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Testing for centre effects in clinical epidemiology
No full textLa modélisation des effets centre dans le cadre des données de survie repose souvent sur l'utilisation de modèles de Cox à effets mixtes. Tester un effet centre revient alors à tester à zéro la variance de l'effet aléatoire correspondant. La distribution sous l'hypothèse nulle des statistiques des tests paramétriques usuels n'est alors pas toujours connue. Les procédures de permutation ont été proposées comme alternative, pour les modèles linéaires généralisés mixtes.L'objectif est de développer, pour l'analyse des effets centre dans un modèle de survie de Cox à effets mixtes, une procédure de test de permutation pour les effets aléatoires.La première partie du travail présente la procédure de permutation développée pour le test d'un unique effet centre sur le risque de base, avec une application à la recherche d'un effet centre dans un essai clinique chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë. La seconde partie porte sur l'extension de la procédure au test d'effets aléatoires multiples afin d’étudier à la fois des effets centre sur le risque de base et sur l'effet de variables, avec des illustrations sur deux cohortes de patients atteints de leucémie aiguë. Dans une troisième partie, les méthodes proposées sont appliquées à une cohorte multicentrique de patients en réanimation atteints d'hémopathies malignes, pour étudier les facteurs déterminant les effets centre sur la mortalité hospitalière. Les procédures de permutation proposées constituent une approche robuste et d'implémentation relativement aisée pour le test, en routine, d'effets aléatoires, donc un outil adapté pour l'analyse d'effets centre en épidémiologie clinique, afin de comprendre leur origine.Centre effects modelling within the framework of survival data often relies on the estimation of Cox mixed effects models. Testing for a centre effect consists in testing to zero the variance component of the corresponding random effect. In this framework, the identification of the null distribution of usual tests statistics is not always straightforward. Permutation procedures have been proposed as an alternative, for generalised linear mixed models.The objective was to develop a permutation test procedure for random effects in a Cox mixed effects model, for the test of centre effects.We first developed and evaluated permutation procedures for the test of a single centre effect on the baseline risk. The test was used to investigate a centre effect in a clinical trial of induction chemotherapy for patients with acute myeloid leukaemia.The second part consisted in extending the procedure for the test of multiple random effects, in survival models. The aim was to be able to examine both center effects on the baseline risk and centre effects on the effect of covariates. The procedure was illustrated on two cohorts of acute leukaemia patients. In a third part, the permutation approach was applied to a cohort of critically ill patients with hematologic malignancies, to investigate centre effects on the hospital mortality.The proposed permutation procedures appear to be robust approaches, easily implemented for the test of random centre effect in routine practice. They are an appropriate tool for the analysis of centre effects in clinical epidemiology, with the purpose of understanding their sources
Prediction of hypotensives episodes from longitudinal high-frequency data collected in ICU patients
No full textLa révolution numérique en santé, traduite à la fois par la centralisation et l'accès à de grandes bases de données médicales et par des avancées considérables de l'intelligence artificielle (IA), a permis de créer de nouvelles opportunités pour la Science des données appliquée à la médecine. Remettant le patient au cœur du système de soin, l’essor de ses nouvelles technologies garanti une médecine plus personnalisée capable d'identifier plus précocement des facteurs prédictifs et pronostics individuels. Ce travail de thèse s'inscrit dans le concept de la médecine personnalisée. Plus exactement, c'est un exemple de développement et d'application concret d’IA médicales pour la prédiction de l'hypotension et plus largement des états de choc (EC), pathologies fréquentes affectant plus d'un tiers des patients hospitalisés en réanimation. En effet, l'EC définit comme une défaillance du système circulatoire aboutissant à une inadéquation entre l'apport et les besoins tissulaires périphériques en oxygène, est considéré comme une urgence diagnostique et thérapeutique. Anticiper l’hypotension, un de ses principaux symptômes, peut être extrêmement utile pour prendre des décisions thérapeutiques mieux adaptées et dans certains cas prévenir, dès le départ, l'apparition d'une défaillance d'organe en ajustant de façon appropriée la stratégie thérapeutique. De plus, la capacité de prédire toute détérioration à venir peut être très utile pour aider l'affectation proactive des équipes soignantes au sein des services hospitaliers. La première partie de ce travail de thèse a porté sur l’utilisation et l'application d'un algorithme ensembliste issu de l'apprentissage automatique, le Super Learner (SL), pour prédire la survenue d'un épisode d'hypotension 10 minutes et plus à l’avance, chez des patients hospitalisés en réanimation. Ce travail a permis de démontrer que lorsqu'il s'agit de données massives, les signaux physiologiques peuvent être intégrés dans les modèles prédictifs sans nécessiter de méthodes complexes de prétraitement pour être exploités et que le SL était bien supérieur à chacun des algorithmes inclus dans sa bibliothèque, comme en témoignaient des erreurs plus faibles et de bonnes valeurs de sensibilité et spécificité lors de son évaluation interne et externe puis, dans la seconde partie de cette thèse, nous avons développé un modèle d'apprentissage automatique profond, le Physiological Deep Learner (PDL), pour prédire simultanément des valeurs de pression artérielle moyenne (PAM) et de fréquence cardiaque (FC) afin d’imiter la façon dont les cliniciens analysent conjointement l'évolution de la PAM et de la FC, étant donné leur étroite interdépendance physiologique. Nous avons mis en évidence que l'utilisation d’un algorithme multitâche surpassait les performances de prédiction d'algorithmes monotâches indépendants. En effet, par