachsigkeit und Lode-Winkel bestimmt. Es erfolgte eine numerisch gestützte Auswahl geeigneter Probenformen und die Festsetzung entsprechender Versuchsanordnungen.
Zur konstitutiven Beschreibung des Werkstoffverhaltens unter den auftretenden Beanspruchungsgeschwindigkeiten- und -temperaturen wurden geeignete Materialmodelle ausgewählt.
Die erforderlichen Parameter wurden experimentell durch Kleinprobenzug- und Druckversuche evaluiert und numerisch verifiziert.
Mit Hilfe der konstitutiven Werkstoffbeschreibung und des Schädigungsmodells wurden numerische Simulationen der Detonationsversuche durchgeführt. Die räumlichen und zeitlichen Druckverläufe wurden am Institut für Kern- und Energietechnik am Karlsruher Institut für Technologie numerisch ermittelt, gelten jedoch nur für unnachgiebige Rohrleitungen. Zur Berücksichtigung der Interaktion mit den stark plastifizierenden Rohren aus [1] wurde ein einfacher Korrekturansatz über die Isentropenbeziehung des Gases herangezogen. Die Simulationen der Detonationsversuche haben ergeben, dass im Bereich der stabilen Detonation die plastische Verformung gegenüber dem Experiment überschätzt wird. Diese Beobachtung ist vermutlich hauptsächlich vereinfachten Annahmen bei der Gas-Strukturinteraktion geschuldet. Beispielsweise wird bei dem verwendeten Ansatz sowohl der axiale Druckausgleich als auch die radiale Strömung während der Rohraufweitung vernachlässigt. Eine direkte Kopplung der verwendeten gas- und strukturmechanischen Berechnungsmethoden könnte hier zu einer Verbesserung führen. Weiterhin konnte das Versagen von Rohren infolge der Ausbildung adiabatischer Scherbänder in befriedigender Übereinstimmung mit dem Experiment simuliert werden
AMP-activated protein kinase
No full textAMP-activated protein kinase (AMPK) is a member of the serine/threonine protein kinase family, which modify other proteins (target proteins) by attaching phosphate groups to the side chains of serine or threonine, thus modifying their function. The primary role of AMPK is to sense energy status by monitoring the cellular ratios of AMP:ATP and ADP:AMP. Once activated by energy stress, AMPK acts to restore homeostasis by switching off downstream processes consuming ATP (such as cell growth and proliferation) while switching on catabolic processes generating ATP (such as glucose uptake and mitochondrial biogenesis). AMPK is also involved in regulating whole-body energy balance and has been identified as a key target in treating disorders such as obesity and type 2 diabetes.<br/
Uloga tumorskog endotelnog markera 1 u metastaziranju pluća
No full textCancer relapse is driven by dormant tumor cells that are able to reactivate after perturbations in
the microenvironmental niche. Endothelium-derived protein multimerin 2 (MMRN2) is
hypothesized to induce tumor reawakening through the interaction with tumor endothelial
marker 1 (TEM1). The main objective of this study was to assess the MMRN2-TEM1 axis in
reactivation and proliferation of B16F10 melanoma and E0771 breast cancer cells, and
elucidate function of TEM1 in lung metastasis. The MMRN2-TEM1 axis, induced by a coculture system comprised of endothelial cells and tumor cells, has demonstrated to stimulate
phosphorylation of ERK1/2. Individual addition of PDGFB and MMRN2 fragments to dormant
tumor cells caused their reactivation, conceivably through the TEM1-PDGFRB pathway. In
vivo results have shown that absence of TEM1 does not influence primary tumor growth nor
extravasation, but reduces macrometastasis formation in both intravenous and resection models
of lung metastasis. These in vivo results suggest that TEM1 could be implicated in tumor mass
dormancy. Computational models have shown significant correlation of TEM1 and PDGFRB
as a prediction marker of low survival rates and higher relapse in various tumor types.
Therefore, this study presents a pioneering research in defining the MMRN2-TEM1
reactivation axis as a potential target for state-of-the-art, personalized therapies intended for
patients in remission.Ponovnu pojavu tumora uzrokuju dormantne tumorske stanice koje su sposobne reaktivirati se
uslijed promjena u mikrookolišnoj niši. Za endotelni protein multimerin 2 (MMRN2) se
pretpostavlja da inducira nastanak tumora, stupanjem u interakciju s tumorskim endotelnim
markerom 1 (TEM1). Glavni cilj ovoga rada bio je procijeniti ulogu osi MMRN2-TEM1 u
reaktivaciji i proliferaciji stanica melanoma B16F10 i stanica tumora dojke E0771 te razjasniti
funkciju proteina TEM1 u metastaziranju pluća. Pokazano je da os MMRN2-TEM1, inducirana
kokulturom endotelnih stanica i tumorskih stanica, može stimulirati fosforilaciju proteina
ERK1/2. Pojedinačni dodaci proteina PDGFRB i fragmenata MMRN2 dormantnim tumorskim
stanicama uzrokovali su njihovu reaktivaciju, potencijalno signalnim putem TEM1-PDGFRB.
Rezultati in vivo su pokazali da nedostatak proteina TEM1 ne utječe na rast primarnog tumora
ni proces ekstravazacije, ali smanjuje formaciju makrometastaza u intravenoznom i
resekcijskom modelu plućnog metastaziranja. Navedeni rezultati in vivo upućuju na to da
protein TEM1 može biti uključen u regulaciju tumorske mase tijekom dormancije. Računalni
modeli su ukazali na značajnu povezanost proteina TEM1 i proteina PDGFRB kao
predikcijskog markera smanjenog preživljenja i češće ponovne pojave tumora kod brojnih
tipova tumora. Ovaj rad predstavlja inicijalno istraživanje u definiranju reaktivacijske osi
MMRN2-TEM1, kao potencijalne mete suvremenih, personaliziranih terapija namijenjenih
pacijentima u remisiji
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