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Rôle de la protéine adaptatrice hématopoïétique SLP-76 dans la biologie et le métabolisme des cellules T
No full textLe système immunitaire est divisé en deux réponses : innée et adaptative. Dans la réponse adaptative, les principaux acteurs sont les cellules T CD8 et CD4, dont l'activation est médiée par le complexe antigène-récepteur (TCR) et la génération de signaux intracellulaires. L'intensité du signal est contrôlée par l'affinité du ligand impliquant la kinase p56lck et la protéine adaptatrice SLP-76. Les souris dépourvues de SLP-76 sont bloquées dans leur développement thymique, ce qui rend difficile l'évaluation de l'importance de l'adaptateur, dans la fonction des cellules T périphériques. Récemment, le laboratoire Rudd a généré une souris knock-in (KI) avec une forme de SLP-76 mutée au niveau d'un seul résidu, K56, ayant des cellules T périphériques normales. Cette mutation empêche SLP-76 de se lier au complexe de pore nucléaire (CPN). L'objectif de ce mémoire est de comprendre le rôle de SLP-76, plus particulièrement du mutant K56E dans le contrôle de certains aspects de la fonction des cellules T périphériques. K56E sur un fond transgénique OT1, a montré une déficience partielle de la fonction et du métabolisme des cellules T en réponse à des ligands peptidiques d'ovalbumine de poulet, de différentes affinités. Plus précisément, les voies de la glycolyse et de la phosphorylation oxydative en ont été altérées. Dans l'ensemble, l'altération des fonctions et du métabolisme des lymphocytes T chez le mutant K56E confirme l'existence d'un lien entre le SLP-76 et le métabolisme des lymphocytes T, ce qui pourrait avoir des implications importantes dans le développement de thérapies ciblant la fonction des lymphocytes T.The immune system is divided into two responses: innate and adaptive. In the adaptive
response, the main players are CD8 and CD4 T-cells whose activation is mediated by
ligation of the antigen-receptor complex (TCR) and its generation of intracellular signals.
The strength of signal is controlled by the affinity of the ligand in a process that involves
upstream kinases such as p56lck and downstream targets such as the adaptor protein
SLP-76. Mice lacking SLP-76 are blocked in thymic development, making it difficult to
assess the importance of the adaptor in peripheral T-cell function. Recently, the Rudd lab
generated a knock-in (KI) mouse with a form of SLP-76 mutated at a single residue K56
which shows a normal peripheral T-cell compartment. The mutant prevents SLP-76
binding to the nuclear pore complex (NPC). The object of this dissertation is to understand
role of SLP-76 and specifically the K56E mutant in the control of aspects of peripheral Tcell function. The K56E mutant on an OT1 TCR transgenic background showed a partial
impairment of T-cell function and metabolism in response to chicken ovalbumin peptide
ligands of different affinities. Specifically, both glycolysis and oxidative phosphorylation
pathways were impaired in response to peptide ligand activation. Overall, the impairment
of T-cell function and metabolism in the K56E mutant supports a link between SLP-76 and
T-cell metabolism which may have important implications in the development of
therapies targeting T-cell function
Influence of materials processing on impact properties of compression-moulded commingled thermoplastic composites
No full textThe impact properties of commingled E-glass-polypropylene composites with varying fibre architectures have been investigated. The fabric structures include balanced and unbalanced twill weaves and a three-dimensional woven fabric. Comparative data for glass mat thermoplastics are included and additional comparisons with crossply continuous filament tape laminates are also made. All the materials were processed into flat panels via non-isothermal compression moulding. First, voidage was correlated with processing parameters to produce well consolidated laminates. Mechanical tests included tensile, flexural, and interlaminar shear. Impact tests include Charpy and falling weight; the latter ranged from 15 J to full penetration and were followed by IR thermography and microscopy to determine the extent of damage areas. The results demonstrate the evolution of damage with increasing impact energies and the mode of impact damage propagation for the different fibre architectures
Founders: Christopher Taylor
No full text\ua9 2021 The Author(s). Published by Informa UK Limited, trading as Taylor & Francis Group. ‘Founders’ is an intermittent series of short, critical appreciations of scholars, researchers and others whose work and ideas, mainly in Britain, have made particularly sweeping, influential and foundational contributions to the development of historically- and archaeologically-informed landscape studies. This latest addition to the series concerns Christopher Taylor, whose death on 28th May 2021 was noted in the Landscapes editorial in issue 21.2
CD28 and lipid rafts coordinate recruitment of Lck to the immunological synapse of human T lymphocytes
