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Prevention of seronegative rheumatoid arthritis: an entity of its own
No full textIn 1940, in his Oslo laboratory, Eric Waaler described rheumatoid factor—the first molecular marker identifying a subset of arthritis characterised by autoantibodies (ie, seropositive rheumatoid arthritis). This subset increased in size 60 years later with the discovery of anti-citrullinated protein antibody (ACPA). Instead of accepting that seropositive rheumatoid arthritis is different from seronegative rheumatoid arthritis, we stubbornly keep the unifying term rheumatoid arthritis, which mixes phenotypes that differ in origin, genetics, pathophysiology, and clinical course. With the TREAT EARLIER trial, Krijbolder and colleagues and Dumoulin and colleagues provide
further evidence that combining seropositive and seronegative rheumatoid arthritis into a single disease
might be a mistake
Cortical remodeling during menopause, rheumatoid arthritis, glucocorticoid and bisphosphonate therapy
Full text linkBone mass, bone geometry and its changes are based on trabecular and cortical bone remodeling. Whereas the effects of estrogen loss, rheumatoid arthritis (RA), glucocorticoid (GC) and bisphosphonate (BP) on trabecular bone remodeling have been well described, the effects of these conditions on the cortical bone geometry are less known. The present review will report current knowledge on the effects of RA, GC and BP on cortical bone geometry and its clinical relevance. Estrogen deficiency, RA and systemic GC lead to enhanced endosteal bone resorption. While in estrogen deficiency and under GC therapy endosteal resorption is insufficiently compensated by periosteal apposition, RA is associated with some periosteal bone apposition resulting in a maintained load-bearing capacity and stiffness. In contrast, BP treatment leads to filling of endosteal bone cavities at the epiphysis; however, periosteal apposition at the bone shaft seems to be suppressed. In summary, estrogen loss, RA and GC show similar effects on endosteal bone remodeling with an increase in bone resorption, whereas their effect on periosteal bone remodeling may differ. Despite over 50 years of GC therapy and over 25 years of PB therapy, there is still need for better understanding of the skeletal effects of these drugs as well as of inflammatory disease such as RA on cortical bone remodeling
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Photopherese mittels UV-A Licht in Kombination mit 8-Methoxypsoralen führt zum Zelltod und zur Freisetzung von Blebs mit antiinflammatorischer Oberflächenstruktur sowohl in aktivierten als auch in nicht-aktivierten Lymphozytenpopulationen.
No full textExtracorporeal photopheresis is a therapy for treatment of autoimmune diseases, cutaneous T-cell lymphoma, organ graft rejection as well as graft-versus-hostdiseases. The exact mechanism how the combination of 8-methoxypsoralen plus UVA irradiation (PUVA) acts is still unclear. We investigated the cell death of activated and non-activated lymphocytes after PUVA treatment as well as the rate of released blebs and their antigen composition. For the detection of apoptosis and necrosis, the lymphocytes were stained with annexinV (AxV)-FITC and propidium iodide (PI). AxV-FITC was used to identify phosphatidylserine exposure, and PI to distinguish between apoptotic (AxV+/PI-) and necrotic (AxV+/PI+) cells. To monitor nuclear degradation, the cells were stained with PI in the presence of the detergent Triton X-100. The release of blebs and their surface composition was also analysed by flow cytometry. In presence of 8-MOP, UV-A light highly significantly increased the cell death of activated lymphocytes. The same was observed to a lesser extent in non-activated cells. Blebs derived from activated lymphocytes after PUVA treatment showed the highest surface exposition of phosphatidylserine. These blebs also displayed a high exposure of the antigens CD5 and CD8 as well as a low exposure of CD28 and CD86. PUVA treatment exerts anti-inflammatory effects by inducing apoptosis and apoptotic cell-derived blebs with immune suppressive surface composition.Die extrakorporale Photopherese mittels UV-A Licht in Kombination mit 8- Methoxypsoralen (PUVA) wird bei Autoimmunkrankheiten, beim kutanen T-Zell- Lymphom, bei Transplantatabstoßungsreaktionen und auch bei der Graft-versus- Host-Disease therapeutisch genutzt. Allerdings ist der genaue Wirkmechanismus von UV-A-Licht in Kombination mit Psoralen noch