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The PGI2 pathway to enhance wound healing in diabetic foot ulcers
No full textLes ulcères du pied diabétique (UPD) sont une complication du diabète associée à une morbidité significative. Malgré les traitements disponibles, le diabète est responsable d’une amputation toutes les 30 secondes à l’échelle planétaire. La microcirculation cutanée, en apportant oxygène et nutriments, est essentielle à la survie tissulaire. Des anomalies microcirculatoires structurales et fonctionnelles sont présentes dans la peau de patients atteints d’UPD, suggérant un rôle majeur de la microcirculation cutanée dans la physiopathologie de ces ulcères. Toutefois, les mécanismes demeurent mal connus.La prostacycline (PGI2) est un régulateur majeur de l’homéostasie vasculaire produit par les cellules endothéliales. Elle joue aussi un rôle dans l’angiogenèse et la migration des fibroblastes et kératinocytes. Nous émettons l’hypothèse qu’une dysfonction de la voie de la PGI2 est impliquée dans la physiopathologie des UPD, et que cette voie pourrait ainsi être une cible thérapeutique intéressante.Ce projet a eu pour objectif d'explorer les altérations de la voie de la PGI2 sur des modèles murins diabétiques. Il s’intègre dans un projet de recherche translationnelle comprenant des travaux sur un modèle cellulaire en trois dimensions et des études cliniques sur volontaires sains et patients diabétiques. La voie de la PGI2 a été étudiée via trois différentes techniques :Premièrement, un test de réactivité microvasculaire cutanée in vivo provoquée par un courant électrique de faible intensité a été utilisé sur des souris ayant reçu une modulation pharmacologique de la voie de la PGI2. Sur le plan méthodologique, le choix du modèle s’est appuyé sur la réalisation d’une méta-analyse en réseau comparant les différents modèles murins d’ulcères diabétiques. Par ailleurs, une étude de reproductibilité des méthodes de suivi de la perfusion cutanée in vivo a été effectuée.Deuxièmement, une activation directe des récepteurs de la PGI2 par un analogue de cette molécule a également été réalisée sur un modèle de vaisseaux isolés de petits calibres provenant de souris saines ou diabétiques. Dans ce contexte, l’utilisation d’agonistes et d’antagonistes des récepteurs a permis d’explorer les atteintes fonctionnelles vasculaires liées à cette voie chez les animaux diabétiques.Troisièmement, l’expression des gènes et des protéines de la voie de la PGI2 dans plusieurs tissus chez les animaux sains et diabétiques a également été étudiée.En conclusion, notre travail montre que l’évaluation du suivi de la cicatrisation en imagerie de contraste de laser speckle des souris db/db est un modèle approprié. Nous avons également pu démontrer des changements dans la voie de la PGI2 chez les souris diabétiques, notamment au niveau de l’expression des gènes et des protéines. En revanche, nous n’avons pas mis en évidence de dysfonction de l’effet vasomoteur PGI2 dépendant chez les souris diabétiques, in vivo et ex vivo.Diabetic foot ulcers (DFUs) are a complication associated to diabetes with significant morbidity. Despite available treatments, diabetes is responsible for one amputation every 30 seconds worldwide. The cutaneous microcirculation, by providing oxygen and nutrients, is essential for tissue survival. Structural and functional microcirculatory abnormalities are present in the skin of patients with UPD, suggesting a major role of the cutaneous microcirculation in the pathophysiology of these ulcers. However, the mechanisms remain poorly understood.Prostacyclin (PGI2) is a major regulator of vascular homeostasis produced by endothelial cells. It also plays a role in angiogenesis and migration of fibroblasts and keratinocytes. We hypothesize that a dysfunction of the PGI2 pathway is involved in the pathophysiology of UPD, and that this pathway could thus be an interesting therapeutic target.The objective of this project was to explore the alterations of the PGI2 pathway in diabetic mouse models. It is part of a translational research project including work on a three-dimensional cellular model and clinical studies on healthy volunteers and diabetic patients. The PGI2 pathway was studied via three different techniques:First, an in vivo skin microvascular reactivity assay induced by a low-intensity electric current was used on mice with pharmacological