No full textIn T lymphocytes, the Src family kinase Lck associates lipid rafts and accumulates at the immunological synapse (IS) during T cell stimulation by APCs. Using CD4- or CD28-deficient murine T cells, it was suggested that recruitment of Lck to the IS depends on CD4, whereas CD28 sustains Lck activation. However, in human resting T cells, CD28 is responsible for promoting recruitment of lipid rafts to the IS by an unknown mechanism. Thus, we performed a series of experiments to determine 1) whether Lck is recruited to the IS through lipid rafts; and 2) whether Lck recruitment to the IS of human resting T cells depends on CD4 or on CD28 engagement. We found that CD28, but not CD4, stimulation induced recruitment of Lck into detergent-resistant domains as well as its accumulation at the IS. We also found that Lck recruitment to the IS depends on the CD28 COOH-terminal PxxPP motif. Thus, the CD28-3A mutant, generated by substituting the prolines in positions 208, 211, and 212 with alanines, failed to induce Lck and lipid raft accumulation at the synapse. These results indicate that CD28 signaling orchestrates both Lck and lipid raft recruitment to the IS to amplify T cell activation
Le knockdown de la glycogen synthase kinase 3 (GSK-3) régule le seuil de la signalisation induite par le récepteur des lymphocytes T et favorise le développement des lymphocytes T mémoire
No full textLa glycogen synthase kinase 3 (GSK-3) est une kinase sérine/thréonine constitutivement active impliquée dans de multiples voies de signalisation régulant la prolifération cellulaire, le métabolisme et la survie. Dans le système immunitaire, la GSK-3 joue un rôle central dans le développement et la fonction des lymphocytes T. Cette étude examine comment le knockdown (KD) de GSK-3, spécifiquement dans les lymphocytes T matures, influence la sensibilité de la signalisation du récepteur des lymphocytes T (TCR) et la différenciation des cellules mémoire. En utilisant un modèle de knockdown conditionnel, nous avons évalué les réponses des lymphocytes T CD8⁺ spécifiques de l’antigène après une infection par Listeria monocytogenes-OVA et effectué des tests de stimulation TCR ex vivo. Nos données montrent que la déficience en GSK-3 abaisse le seuil d’activation du TCR, entraînant une prolifération accrue, une absorption de glucose augmentée et une expression élevée de marqueurs d’activation tels que CD44 et Ki67. Les analyses en cytométrie en flux ont également révélé un biais des populations de lymphocytes T CD8⁺ vers des phénotypes précurseurs de cellules mémoire (CD127⁺ KLRG1⁻) au cours de l’infection. De plus, le profilage immunitaire des organes lymphoïdes secondaires a montré des altérations significatives des populations de cellules T et innées chez les souris KD GSK-3 par rapport aux témoins de type sauvage. En outre, la déplétion de GSK-3 modifie l’homéostasie immunitaire au sein des organes lymphoïdes secondaires, impactant à la fois les populations immunitaires adaptatives et innées. Ensemble, ces résultats mettent en évidence le rôle régulateur de la GSK-3 dans l’activation des lymphocytes T et la formation de la mémoire, suggérant que la modulation ciblée de cette kinase pourrait inspirer de nouvelles stratégies immunothérapeutiques.Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) is a constitutively active serine/threonine kinase that regulates T cell activation, proliferation, survival, and memory formation. In this study, we investigated how targeted knockdown of GSK-3 in mature T cells affects TCR signaling thresholds and CD8⁺ T cell differentiation. Using a conditional knockdown model (GSK-3α/βflox/flox × dLck-Cre), we assessed antigen-specific responses in two complementary settings: ex vivo anti-CD3 stimulation and in vivo Listeria monocytogenes-OVA (LmOVA) infection. Anti-CD3 titration assays revealed that GSK-3-deficient CD4⁺ and CD8⁺ T cells display heightened proliferative responses and increased Ki-67 expression at low-to-intermediate stimulation, indicating a lower TCR activation threshold. In the LmOVA model, GSK-3 knockdown T cells exhibited sustained Ki-67 expression, elevated BCL-2 levels, and an increased frequency of CD127⁺ KLRG1⁻ memory precursor effector cells (MPECs), without altering early activation markers or classical transcription factors like TCF-1 or T-bet. This suggests that GSK-3 influences downstream fate decisions independent of initial activation. Overall, our findings identify GSK-3 as a central negative regulator of T cell activation and memory programming, with potential implications for modulating immune responses in vaccination, chronic infections, and cancer immunotherapy
Étude de l'endocytose du récepteur PD-1 dans les lymphocytes T humains
No full textPD-1 (Programmed Cell death protein -1) est un récepteur co-inhibiteur exprimé à la surface de lymphocytes T (LT) activés. Ce récepteur joue un rôle important dans le maintien de la tolérance périphérique tout en protégeant contre les maladies auto-immunes et inflammatoires. Cependant, une expression élevée et permanente de PD-1 et ses ligands PD-L1 et PD-L2 (PD-Ls) perturbe la réponse immunitaire contre les pathogènes et les cellules tumorales.
Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) ciblant l'axe PD-1/PD-Ls représentent aujourd’hui une avancé majeure dans le traitement de différents types de cancer, tant sur le plan de l’efficacité que de la tolérance. Le nivolumab (nivo) et le pembrolizumab (pembro) sont deux anticorps monoclonaux (AcM) anti-PD-1 qui bloquent l’interaction de PD-1 avec ses ligands. Ces AcM ont montré des résultats prometteurs dans le traitement de multiples types de cancers comme le mélanome, le cancer bronchique non à petites cellules, le carcinome à cellules rénales, etc.
Malgré l’importance thérapeutique de nivo et de pembro dans le cancer, aucune étude n’a défini le devenir de PD-1 après la liaison à ces deux AcM.
L’objectif de cette étude a été donc d’évaluer l’endocytose de PD-1 suite au liaison à des AcM anti-PD-1 (clone J110, nivo, pembro) et de déterminer s’il y a différence entre nivo et pembro vis à vis leur capacités à induire l'internalisation de PD-1.
L’étude de l’endocytose de PD-1 a été réalisé sur des LT humains obtenus à partir du sang périphérique de donneurs sains et activés avec des Ac anti-CD3/anti-CD28 ou concanavaline A afin d’exprimer le récepteur PD-1. L’analyse des données par cytométrie en flux a montré que l’engagement de PD-1 avec l’Ac anti-PD-1 (clone J110) induit son endocytose dans les LT humains et que 50% de la totalité de PD-1 de surface est internalisé dans les premiers 30 minutes suivant l’incubation de cellules à 37°C, suivi d’un taux d’endocytose plus lent (56% en 60min).
Notre étude a montré également que la liaison de nivo et de pembro au PD-1 induit son endocytose et que la plupart de récepteur est internalisée dans les 30 min suivant l’incubation de cellules à 37°C. Toutefois, 32 à 50% des récepteurs sont résistants à l’endocytose.
L’analyse comparative de nivo et de pembro a révélé une différence statistiquement significative (p=0.03) entre le taux d’internalisation du complexe PD-1/nivo et celui du PD-1/pembro (46% versus 25% en 30min, respectivement). Même à des concentrations élevées de pembro, la liaison de nivo induit une meilleure internalisation de PD-1, ce qui suggère que nivo pourrait être plus efficace.
Bien que les ICI comme nivo et pembro sont connus de bloquer l’interaction de PD-1 avec ses ligands, PD-L1 et PD-L2, notre étude a montré pour la première fois que ce deux AcM induisent aussi l’endocytose du récepteur PD-1 dans les LT humains avec des taux différents, et que 32% à 50% de récepteurs PD-1 sont résistants à l’endocytose. Ces résultats pourraient être exploités pour améliorer l’internalisation de PD-1 dans les LT humains et par la suite augmenter les potentiels thérapeutiques de nivolumab et de pembrolizumab dans le traitement du cancer.