unklar. Ziel dieser Arbeit war es deshalb, den Zelltod aktivierter als auch nicht-aktivierter Lymphozyten nach PUVABehandlung und die Rate der von den Lymphozyten freigesetzten Blebs sowie deren Antigenstruktur zu untersuchen. Zum Nachweis von Apoptose und Nekrose wurden die Lymphozyten mit AnnexinV (AxV)-FITC und Propidiumiodid (PI) gefärbt. AxV-FITC wurde verwendet, um die Exposition von Phosphatidylserin (PS) nachzuweisen; PI, um zwischen apoptotischen (AxV+/PI-) und nekrotischen (AxV+/PI+) Zellen zu differenzieren. Für den Nachweis der Zellkerndegradation wurden die Lymphozyten mit PI in Anwesenheit von Triton X-100 gefärbt. Die Messungen erfolgten mittels Durchflusszytometrie. Die Freisetzung von Blebs und die Zusammensetzung ihrer Oberflächenstruktur wurden ebenfalls mittels Durchflusszytometrie analysiert. In Anwesenheit von 8-Methoxypsoralen führte die Bestrahlung mit UV-A-Licht zu einer hochsignifikanten Erhöhung des Zelltodes in der Population der aktivierten Lymphozyten. Der gleiche Effekt, aber in geringerer Ausprägung, konnte in der Population der nicht-aktivierten Lymphozyten beobachtet werden. Die höchste Rate von an der Oberfläche exprimiertem Phosphatidylserin nach PUVA-Behandlung zeigten die Blebs der aktivierten Lymphozyten. Diese Blebs wiesen zudem eine hohe Expressionsrate der Antigene CD5 und CD8 sowie eine niedrige Rate an CD28 und CD86 auf. PUVA-Behandlung übt durch Apoptoseinduktion und die damit einhergehende Sekretion von apoptotischen Blebs mit immunsuppressiver Oberflächenstruktur einen anti-inflammatorischen Effekt aus
Untersuchungen zur Rolle des intrazellulären Kalziums in einem Modell der Kostimulation durch CD 28 bei Jurkat-Zellen
Full text link1) Background and objectives A crucial part of an effective immunological defense is activation of antigen-specific-T-cells. According to the two-signal-hypothesis of costimulation, this requires not only the antigen itself, but also a second signal. The best known signalling molecule in costimulation is CD28 which stimulated leads to an elevation of intracellular calcium concentration. The mechanisms that lead to this increase is not known. The aim of this work has been to elucidate the mechanism that leads to this increase as well as its meaning in the activation of T-lymphocytes. 2) Materials and methods For this work, native Jurkat-cells were compared to cell lines transfected with either the wildtype or with different mutations of murine CD28, including a conctruct completely without intracellular domains. After control of the expression of human or murine CD28, respectively, the determination of IL-2-production after stimulation with PMA/IoM and mAbs against human or murine CD28 was used to prove specifity and functionality of the transfected molecules. The change of intracellular calcium concentration after incubation with mAbs against human and murine CD28 was observed by measurement of fluorescence. 3) Results Murine CD28 could be detected on the transfected cells. All different cell lines responded with a significant increase of IL-2-production after stimulation with anti-humanCD28. After incubation with anti-murineCD28, only the wildtype-mCD28-transfected cells produced more IL-2. Stimulation with mAbs against human CD28 lead to higher intracellular calcium levels, whereas stimulation with mAbs against murine CD28 not only the non-transfected cells, but also all cells transfected with murine CD28 showed no response. 4) Conclusions The stimulation of the transfected murine CD28 molecule in the human Jurkat T-cells does not lead to a change of the intracellular concentration of calcium, but activates interleukin-2-production comparable to the stimulation of the human CD28. Therefore, interleukin-2-production must be independent of CD28-mediated calcium-influx.1) Hintergrund und Ziele Ein entscheidender Schritt einer effektiven Immunabwehr besteht in der Aktivierung von Antigen-spezifischen T-Zellen. Dabei ist nicht nur das Antigen selbst als Signal, sondern auch ein zweites Signal erforderlich. Darauf beruht die sogennante Zwei-Signale-Hypothese der Kostimulation. Das in diesem Zusammenhang am Besten untersuchte Signalmolekül ist CD28, dessen Stimulation neben der Aktivierung von anderen, bereits gut untersuchten Signaltransduktionswege auch eine Erhöhung der intrazellulären Kalziumkonzentration bewirkt. Ziel dieser Arbeit ist, diesen Mechanismus ebenso wie seine Bedeutung bei der Aktivierung von T-Lymphozyten zu untersuchen. 