modulation of the PGI2 pathway. Methodologically, the choice of model was based on a network meta-analysis realization comparing different mice models of diabetic ulcers. In addition, a study of the reproducibility of in vivo skin perfusion assessment methods was performed.Secondly, a direct activation of PGI2 receptors by an analogue of this molecule was also performed on a model of isolated small vessels from healthy or diabetic mice. In this context, the use of receptor agonists and antagonists allowed the exploration of vascular functional impairment related to this pathway in diabetic animals.Third, the expression of genes and proteins of the PGI2 pathway in several tissues in healthy and diabetic animals was also studied.In conclusion, our work shows that the evaluation of wound healing monitoring by laser speckle contrast imaging of db/db mice is an appropriate model. We were also able to demonstrate changes in the PGI2 pathway in diabetic mice, particularly on gene and protein expression. In contrast, we did not demonstrate dysfunction of the PGI2-dependent vasomotor effect in diabetic mice, in vivo and ex vivo
Iontophoresis prostacyclin analogue to improve the healing of ulcers associated with dermal microvascular dysfunction
No full textLa cicatrisation est un processus complexe faisant intervenir de nombreux acteurs. En contexte pathologique, ces processus peuvent être altérés, entrainant un retard de cicatrisation et l’augmentation du risque de survenue de complications.Durant cette thèse, par une approche préclinique, nous nous sommes intéressés à la cicatrisation d’ulcères cutanés dans deux pathologies : la sclérodermie systémique et le diabète. La sclérodermie systémique est une maladie relativement rare, caractérisée par une atteinte microvasculaire combinée à une fibrose cutanée. De son côté le diabète est une maladie caractérisée par une hyperglycémie chronique étant à l’origine de nombreuses complications. Bien que ces deux pathologies soient différentes d’un point de vue physiopathologique, elles possèdent toutes deux une altération de leur fonction endothéliale ainsi qu’un retard de cicatrisation. Ce contexte physiopathologique augmente la survenue de complication de la cicatrisation, pouvant dans le pire des cas aboutir à l’amputation du membre atteint.Nous avons tenté dans ce travail de thèse de valider l’utilisation de l’iontophorèse de tréprostinil, un analogue de la PGI2, dans le traitement de ces ulcères cutanés.Succinctement, l’iontophorèse est une technique d’administration locale de molécules chargées au moyen d’un courant électrique. De plus, il est reconnu que le courant électrique a un effet positif propre sur la cicatrisation cutanée. Nous avons doc tenté de combiné l’effet pharmacologique du médicament administré avec cet effet courant.Les deux études principales de ce travail ont pu mettre en évidence la faisabilité et la validation du traitement par iontophorèse d’un analogue de la prostacycline d’ulcères cutanés dans un contexte sclérodermique et diabétique.D’autres études précliniques devront toutefois être menées afin de mieux comprendre les mécanismes mis en jeu dans ces améliorations de cicatrisation.Wound healing is a complex processes composed with a lot of actors. In pathological context, these processes could be altered may lead to wound healing delay and increasing incidence of complications.During this thesis, my fundamental works focused on wound healing in two pathologies: systemic scleroderma and diabetes. Systemic scleroderma is a rare pathology characterized by a microvascular alteration and cutaneous fibrosis. On a other hand, diabetes is characterized by chronic hyperglycemia would induced numerous complications. These two pathologies are physio-pathologically differences. However they are both characterized by an endothelial dysfunction and wound healing delay. This context increase incidence of wound healing complications, and sometimes lead to an amputation.My work has tried to validate the use of iontophoresis of treprostinil, a prostacycline analogue, in the treatment on skin wound healing.Briefly, iontophoresis is a local method of drugs administration with electric current. Moreover, it’s well known that current alone has a positive impact on wound healing too.We tried to combine in this thesis the pharmacological effect of an analogue of prostacycline with this of the current alone.Both mains studies showed the feasibility and validation of the treatment by iontophoresis of a prostacycline analogue on wound healing in these two pathologies.Furthers studies will be necessary to highlight mechanisms involved in this improvement
