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Duale Inhibition von PARP und dem intra-S/G2-Zellzykluskontrollpunkt als neue Strategie zur hocheffizienten Strahlensensitivierung HPV-positiver HNSCC
No full textHPV-positive HNSCC stellen eine klinisch und biologisch unterscheidbare Subgruppe gegenüber der HPV-negativen HNSCC dar und zeichnen sich durch eine bessere Prognose, bedingt durch ein gutes Therapieansprechen, insbesondere auf ionisierende Bestrahlung aus. Als zugrunde liegender Mechanismus konnte eine eingeschränkte Reparaturkapazität bei DNA-Doppelstrangbrüchen, einhergehend mit einem ausgeprägten G2-Arrest, gezeigt werden. Hie-raus ergibt sich die Rationale, durch eine Inhibition der DNA-Reparatur und der Zellzykluskontrolle durch molekulares Targeting eine Radiosensitivierung zu erreichen. Getestet wurde der PARP-Inhibitor Olaparib, sowie die Inhibitoren des intra-S/G2-Checkpoints Adavosertib als Wee1-Inhibitor und Prexasertib als Chk1-Inhibitor. Die Inhibition des intra-S/G2-Checkpoints konnte den bestrahlungsinduzierten G2-Arrest deutlich unterdrücken und führte zu Replikationsstress, detektierbar durch eine Ansammlung der Zellen in der S-Phase und ein in dieser Zellzyklushase ebenfalls deutlich erhöhts Level an gamma-H2AX, als Marker für Replikationsstress und DSB. Dieser Effekt schien durch die Hinzunahme des PARP-Inhibitors nicht beeinflusst, jedoch zeigte sich eine starke Radiosensitivierung der HPV-positiven HNSCC durch die Kombination und insgesamt ein geringer Effekt auf die Normalgewebsfibroblasten. HPV-positive Tumorzellen werden als p53-defizient angesehen und somit insbesondere Anhängig von einem zuverlässigen G2-Arrest. Dies und die bereits erwähnte eingeschränkte DNA-Reparaturkapazität tragen zu der Tumorspezifität des hier gezeigten Ansatzes bei. Nach kombinierter Inhibition treten die Zellen mit unreparierten DSB nach Bestrahlung und durch Bedingungen des Replikationsstresses aus der G-2-Phase in die Mitose ein mit einem hohen Risiko für den mitotischen Zelltod.HPV-positive HNSCC can be considered as a clinical and biological distinct entity compared to the HPV-negative HNSCC, with a favourable prognosis due to a good response in particular to ionizing radiation. A decreased DNA double-strand break repair associated with a pronounced G2-Arrest can be shown in this context. This leeds to the rationale of a radiosensitisation through inhibition of the DNA repair and the intra-S/G2 cell cycle checkpoint with molecular targeting. We used the PARP inhibitor Olaparib in combination with the inhibitors of the S/G2 cell cycle checkpoint, the Wee1 inhibitor Adavosertib and the Chk1 inhibitor Prexasertib. The inhibition of the intra-S/G2 cell cycle checkpoint resulted in abrogation of the radiation induced G2 arrest and leeds to replication stress, detectable by an accumulation of cells in the S and an increased level of the replication stress and DSB marker gamma-H2AX in this phase of the cell cycle. This was not affected by the PARP inhibition, but we could show a highly effective radiosensiti-zation of the HPV-positive HNSCC cells and little effect on normal human fibroblasts. HPV-positiven tumor cells can be considered p53 deficent and therefore rely on a sound G2 arrest. This attribute and the mentioned impairment of the DNA repair implicate the tumor specificity of the presented approach. Combined inhibition of PARP and the intra-S/G2 cell cycle checkpoint with simultaneous irradiation leads to unrepaired DSB under conditions of severe replication stress with cells entering mitosis with a relevant risk for mitotic catastrophe
The cell surface receptor FGFRL1 forms constitutive dimers that promote cell adhesion