2) Material und Methoden Für diese Arbeit wurden native Jurkat-Zellen mit Zelllinien verglichen, die entweder mit dem Wildtyp des murinen CD 28 transfiziert worden waren, oder mit unterschiedlichen Mutationen von diesem, welche abgewandelte intrazelluläre Domänen aufweisen, bis hin zu einem Konstrukt ganz ohne intrazelluläre Domänen. Als Kontrolle wurde zunächst die Expression von humanem und murinem CD28 auf der Oberfläche untersucht. Die Messung der Interleukin-2-Produktion nach Stimulation mit PMA/IoM und Antikörpern gegen humanes bzw. gegen murines CD28 dient zum Nachweis der Spezifität und der Funktionalität der transfizierten Moleküle. Mittels Fluoreszenz-Messung wurde die Veränderung der intrazellulären Kalziumkonzentration nach Zugabe von Antikörpern gegen humanes bzw. murines CD28 beobachtet. 3) Ergebnisse und Beobachtungen Auf den transfizierten Zelllinien ließ sich murines CD28 nachweisen. Nach Stimulation mit anti-huCD28 reagierten alle Zelllinien mit einer deutlichen Steigerung der IL-2-Produktion, nach Zugabe von anti-mCD28 kam es nur bei den mit Wildtyp-mCD28 transfizierten Zellen zu einem Anstieg der IL-2-Produktion. Die Stimulation mit Antikörpern gegen humanes CD28 führte auf allen Zellen zu einem Anstieg der intrazellulären Kalziumkonzentration. Nach Stimulation mit Antikörpern gegen murines CD28 dagegen zeigten nicht nur die untransfizierten Zelllinien, sondern auch alle mit murinem CD28 transfizierten Zelllinien keine Veränderung der intrazellulären Kalziumkonzentration. 4) Schlussfolgerungen Auf den humanen Jurkat T-Zellen führt die Aktivierung des transfizierten murinen CD28 nicht zu Kalzium-Einstrom, aber sie steigert die Interleukin-2-Produktion ebenso wie die Stimulation des humanen CD28-Moleküls. Das bedeutet, dass die Interleukin-2-Produktion unabhängig von CD28-vermitteltem Kalziumeinstrom ist
Katabole und anabole periartikuläre Knochenveränderungen bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis: eine computertomographische Studie über die Rolle von Alter, Krankheitsdauer und Knochenbiomarkern
No full text1.Introduction
The aim of this study was to determine the factors, including markers of bone resorption and bone formation, which determine catabolic and anabolic periarticular bone changes in patients with rheumatoid arthritis (RA).
2.Methods
Forty RA-patients received high-resolution peripheral quantitative computed tomography (HR-pQCT) analysis of the metacarpophalangeal joints II and III of the dominantly affected hand at two sequential time points (baseline, one year follow-up). Erosion counts and scores as well as osteophyte counts and scores were recorded. Simultaneously, serum markers of bone resorption (C-terminal telopeptide of collagen type I: CTX I, tartrate resistant acid phosphatase 5b: TRAP5b), bone formation (bone alkaline phosphatase: BAP, osteocalcin: OC) and calcium homeostasis (parathyroid hormone: PTH, 25-hydroxy-vitamin D3: Vit D) were assessed. Bone biomarkers were correlated to imaging data by partial correlation adjusting for various demographic and disease-specific parameters. Additionally, imaging data were analyzed by mixed linear model regression.
3.Results
Partial correlation analysis showed that TRAP5b levels correlate significantly with bone erosions, whereas BAP levels correlate with osteophytes at both time points. In the mixed linear model with erosions as the dependent variable, disease duration (p < 0.001) was the key determinant for these catabolic bone changes. In contrast, BAP (p = 0.001) as well as age (p = 0.018), but not disease duration (p = 0.762), were the main determinants for the anabolic changes (osteophytes) of the periarticular bone in patients with RA.
4.Conclusions
This study shows that structural bone changes assessed with HR-pQCT are accompanied by alterations in systemic markers of bone resorption and bone formation. Besides it can be shown that bone erosions in RA patients depend on disease duration, whereas osteophytes are associated with age as well as serum level of BAP. Therefore these data not only suggest that different variables are involved in formation of bone erosions and osteophytes in RA patients, also periarticular bone changes correlate with alterations in systemic markers of bone metabolism, pointing out BAP as an important parameter.1.Hintergrund und Ziele
Ziel dieser Studie war es, Faktoren zu bestimmen, die katabole und anabole periartikuläre Knochenveränderungen bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA) determinieren. Dies umfasste auch Marker für Knochenresorption und Knochenformation.