Impact of chronic intermittent hypoxia on wound healing in experimental models of diabetic foot ulcers
No full textEn 2045, on estime la prévalence du diabète à 700 millions d'individus dans le monde. Par l'intermédiaire du stress oxydant et d'une inflammation soutenue, l'hyperglycémie chronique (HC) est responsable d'une dysfonction endothéliale systémique. Dans la microcirculation cutanée, l'HC va entraîner de graves complications telles que la microangiopathie et la neuropathie. Celles-ci vont favoriser l'apparition d'ulcères du pied, cause majeure de morbidité avec près d’une amputation toutes les trente secondes dans le monde. Le syndrome d'apnées obstructives du sommeil (SAOS) est une maladie respiratoire chronique caractérisée par des obstructions des voies aériennes supérieures, une fragmentation du sommeil et une hypoxie intermittente (HI). L’HI soutenue est elle aussi responsable de dysfonctions endothéliales importantes. Bien que ces deux maladies chroniques soient fréquemment associées, l’impact du SAOS (et plus particulièrement de l'HI) sur la cicatrisation des ulcères du pied diabétique est mal connu. L'objectif de cette thèse est d'évaluer l'impact de l'HI sur la cicatrisation dans des modèles expérimentaux d'ulcères liés au diabète. Nous émettons l'hypothèse qu‘une dysfonction microvasculaire additive potentialise le retard de la cicatrisation lié au diabète.En condition diabétique, nous n'avons pas trouvé d'impact de l'HI sur la dysfonction endothéliale basale, sur la formation des ulcères, leurs tailles maximales de même que sur leur fermeture. La perfusion péri-ulcère au cours de la cicatrisation de même que la quantité de nouveaux vaisseaux dans les peaux cicatrisées sont des paramètres non impactés par l'HI. Dans un modèle d'ulcères par excision, un retard de cicatrisation lié à l'HI a été observé lors de la cicatrisation chez des souris saines. Même si les mécanismes responsables de ce retard ne sont pas élucidés, il semblerait qu'il ne soit pas causé par des dysfonctions microvasculaires (basales et pendant la cicatrisation). En revanche, nous avons mis en évidence une augmentation du nombre de nouveaux vaisseaux dans les peaux cicatrisées et une augmentation de la perfusion péri-ulcère a été observé au cours du processus cicatriciel. Dans un modèle d'ulcères de pression, au vu des changements moléculaires dans les peaux réépithélialisées, nous émettons hypothèse que l'HI puisse être responsable d'une peau nouvellement formée à caractère fibrotique.Pour conclure, il semblerait que l'HI chronique n'ait pas d'effets additifs délétères dans la microcirculation de même que dans la cicatrisation cutanée diabétique. En revanche, dans un modèle murin non diabétique, nos données montrent un retard de cicatrisation chez les souris exposées à l'HI. Enfin, ce retard ne semble pas associé à d'éventuelles dysfonctions microvasculaires.By 2045, the prevalence of diabetes is estimated to be 700 million people worldwide. Through oxidative stress and sustained inflammation, chronic hyperglycaemia (CH) is responsible for systemic endothelial dysfunction. In the cutaneous microcirculation, CH will lead to serious complications such as microangiopathy and neuropathy. These will promote the development of foot ulcers, a major cause of morbidity with nearly one amputation every thirty seconds worldwide. Obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) is a chronic respiratory disease characterised by upper airway obstructions, sleep fragmentation and intermittent hypoxia (IH). Sustained IH is also responsible for significant endothelial dysfunction. Although these two chronic diseases are frequently associated, the impact of OSAS (and especially IH) on diabetic foot ulcer healing is poorly understood. The aim of this thesis is to evaluate the impact of IH on wound healing in experimental models of diabetic foot ulcers. We hypothesise that additive microvascular dysfunction potentiates diabetes-related delayed wound healing.In diabetic conditions, we found no impact of IH on basal endothelial dysfunction, ulcer formation, maximum ulcer size and closure. Peri-ulcer perfusion during healing as