No full textFGFRL1 is a novel member of the fibroblast growth factor (FGF) receptor family. Utilizing the FRET (fluorescence resonance energy transfer) technique, we demonstrate that FGFRL1 forms constitutive homodimers at cell surfaces. The formation of homodimers was verified by co-precipitation of differentially tagged FGFRL1 polypeptides from solution. If overexpressed in cultivated cells, FGFRL1 was found to be enriched at cell-cell contact sites. The extracellular domain of recombinant FGFRL1 promoted cell adhesion, but not cell spreading, when coated on plastic surfaces. Adhesion was mediated by heparan sulfate glycosaminoglycans located at the cell surface. It could specifically be blocked by addition of soluble heparin but not by addition of other glycosaminoglycans. When the amino acid sequence of the putative heparin-binding site was modified by in vitro mutagenesis, the resulting protein exhibited decreased affinity for heparin and reduced activity in the cell-binding assay. Moreover, a synthetic peptide corresponding to the heparin-binding site was able to neutralize the effect of heparin. With its dimeric structure and its adhesion promoting properties, FGFRL1 resembles the nectins, a family of cell adhesion molecules found at cell-cell junctions
Vergleich der DNA-Doppelstrangbruch- Reparaturkapazität HPV-positiver und negativer Oropharynxkarzinome im Ex-vivo-Assay
No full textVergleichende Analyse der DNA Doppelstrangreparaturkapazität von HPV-positiven und HPV-negativen Oropharynxtumoren unter Verwendung von Tumorfischgewebe (Ex-vivo-Assay, Tumorschnittkultur). Radiogen induzierte residuelle DNA-Doppelstrangfoci von HPV-positiven -und negativen Oropharynxtumoren werden in der Immunfluoreszenz gemessen und quantifiziert
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Full text linkWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Inhibiting the DNA damage response in head and neck cancer to improve radiotherapeutic treatment
No full textDer Einsatz ionisierender Strahlung ist wesentlicher Bestandteil der kurativen Therapie solider Tumore. Die letale Wirkung auf Tumorzellen basiert insbesondere auf der Induktion von DNA-Doppelstrangbrüchen. Dabei ist die Schonung des umliegenden Normalgewebes eine der größten Herausforderungen der Strahlentherapie und häufig kommt es zu starken, teilweise irreversiblen Nebenwirkungen. Oft wird die Bestrahlung zudem noch mit einer Chemotherapie kombiniert, was die Toxizität der Behandlung weiter erhöht. Daher ist die Suche nach alternativen zielgerichteten Therapien das Thema aktueller Forschung in der Radioonkologie.
Plattenepithelkarzinome des Kopf- und Hals-Bereiches (Head and neck squamous cell carcinomas, HNSCC) sind eine genetisch komplexe, heterogene Gruppe bösartiger Erkrankungen und weltweit die siebthäufigste Krebsart. Neben jahrelangem starken Tabak- und Alkoholkonsum ist die Infektion mit Hochrisikostämmen des Humanen Papillomvirus (HPV) ein weiterer wichtiger onkogener Faktor. Die Strahlentherapie ist auch bei der Behandlung von HNSCC ein zentrales Element der multimodalen Therapie. Aufgrund der im Kopf-Hals-Bereich vorhanden Risikoorgane wie z. B. der Speicheldrüsen und Schluckmuskulatur, stellt die Bestrahlungsplanung jedoch eine besondere Herausforderung dar und Patient:innen mit Tumoren im Kopf-Hals-Bereich leiden häufig lebenslang unter den irreversiblen Nebenwirkungen der Bestrahlung. Bezüglich des Ansprechens auf die Strahlentherapie haben sich HPV-positive Tumore als besonders empfindlich erwiesen und diese Patient:innen besitzen eine dementsprechend gute Prognose. Die Mechanismen hinter der erhöhten Strahlenempfindlichkeit sind noch nicht vollständig geklärt, allerdings wurde für HPV-positive Tumore bereits auf zellulärer Ebene eine erhöhte Strahlenempfindlichkeit, basierend auf einem Defekt in der Doppelstrangbruchreparatur, nachgewiesen. Während das wichtigste Ziel für Patient:innen mit HPV-positiven HNSCC eine sichere Deintensivierung der Behandlung ist, besteht das Ziel für Patient:innen mit HPV-negativen Tumoren in einer Verbesserung des Überlebens. Vorarbeiten aus dem Labor für Strahlenbiologie zeigen zudem, dass sowohl die Inhibition der DNA-Reparatur als auch die Inhibition des G2-Zellzyklus-Kontrollpunktes HNSCC-Zelllinien radiosensibilisieren kann. Die Inhibition des Enzyms PARP durch Olaparib führt zu zusätzlichen Schäden in der S- und G2-Phase; die Inhibition der Kinase Wee1 durch Adavosertib zur Hemmung der Zellzyklus-Kontrollpunkte, was zu einem vorzeitigen Eintritt in die Mitose trotz bestehender Doppelstrangbrüche, sowie zur Induktion von massivem Replikationsstress führt.