2.Methoden
Vierzig RA-Patienten erhielten eine hochauflösende periphere quantitative Computertomographie- (HR-pQCT-) Analyse der Metacarpophalangealgelenke II und III der dominant betroffenen Hand zu zwei Zeitpunkten (Baseline, Ein-Jahres-Follow-up). Es wurden Erosions-Anzahl und -Score sowie Osteophyten-Anzahl und -Score erfasst. Gleichzeitig wurden Serum-Marker für Knochenresorption (C-Terminal Telopeptide of Collagen Type I: CTX I, Tartrate Resistant Acid Phosphatase 5b: TRAP5b), Knochenformation (Bone Alkaline Phosphatase: BAP, Osteocalcin: OC) und Calciumhomöostase (Parathormon: PTH, 25-Hydroxy-Vitamin D3: Vit D) untersucht. Die Knochen-Biomarker wurden korreliert mit den HR-pQCT-Befunden mittels einer Partiellen Korrelation und korrigiert für verschiedene demographische und krankheitsspezifische Parameter. Darüber hinaus wurden die HR-pQCT-Befunde durch ein gemischtes lineares Regressionsmodell ausgewertet.
3.Ergebnisse und Beobachtungen
Die Partielle Korrelation zeigte, dass TRAP5b-Serumspiegel zu beiden Messzeitpunkten signifikant mit den Knochenerosionen korrelieren, während die BAP-Konzentrationen zu beiden Messzeitpunkten signifikant mit den Osteophyten korrelieren. Im gemischten linearen Regressionsmodell mit Erosionen als abhängiger Variable zeigte sich die Krankheitsdauer (p < 0,001) als Hauptdeterminante für diese katabolen Knochenveränderungen. Entscheidende Faktoren für anabole Knochenveränderungen (Osteophyten) dagegen waren BAP (p = 0.001) sowie das Patientenalter (p = 0.018), jedoch nicht die Krankheitsdauer (p = 0.762).
4.Praktische Schlussfolgerungen
Diese Studie zeigt, dass strukturelle Knochenveränderungen, die in der HR-pQCT festgestellt wurden, mit Veränderungen der Biomarker für Knochenresorption und Knochenformation einhergehen. Des Weiteren konnte nachgewiesen werden, dass Knochenerosionen bei RA-Patienten abhängig von der Krankheitsdauer sind, wohingegen Osteophyten mit BAP-Serumspiegeln und Alter assoziiert sind. Somit zeigen diese Daten nicht nur, dass verschiedene Variablen an der Entstehung von Knochenerosionen und Osteophyten bei RA-Patienten beteiligt sind. Periartikuläre Knochenveränderungen korrelieren außerdem mit Serumveränderungen der Knochenstoffwechsel-Biomarker, besonders BAP erwies sich hierbei als wichtiger Parameter
The bone marrow side of axial spondyloarthritis
No full text: Spondyloarthritis (SpA) is characterized by the infiltration of innate and adaptive immune cells into entheses and bone marrow. Molecular, cellular and imaging evidence demonstrates the presence of bone marrow inflammation, a hallmark of SpA. In the spine and the peripheral joints, bone marrow is critically involved in the pathogenesis of SpA. Evidence suggests that bone marrow inflammation is associated with enthesitis and that there are roles for mechano-inflammation and intestinal inflammation in bone marrow involvement in SpA. Specific cell types (including mesenchymal stem cells, innate lymphoid cells and γδ T cells) and mediators (Toll-like receptors and cytokines such as TNF, IL-17A, IL-22, IL-23, GM-CSF and TGFβ) are involved in these processes. Using this evidence to demonstrate a bone marrow rather than an entheseal origin for SpA could change our understanding of the disease pathogenesis and the relevant therapeutic approach
Der Zusammenhang der Expressionsstärke von Siglec-7 und Siglec-9 mit der Krankheitsaktivität in Patienten mit Rheumatoider Arthritis
Full text linkBackground and objective:
CD33-related Sialic-acid-binding Immunglobulin-like lectins-7 and -9 (Siglec-7/-9) are inhibitory receptors expressed on different immune cells.