Mots clés : Récepteur PD-1, Ligands de PD-1, Lymphocytes T, Inhibiteurs de point de contrôle immunitaires, Anticorps anti-PD-1, Nivolumab, Pembrolizumab, Endocytose, CancerPD-1 (Programmed Cell death protein -1) is a co-inhibitory receptor expressed on the surface of activated T cells. It plays an important role in maintaining peripheral tolerance and protecting against autoimmune and inflammatory diseases. However, permanent expression of PD-1 and its ligands PD-L1/ PD-L2 (PD-Ls) disrupts the immune response against pathogens and tumor cells.
Immune checkpoint blockade (ICB) targeting the PD-1/PD-Ls axis has revolutionized the treatment of many cancers. Nivolumab (nivo) and pembrolizumab (pembro) are two anti-PD-1 monoclonal antibodies (mAb) that block the interaction between PD-1 and its ligands. They have shown promising results in the treatment of multiple types of cancers such as melanoma, non-small cell lung cancer, renal cell carcinoma, etc.
Surprisingly, despite the success of anti-PD-1 in cancer immunotherapy, no-one has defined the destiny of surface PD-1 following antibody binding. Therefore, the objective of my master thesis was to define the fate of surface PD-1 following antibody binding and whether different anti-PD-1 Abs in the clinic differ in their ability to induce PD-1 endocytosis.
The study of PD-1 endocytosis was performed on human T lymphocytes obtained from peripheral blood of healthy donors and activated with anti-CD3/anti-CD28 Ab or concanavalin A to express PD-1 receptor. Data analysis by flow cytometry showed that following anti-PD-1 Ab binding, 50% of PD-1 becomes endocytosed by 30min.
In addition, we found that the PD-1 receptor is internalised upon its engagement with nivo and pembro and that most of the receptor is endocytosed within 30 min. However, 32 to 50% of the receptors are resistant to endocytosis.
The comparative analysis of nivo and pembro has revealed a statistically significant difference (p=0.03) between the internalisation rate of the PD-1/nivo complex versus PD-1/pembro (46% versus 25% by 30min, respectively). Even at high concentrations of pembro, nivo induces better internalization of PD-1, suggesting that nivo could be more effective than pembro.
Our study showed for the first time that ICB involves not only in the blockade of PD-1/PD-Ls interaction, but also in the endocytosis of PD-1 receptors from the surface of human T-cells, which differs between nivolumab and pembrolizumab. These results could be exploited to increase the therapeutic potential of nivolumab and pembrolizumab in cancer treatment.
Keywords: PD-1 receptor, PD-1 ligands, T lymphocytes, Immune checkpoint blockade, Anti-PD1 antibodies, Nivolumab, Pembrolizumab, Endocytosis, Cance
Author correction: obesity and ethnicity alter gene expression in skin
No full textDaniel Butler was omitted from the author list in the original version of this Article. The Author contributions section now reads: “J.M.W. designed, conducted, and contributed to the writing of the manuscript, prepared Fig. 1. S.G. evaluated and did statistical analysis on the skin and fat samples, prepared Figs. 2–9. J.O.A. evaluated and contributed to writing the manuscript. D.B prepared and sequenced DNA libraries for the skin microbiota data, and wrote the applicable parts of the methods section. C.M. analyzed and wrote up the skin microbiota data, prepared Fig. 10. All authors have read the manuscript and approved its contents. D.D. analyzed and wrote up the skin microbiota data. S.Z. ran and analyzed the skin metabolite data. J.S. assisted in design, analysis and wrote up the skin metabolite data. J.K. assisted in analysis write up of skin and fat data. J.L.B. assisted in analysis, interpretation and writing of the manuscript. P.R.H. designed, analyzed, interpreted the data, and was the primary author of the manuscript.” This has been corrected in the PDF and HTML versions of the Article, and in the accompanying Supplementary Information file.</p
Étude de l'endocytose du récepteur PD-1 dans les lymphocytes T humains
No full textPD-1 (Programmed Cell death protein -1) est un récepteur co-inhibiteur exprimé à la surface de lymphocytes T (LT) activés. Ce récepteur joue un rôle important dans le maintien de la tolérance périphérique tout en protégeant contre les maladies auto-immunes et inflammatoires. Cependant, une expression élevée et permanente de PD-1 et ses ligands PD-L1 et PD-L2 (PD-Ls) perturbe la réponse immunitaire contre les pathogènes et les cellules tumorales.
Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) ciblant l'axe PD-1/PD-Ls représentent aujourd’hui une avancé majeure dans le traitement de différents types de cancer, tant sur le plan de l’efficacité que de la tolérance. Le nivolumab (nivo) et le pembrolizumab (pembro) sont deux anticorps monoclonaux (AcM) anti-PD-1 qui bloquent l’interaction de PD-1 avec ses ligands. Ces AcM ont montré des résultats prometteurs dans le traitement de multiples types de cancers comme le mélanome, le cancer bronchique non à petites cellules, le carcinome à cellules rénales, etc.
Malgré l’importance thérapeutique de nivo et de pembro dans le cancer, aucune étude n’a défini le devenir de PD-1 après la liaison à ces deux AcM.
L’objectif de cette étude a été donc d’évaluer l’endocytose de PD-1 suite au liaison à des AcM anti-PD-1 (clone J110, nivo, pembro) et de déterminer s’il y a différence entre nivo et pembro vis à vis leur capacités à induire l'internalisation de PD-1.
L’étude de l’endocytose de PD-1 a été réalisé sur des LT humains obtenus à partir du sang périphérique de donneurs sains et activés avec des Ac anti-CD3/anti-CD28 ou concanavaline A afin d’exprimer le récepteur PD-1. L’analyse des données par cytométrie en flux a montré que l’engagement de PD-1 avec l’Ac anti-PD-1 (clone J110) induit son endocytose dans les LT humains et que 50% de la totalité de PD-1 de surface est internalisé dans les premiers 30 minutes suivant l’incubation de cellules à 37°C, suivi d’un taux d’endocytose plus lent (56% en 60min).
Notre étude a montré également que la liaison de nivo et de pembro au PD-1 induit son endocytose et que la plupart de récepteur est internalisée dans les 30 min suivant l’incubation de cellules à 37°C. Toutefois, 32 à 50% des récepteurs sont résistants à l’endocytose.
L’analyse comparative de nivo et de pembro a révélé une différence statistiquement significative (p=0.03) entre le taux d’internalisation du complexe PD-1/nivo et celui du PD-1/pembro (46% versus 25% en 30min, respectivement). Même à des concentrations élevées de pembro, la liaison de nivo induit une meilleure internalisation de PD-1, ce qui suggère que nivo pourrait être plus efficace.
Bien que les ICI comme nivo et pembro sont connus de bloquer l’interaction de PD-1 avec ses ligands, PD-L1 et PD-L2, notre étude a montré pour la première fois que ce deux AcM induisent aussi l’endocytose du récepteur PD-1 dans les LT humains avec des taux différents, et que 32% à 50% de récepteurs PD-1 sont résistants à l’endocytose. Ces résultats pourraient être exploités pour améliorer l’internalisation de PD-1 dans les LT humains et par la suite augmenter les potentiels thérapeutiques de nivolumab et de pembrolizumab dans le traitement du cancer.
Mots clés : Récepteur PD-1, Ligands de PD-1, Lymphocytes T, Inhibiteurs de point de contrôle immunitaires, Anticorps anti-PD-1, Nivolumab, Pembrolizumab, Endocytose, CancerPD-1 (Programmed Cell death protein -1) is a co-inhibitory receptor expressed on the surface of activated T cells. It plays an important role in maintaining peripheral tolerance and protecting against autoimmune and inflammatory diseases. However, permanent expression of PD-1 and its ligands PD-L1/ PD-L2 (PD-Ls) disrupts the immune response against pathogens and tumor cells.
Immune checkpoint blockade (ICB) targeting the PD-1/PD-Ls axis has revolutionized the treatment of many cancers. Nivolumab (nivo) and pembrolizumab (pembro) are two anti-PD-1 monoclonal antibodies (mAb) that block the interaction between PD-1 and its ligands. They have shown promising results in the treatment of multiple types of cancers such as melanoma, non-small cell lung cancer, renal cell carcinoma, etc.
Surprisingly, despite the success of anti-PD-1 in cancer immunotherapy, no-one has defined the destiny of surface PD-1 following antibody binding. Therefore, the objective of my master thesis was to define the fate of surface PD-1 following antibody binding and whether different anti-PD-1 Abs in the clinic differ in their ability to induce PD-1 endocytosis.