well as the amount of new vessels in healed skin were parameters not impacted by IH. In a model of excisional ulcers, IH-related delayed wound healing was observed during wound healing in healthy mice. Although the mechanisms responsible for this delay are not elucidated, it would appear that it is not caused by microvascular dysfunction (basal and during wound healing). Instead, we found an increase in the number of new vessels in healed skin and an increase in peri-ulcer perfusion was observed during the healing process. In a pressure ulcer model, given the molecular changes in the re-epithelialised skin, we hypothesise that IH may be responsible for newly formed skin with a fibrotic character.In conclusion, it appears that chronic IH does not have deleterious additive effects in the microcirculation as well as in diabetic skin healing. On the other hand, in a non-diabetic mouse model, our data show a delay in wound healing in mice exposed to IH. Finally, this delay does not seem to be associated with any microvascular dysfunction
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Full text linkWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Etude de la fonction microvasculaire cutanée dans le syndrome de Raynaud : approches physiopathologique et pharmacologique
No full textThe cutaneous microcirculation has been proposed as a model to study generalized microvascular function in various diseases. Moreover, it is specifically affected in Raynaud’s phenomenon, characterized by transient ischemia in the digits in response to cold. Despite recent advances in methods exploring the cutaneous microcirculation, they still suffer from a lack of standardization. In the first part of this dissertation, we have reviewed the different techniques used to assess skin microvascular reactivity, and studied the reproducibility of reactivity tests. We then used these tests to assess cutaneous microvascular reactivity in Raynaud’s phenomenon, and showed abnormal neurovascular control of the microvasculature in these patients. The third part of this dissertation is dedicated to pharmacological studies targeting the cutaneous microcirculation in Raynaud’s phenomenon. We tested the effect of sildenafil, a phosphodiesterase-5 inhibitor, on digital skin blood flow while cooling locally, and showed increase in cutaneous vascular conductance in patients with Raynaud’s phenomenon. Finally, we assessed in animals and in humans the effect of locally administered vasodilating drugs on the cutaneous microcirculation, by using iontophoresis. This innovative approach may be an interesting treatment in Raynaud’s phenomenon.La microcirculation cutanée a été proposée comme modèle d’étude de la dysfonction microvasculaire globale dans les maladies cardiovasculaires. Par ailleurs, elle est spécifiquement atteinte dans le syndrome de Raynaud, qui est une ischémie paroxystique des extrémités déclenchée notamment par le froid. L’exploration de la fonction microvasculaire cutanée suscite donc un réel intérêt, mais les méthodes d’étude souffrent d’une hétérogénéité importante, et leur variabilité intra-individuelle est mal connue. La première partie de ce travail fait la synthèse des différentes méthodes d’étude la fonction microvasculaire cutanée, et rapporte les résultats de deux études consacrées à leur reproductibilité. Nous avons dans une seconde partie étudié grâce à ces tests la réactivité microvasculaire cutanée dans le syndrome de Raynaud, et mis en évidence des anomalies chez ces patients, notamment du contrôle neuro-vasculaire. La dernière partie de cette thèse est consacrée à l’étude d’approches pharmacologiques ciblées sur les anomalies de la microcirculation cutanée identifiées chez les patients. Nous avons évalué l’effet du sildenafil, un inhibiteur de la phosphodiesterase-5, sur le flux sanguin digital et montré son effet vasodilatateur lors d’un refroidissement local dans le syndrome de Raynaud. Enfin, nous avons étudiés chez l’animal et chez l’homme l’iontophorèse de vasodilatateurs, une approche innovante d’administration locale de médicaments pour augmenter le flux sanguin cutané
Évaluation de la pertinence des prescriptions de glycopeptides au centre hospitalier universitaire de Grenoble