They play an important role in differentiating between “self” and “non-self”, and thus likely also in autoimmune diseases like rheumatoid arthritis (RA). The aim of this study was to investigate, whether Siglec-7/-9 expression on leukocytes correlates with disease activity, measured by Disease activity score in 28 joints (DAS28 Score), in RA patients.
Methods:
The patient collective was recruited from Medical Clinic 3 – Rheumatology and Immunology at the University Hospital Erlangen (n = 45). In addition, age and sex-matched healthy donors were recruited (n = 37). Siglec-7/-9 expression was measured by flow cytometry in whole blood on the immune cell populations relevant for RA - T cells (CD3+), B cells (CD19+), monocytes (CD16-/CD14++), granulocytes (CD16++/CD14+) as well as natural killer cells (NK cells) (CD3-/CD56+) and compared to DAS28 at the time of sample collection. Soluble Siglec-9 (sSiglec-9) levels were analyzed with a sandwich-ELISA.
Results:
Siglec-7/-9 expression on monocytes and granulocytes did not differ between RA patients and healthy controls (Siglec-9 ACPA > 500 U/ml: monocytes p = 0.2544, granulocytes
p = 0.6150). However, on granulocytes, Siglec-9 expression correlated significantly negative with disease activity (DAS28) (*p 500 U/ml (Siglec-7: p = 0.05569, Siglec-9: **p < 0.01) but did not correlate with disease activity. Serum sSiglec-9 levels were equal in all groups.
Conclusion:
We demonstrated that Siglec-9 in seropositive RA patients on granulocytes and by tendency on monocytes correlates with lower disease activity. Consequently Siglec-7/-9 are interesting candidates to function as a biomarker for surveillance of therapeutic success and disease activity or as a target for the development of novel therapeutic approaches.Hintergrund und Ziele:
Die CD33-verwandten Sialic-acid-binding Immunglobulin-like lectins-7 und -9
(Siglec-7/-9) sind inhibitorische Rezeptoren, die auf der Oberfläche verschiedener Immunzellen exprimiert werden. Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Unterscheidung zwischen „körperfremd“ und „körpereigen“ und damit vermutlich auch bei Autoimmunerkrankungen wie der Rheumatoiden Arthritis (RA). Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, herauszufinden, ob die Siglec-7/-9-Expression auf Leukozyten mit der Krankheitsaktivität, gemessen am Disease activity score in 28 joints (DAS28-Score), bei Patienten mit RA korreliert.
Methoden:
Das Patientenkollektiv wurde an der Medizinischen Klinik 3 - Rheumatologie und Immunologie am Universitätsklinikum Erlangen rekrutiert (n = 45). Bei den Normalspendern wurde ein den RA-Patienten in Alter und Geschlecht möglichst ähnliches Kollektiv rekrutiert (n = 37). Die Expression von Siglec-7/-9 wurde durchflusszytometrisch auf den für die RA relevanten Immunzellpopulationen - T-Zellen (CD3+), B-Zellen (CD19+), Monozyten (CD16-/CD14++), Granulozyten (CD16++/CD14+) und natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) (CD3-/CD56+) im Vollblut analysiert und dem DAS28 zum Zeitpunkt der Probenentnahme gegenübergestellt. Der lösliche Siglec-9-Spiegel (sSiglec-9) im Serum der Probanden wurde mittels eines Sandwich-ELISA gemessen.
Ergebnisse und Beobachtungen:
Bei Monozyten und Granulozyten gab es keinen Unterschied in der Siglec-7/-9-Expression zwischen den untersuchten Gruppen (Siglec-9 ACPA > 500 U/ml: Monozyten p = 0.2544, Granulozyten p = 0.6150). Bei Granulozyten korrelierte allerdings die Siglec-9-Expression signifikant negativ mit der Krankheitsaktivität (DAS28) (*p 500 U/ml (Siglec-7: p = 0.05569,
Siglec-9: **p < 0.01). Lösliches Siglec-9 im Serum war in den untersuchten Gruppen in gleicher Menge vorhanden.
Schlussfolgerungen:
Es wurde gezeigt, dass Siglec-9 bei seropositiven RA-Patienten auf Granulozyten und tendenziell auf Monozyten negativ mit der Krankheitsaktivität korreliert. Siglec-7 und -9 sind daher interessante Kandidaten, um als Biomarker für die Überwachung von Therapieerfolg und Krankheitsaktivität oder als Angriffspunkt für die Entwicklung neuer Therapieansätze zu dienen
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