Vor diesem Hintergrund wurde in der vorliegenden Dissertation die kombinierte Inhibition von PARP und Wee1 an drei strahlenempfindlichen HPV-positiven (UD-SCC-2, UM-SCC-47, UPCI-SCC-154) und drei radioresistenten HPV-negativen (HSC4, SAS, UT-SCC-60A) Zelllinien untersucht, um die strahlentherapeutische Behandlung von Patient:innen mit HNSCC zu verbessern. Die Inhibition von Wee1 führte in den HPV-positiven Zellen zu einer effektiven Aufhebung des G2-Arrestes, in den HPV-negativen Linien war der Arrest sowie seine Inhibition nur schwach ausgeprägt. Die alleinige Inhibition von PARP sowie die Zugabe von Olaparib zu Adavosertib hatten wenig Einfluss auf den G2-Arrest. In den HPV-negativen Zellen wurde bei letzterem die Reduktion des Arrestes sogar vermindert. Eine Analyse des Replikationsstressmarkers γH2AX in der Durchflusszytometrie zeigte sowohl in HPV-positiven als auch in HPV-negativen Zelllinien einen starken Anstieg der γH2AX-Signalintensität in S- und G2-Phase-Zellen nach der Inhibition von Wee1 und PARP/Wee1. Bereits eine Einzelgabe der Inhibitoren radiosensibilisierte HPV-positive und HPV-negative Zelllinien im delayed-plating Koloniebildungstest, die wirksamste Radiosensibilisierung war allerdings bei dualer Inhibition erkennbar. Die Auszählung residueller strahleninduzierter 53BP1 Reparaturfoci, als Marker für Doppelstrangbrüche in der Immunfluoreszenz, konnte zeigen, dass die Inhibition von PARP/Wee1 in den HPV-negativen Zellen zu einer erhöhten Focizahl führte, wohingegen die Anzahl der Reparaturfoci in den HPV-positiven Zellen nicht anstieg. Allerdings zeigte sich hier eine Abnahme der Foci in der G2-Phase und eine Zunahme der Focizahl in der G1-Phase. Dies deutet darauf hin, dass die Zellen trotz nicht-reparierter Doppelstrangbrüche die Mitose durchschreiten, was mit einem besonderen Risiko letaler Chromosomenaberrationen und des mitotischen Zelltodes verbunden ist. Von besonderer Bedeutung für das Zellüberleben ist, dass sich in allen verwendeten HNSCC-Zelllinien die Anzahl der nur gering geschädigten Zellen, welche die größte Überlebenswahrscheinlichkeit besitzen, nach dualer Inhibition verringerte.
Im Rahmen dieser Dissertation wird dargestellt, dass die duale Inhibition von PARP und Wee1 ein hochwirksamer Ansatz zur Radiosensibilisierung von HNSCC-Zelllinien ist. Zwar zeigten sich im Detail Unterschiede zwischen HPV-positiven und HPV-negativen HNSCC-Zelllinien, dennoch sollte dieser Ansatz bezüglich seines therapeutischen Nutzens weitergehend untersucht werden. Eine Radiosensibilisierung von HNSCC könnte die Effektivität der Strahlentherapie bei gleichzeitiger Reduktion der strahleninduzierten Nebenwirkungen ermöglichen
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Full text linkWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
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