No full textMémoire de DES (Diplôme d'Études Spécialisées) tenant lieu de thèse d'exercice. - Contient un article en anglais de 19 p. intitulé : "Evaluation of Glycopeptide Prescriptions and Monitoring in a University Hospital", et un article en français de 18 p. intitulé : "Evaluation pharmacoéconomique des traitements par vancomycine versus teicoplanine : un microcosting des glycopeptides".Les glycopeptides (vancomycine et teicoplanine) sont des antibiotiques indiqués dans les infections sévères à cocci à Gram positif. Leur mésusage conduit à des résistances bactériennes aux conséquences cliniques et épidémiologiques graves. Nous avons évalué la pertinence des prescriptions de glycopeptides, leur suivi thérapeutique pharmacologique, ainsi que leur coût de traitement journalier. Toutes les prescriptions de glycopeptides du CHU de Grenoble ont été recueillies sur une période de 3 mois, et analysées indépendamment par deux experts. La pertinence des indications étaient de 77%, et 36% des prescriptions présentaient un schéma posologique correct. La pertinence était meilleure pour la vancomycine que pour la teicoplanine (p=0.01), avec une hétérogénéité entre les services (p=0.04). Le suivi thérapeutique pharmacologique était réalisé dans 40% des cas, un tiers seulement présentant un taux adéquat. Enfin, le profil pharmacoéconomique était favorable à la vancomycine. La pertinence des prescriptions de glycopeptides est donc satisfaisante dans notre établissement. Toutefois, les efforts éducatifs doivent porter sur leurs modalités de prescription et de surveillance
Study of skin microvascular function in Raynaud’s phenomenon : a pathophysiological and pharmacological approach
No full textLa microcirculation cutanée a été proposée comme modèle d’étude de la dysfonction microvasculaire globale dans les maladies cardiovasculaires. Par ailleurs, elle est spécifiquement atteinte dans le syndrome de Raynaud, qui est une ischémie paroxystique des extrémités déclenchée notamment par le froid. L’exploration de la fonction microvasculaire cutanée suscite donc un réel intérêt, mais les méthodes d’étude souffrent d’une hétérogénéité importante, et leur variabilité intra-individuelle est mal connue. La première partie de ce travail fait la synthèse des différentes méthodes d’étude la fonction microvasculaire cutanée, et rapporte les résultats de deux études consacrées à leur reproductibilité. Nous avons dans une seconde partie étudié grâce à ces tests la réactivité microvasculaire cutanée dans le syndrome de Raynaud, et mis en évidence des anomalies chez ces patients, notamment du contrôle neuro-vasculaire. La dernière partie de cette thèse est consacrée à l’étude d’approches pharmacologiques ciblées sur les anomalies de la microcirculation cutanée identifiées chez les patients. Nous avons évalué l’effet du sildenafil, un inhibiteur de la phosphodiesterase-5, sur le flux sanguin digital et montré son effet vasodilatateur lors d’un refroidissement local dans le syndrome de Raynaud. Enfin, nous avons étudiés chez l’animal et chez l’homme l’iontophorèse de vasodilatateurs, une approche innovante d’administration locale de médicaments pour augmenter le flux sanguin cutané.The cutaneous microcirculation has been proposed as a model to study generalized microvascular function in various diseases. Moreover, it is specifically affected in Raynaud’s phenomenon, characterized by transient ischemia in the digits in response to cold. Despite recent advances in methods exploring the cutaneous microcirculation, they still suffer from a lack of standardization. In the first part of this dissertation, we have reviewed the different techniques used to assess skin microvascular reactivity, and studied the reproducibility of reactivity tests. We then used these tests to assess cutaneous microvascular reactivity in Raynaud’s phenomenon, and showed abnormal neurovascular control of the microvasculature in these patients. The third part of this dissertation is dedicated to pharmacological studies targeting the cutaneous microcirculation in Raynaud’s phenomenon. We tested the effect of sildenafil, a phosphodiesterase-5 inhibitor, on digital skin blood flow while cooling locally, and showed increase in cutaneous vascular conductance in patients with Raynaud’s phenomenon. Finally, we assessed in animals and in humans the effect of locally administered vasodilating drugs on the cutaneous microcirculation, by using iontophoresis. This innovative approach may be an interesting treatment in Raynaud’s phenomenon
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