The study of PD-1 endocytosis was performed on human T lymphocytes obtained from peripheral blood of healthy donors and activated with anti-CD3/anti-CD28 Ab or concanavalin A to express PD-1 receptor. Data analysis by flow cytometry showed that following anti-PD-1 Ab binding, 50% of PD-1 becomes endocytosed by 30min.
In addition, we found that the PD-1 receptor is internalised upon its engagement with nivo and pembro and that most of the receptor is endocytosed within 30 min. However, 32 to 50% of the receptors are resistant to endocytosis.
The comparative analysis of nivo and pembro has revealed a statistically significant difference (p=0.03) between the internalisation rate of the PD-1/nivo complex versus PD-1/pembro (46% versus 25% by 30min, respectively). Even at high concentrations of pembro, nivo induces better internalization of PD-1, suggesting that nivo could be more effective than pembro.
Our study showed for the first time that ICB involves not only in the blockade of PD-1/PD-Ls interaction, but also in the endocytosis of PD-1 receptors from the surface of human T-cells, which differs between nivolumab and pembrolizumab. These results could be exploited to increase the therapeutic potential of nivolumab and pembrolizumab in cancer treatment.
Keywords: PD-1 receptor, PD-1 ligands, T lymphocytes, Immune checkpoint blockade, Anti-PD1 antibodies, Nivolumab, Pembrolizumab, Endocytosis, Cance
L’adaptateur immunitaire SKAP1 régule la costimulation du CD28 et le métabolisme dans les lymphocytes T
No full textLe système immunitaire est dynamique, et notre laboratoire a identifié SKAP1 comme une protéine adaptatrice immunitaire clé dans l'activation de l'adhésion de l'intégrine LFA-1 des lymphocytes T. Une expression réduite de SKAP1 améliore la mobilité des lymphocytes T et réduit leur temps de contact avec les cellules présentatrices d'antigènes. Nous avons émis l'hypothèse que cette mobilité accrue pourrait augmenter la résistance des souris Skap1-/- contre la croissance tumorale en favorisant la pénétration des lymphocytes T dans les tumeurs. Les modèles de mélanome murin ont montré une régression tumorale améliorée et une augmentation des cellules T CD8 intratumorales dans les souris SKAP1 knockout (KO). Ces cellules T intratumorales ont montré une expression accrue de Ki-67 et une production excessive d'IFNγ, avec moins d'épuisement terminal (TIM3+CD101+) et un phénotype transitoire CX3CR1+. Le profilage transcriptomique et de cytométrie en flux a révélé une surexpression de CD28, corrélée négativement à l'épuisement. De plus, les splénocytes KO activés ex vivo ont montré une activité glycolytique accrue et une activation renforcée de la voie CD28/Akt/mTOR. En résumé, la perte de SKAP1 confère aux lymphocytes T des avantages prolifératifs et effecteurs intratumoraux, avec une capacité de glycolyse améliorée pour leur survie en environnement anaérobie. Ces résultats identifient SKAP1 comme une cible prometteuse pour les thérapies adaptatives contre les tumeurs, telles que les CAR-T.Immune system is a dynamic system. Our lab identified the adaptor protein SKAP1, which
activates T-cell integrin LFA-1 adhesion. Reduced SKAP1 expression increases T-cell
motility and decreases T cell-APC dwell times. We hypothesized that this increased motility
might enhance tumour penetration in Skap1-/- mice by improving T-cell tumour
penetration. In mouse melanoma models Yummer 1.7 and B16 F10, SKAP1 knockout (KO)
mice showed greater tumour regression and increased intratumoural CD8 T cells. KO T cells
exhibited higher Ki-67 expression, indicating higher cell division, and produced more IFNγ.
Despite increased proliferation, CD8 TILs from KO mice showed less terminal exhaustion
(TIM3+CD101+) and a transitory phenotype with elevated CX3CR1. Transcriptome and flow
cytometry profiling revealed upregulated CD28, negatively correlated with exhaustion. Ex
vivo activated KO splenocytes showed increased glycolysis but not oxidative
phosphorylation, alongside enhanced CD28/Akt/mTOR pathway activation. Overall, SKAP1
loss provided T cells with multiple benefits: stronger proliferative and effector CD8+ T cells
with less terminal exhaustion and higher glycolytic capacity for survival in anaerobic
environments. These findings identified SKAP1 as a promising target for adaptive tumour
therapies, such as CAR-T
- …
