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Analisi del ruolo ptogenetico di geni di Neisseria meningitidis in un modello di meningite in "outbred mice".
No full textAnalisi del ruolo delle lisine meningococciche e del trasportatore GltT per l'L-glutammato come possibili target per lo sviluppo di nuovi vaccini.
No full textNeisseria meningitidis (meningococco) è un microrganismo in grado di colonizzare transitoriamente il nasofaringe umano, e, di causare meningite e sepsi particolarmente nei bambini e negli adolescenti. Le strategie del sistema sanitario pubblico per il controllo della meningite meningococcica includono una rapida identificazione del focolaio epidemico, la caratterizzazione del sierogruppo del ceppo batterico coinvolto ed, infine, vaccinazione. Cinque sierogruppi (A, B, C, Y e W135) sono i maggiori responsabili di malattia in tutto il mondo. Ad oggi esistono vaccini disponibili che proteggono contro i sierogruppi A, C, Y, e W135, mentre non sono disponibili vaccini efficaci contro il sierogruppo B, la più comune causa di meningite meningococcica in Europa. Una diagnosi precoce ed un corretto approccio terapeutico sono pertanto indispensabili per prevenire epidemie o morte causate dal meningococco di sierogruppo B, ma il tasso di mortalità nelle infezioni trattate è comunque superiore al 15%. Lo studio della patogenesi della meningite meningococcica e lo sviluppo di terapie immunizzanti sono stati ostacolati dalla mancanza di validi e riproducibili modelli di infezione animale. Nel precedente progetto Prin è stato messo a punto un modello di meningite meningococcica in vivo utilizzando topi outbred infettati per via intracranica, tale sistema sperimentale mima la patogenesi della malattia così come descritta nell’uomo. L’efficacia e l’utilità del modello murino è stata testata analizzando nuovi determinanti di virulenza del meningococco. In particolare, è stata valutata la virulenza di ceppi isogenici di meningococco difettivi in un sistema di trasporto di tipo ABC per l’L-glutammato, essenziale per la crescita/sopravvivenza in un modello di infezione in vitro. I mutanti GltT-difettivi presentano una virulenza attenuata se confrontati con il ceppo selvatico, suggerendo che l’uptake dell’L-glutammato è cruciale per lo sviluppo di meningite meningococcica nel modello murino. Nel precedente progetto Prin, inoltre, l’Unità di Ricerca di Lecce ha dimostrato il ruolo centrale del sistema TPS, two partner secrection (HrpB-HrpA), nella fuoriuscita dei meningococchi dal fagosoma di cellule epiteliali e nella moltiplicazione intra-citoplasmatica del batterio. Sulla base dei dati ottenuti, l’obiettivo generale del presente progetto sarà la valutazione di nuovi potenziali target per lo sviluppo di vaccini. Sarà valutato il ruolo del sistema di secrezione a due componenti HrpB-HrpA nel modello murino di meningite meningococcica. Inoltre, sarà valutato il potenziale immunogeno sia delle lisine che delle componenti proteiche del trasportatore GltT. Lo svolgimento del progetto prevede diverse fasi: i) studio del ruolo delle lisine HrpB-HrpA in un modello murino di meningite meningococcica; ii) analisi della variazione antigenica dei loci codificanti le lisine HrpA in isolati clinici di N. meningitidis; iii) produzione di sieri specifici diretti contro le lisine HrpA e le diverse componenti proteiche del trasportatore GltT pel l’L-glutammato; iv) valutazione dell’attività battericida dei sieri anti-HrpA e anti-GltT in saggi di infezione in vitro
Ruolo patogenetico del trasportatore per l’L-glutammato (GltT) in un modello murino di meningite meningococcica
No full textRole of glutamate in the meningococcal pathogenesis: mouse model of meningococcal meningitis and innovative therapeutic strategy.
No full textNeisseria meningitidis (meningococcus) is a human-specific Gram-negative β-proteobacterium, recognized as the leading cause of bacterial meningitis globally. The meningococcus is a transient colonizer of human nasopharynx of approximately 10% of healthy subject; in particular circumstances it acquires invasive ability: penetrates the mucosal barrier, invades the bloodstream causing septicaemia and, in about half of bacteremic persons, N. meningitidis crosses the blood-brain barrier and invades the cerebrospinal fluid effecting fulminant meningitis. All the pathological consequences of meningococcal infection depend on the bacterium’s ability to acquire nutrients for replication within the systemic circulation while at the same time avoiding exclusion by host innate immune mechanism. In vitro experimental data have been demonstrated that the L-glutamate ABC transporter GltT is essential for the survival of the meningococcus, microrganism naturally auxotrophs for L-glutamate. However, animal infection models are of great importance for a complete understanding of meningococcal disease. Several experimental model systems have been evaluated over the last decades, but no models was able to reproduce the characteristic pathological events of meningococcal disease. In the present work, it was developed a mouse model of meningococcal meningitis based on intracisternal inoculation of bacteria. Survival and clinical parameters of infected mice and microbiological and histological analysis of the brain have demonstrated the establishment of meningitis with features comparable to those of the disease in humans. When using low bacterial inocula, meningococcal replication in the brain was very efficient, with a 1,000-fold increase of viable counts in 18 h. Mouse passage was a key step to develop the model. Compared to laboratory strain, mouse-passaged meningococci were also found in the blood, spleens, and livers of infected mice. As glutamate uptake from the host has been implicated in meningococcal virulence, mice were infected intracisternally with an isogenic strain deficient in the ABC-type L-glutamate transporter GltT. Noticeably, the mutant was attenuated in virulence in mixed infections, indicating that wild-type bacteria outcompeted the GltT-deficient meningococci. The data show that the GltT transporter plays a role in meningitis and concomitant systemic infection, suggesting that meningococci may use L-glutamate as a nutrient source in the murine host. To assess whether the transporter GltT may represent a potential candidate for the development of new vaccines, protein components have been expressed and purified to obtain specific immune sera anti-GltT. Moreover, it has been shown that animals and patients suffering from bacterial meningitis present high levels of L-glutamate in cerebrospinal fluid. In the present work it was analyzed the possible therapeutic role of L-glutamate analogues and/or NMDA receptor antagonists on the replication and survival of the meningococcus and on reduction of neuronal damage
La transizione ecologica, energetica e digitale nelle aree interne e nei centri minori. Parametri e Indicatori per una gestione sostenibile
No full textItaly’s inland areas and smaller towns are often characterized by depopulation, unemployment, precariousness of infrastructure, rarefaction of services and isolation, usually associated with a weak governance, unable to bring out a territory’s potential. In a ‘sensitive’ context, many and diverse are the phenomena that need to be governed in
order to initiate a strategic transition process. The complexities of such territorial areas can be better understood by organizing indicators according to mathematical models capable of relating phenomena, quantitative and qualitative (perceptual), of various natures, analyzed in order to achieve better reliability of information. In order to implement development strategies, tools are needed that can return information and can inform strategies. The present research aims to identify valid models and verification tools for monitoring actions related to the three transitions (ecological, energetic and digital), with primary reference to the so-called marginal areas. It also wants to provide a comparative framework on the different strategic approaches as well as an insight into what is of most interest for the aim of governing complexity in ‘sensitive’ contexts, following an ‘integrated approach’ to the three transitions
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