rapport à une approche plus traditionnelle, notre PDL présente un meilleur profil de calibration et moins d'erreur. En outre, le PDL a été capable de prédire avec une grande précision la survenue ou non d'un épisode d'hypotension jusqu'à 60 minutes à l'avance.The digital revolution in healthcare, reflected in both the centralization of and access to extensive medical databases and the considerable advances in artificial intelligence (AI), has created new opportunities for data science applied to medicine. Putting the patient at the heart of the health care system, developing these new technologies guarantees a more personalized medicine by identifying more predictive factors and individual prognosis. This thesis work is entirely in line with the concept of personalized medicine. More precisely, it is an example of medical AI's development and concrete application to predict hypotension and, more broadly, of states of shock, frequent pathologies affecting more than one-third of patients hospitalized in intensive care. Indeed, shock, defined as a failure of the circulatory system leading to an inadequacy between the supply and the peripheral tissue needs in oxygen, is considered a diagnostic and therapeutic emergency. Therefore, anticipating hypotension, one of its main symptoms, can be extremely useful to make better therapeutic decisions and, in some cases, prevent the onset of organ failure from the beginning by appropriately adjusting the therapy. In addition, the ability to predict future deterioration can be beneficial to assist in the proactive assignment of care teams within hospital departments. The first part of this thesis work focused on using and applying a machine learning-based ensemble algorithm, the Super Learner (SL), to predict the occurrence of a hypotensive episode 10 minutes or more in advance in patients hospitalized in the ICU. This work demonstrated that physiological signals could be integrated into predictive models when dealing with massive data without requiring complex pre-processing methods to be exploited. Also, the SL was far superior to each of the algorithms included in its library, as evidenced by its lower errors and good values of sensitivity and specificity values during its internal and external evaluation. Then, to mimic the way that clinicians are trained to jointly analyze the evolution of mean arterial pressure (MAP) and heart rate (HR) given their close physiological interdependence, we developed a deep learning model, the Physiological Deep Learner (PDL), to predict MAP and HR simultaneously. We highlighted that the use of a multitasking algorithm outperformed the prediction performance of single-tasking algorithms. Indeed, compared to a more traditional approach, our PDL achieved better performance, exhibiting a better calibration profile and fewer errors. In addition, the PDL was able to predict with high accuracy the occurrence or non-occurrence of a hypotensive episode up to 60 minutes in advance
Evaluation of the quality of surgical intervention in total knee arthroplasty
No full textCe travail de thèse porte sur l’évaluation de la qualité de l’acte chirurgical dans les prothèses totales de genoux. Elle s’articule en deux parties. La première s’intéresse à l’évaluation de deux aspects techniques dans les prothèses totales de genoux à l’aide de méta-analyses en réseaux. La seconde à l’évaluation de l’apprentissage de nouvelles procédures en orthopédie, notamment dans la technique de l’arthroplastie totale du genou. La première méta-analyse en réseau a évalué les voies d’abords dans les prothèses totales de genoux. Nous avons observé que la voie subvastus améliorait les mobilités dans les six premiers mois postopératoires sans différence sur les scores fonctionnels à terme. La voie parapatellaire interne diminuait la durée opératoire, comparée aux autres voies d’abord chirurgicales. La durée d’hospitalisation des patients opérés par voie mini-parapatellaire interne était inférieur à celle des patients opérés par une autre technique. Au vu des résultats, aucune voie d’abord chirurgicale médiale pour les prothèses totales de genoux ne semble clairement supérieure à une autre. La deuxième méta-analyse en réseau a évalué les guides de coupes dans les prothèses totales de genoux. Nous avons observé que la navigation permettait de diminuer le taux de valeurs aberrantes d’alignement du membre inférieur et de positionnement des implants prothétiques dans les plans frontal et sagittal comparée au guide de coupe standard, mais augmentait le temps opératoire d’environ 20 minutes. À la vue de ces résultats, nous ne pouvons pas recommander l’utilisation d’un ancillaire de coupe particulier, puisque les différences observées sur les critères radiologiques n’ont pas eu de répercussions sur les scores cliniques. La deuxième partie de ce travail s’est intéressée à l’évaluation de l’apprentissage de nouvelles procédures en orthopédie et notamment dans les prothèses totales de genoux. En effet de nouvelles technologies en chirurgie prothétique du genou se développent et l’évaluation et la validation de leur apprentissage est nécessaire. Une revue de la littérature sur les différentes méthodologies de courbes d’apprentissage utilisées en orthopédie a été menée. Six méthodologies différentes ont été identifiées dans les différentes publications afin de traiter les courbes d’apprentissage en orthopédie. Le LC-CUSUM semble être la méthode la plus simple, la plus flexible et la plus robuste pour modéliser une courbe d’apprentissage. Enfin, nous présentons dans la dernière partie de cette thèse le développement d’un test statistique afin de pouvoir comparer deux méthodes d’apprentissage entre elles. Après avoir validé les performances du test statistique, une application sur des données réelles d’apprentissage de connaissances a été proposée. Afin que ce test soit validé de manière formelle, une application clinique sur un volume de données plus important est nécessaire. Concernant l’évaluation clinique des prothèses totales de genoux, la méta-analyse en réseau est une méthodologie adaptée. En effet, il est difficile de mettre en place un essai randomisé comportant quatre ou cinq bras d’une intervention chirurgicale. Elles permettent d’extraire des données et de réaliser des comparaisons jamais effectuées auparavant dans la littérature en réutilisant ces mêmes données et en les synthétisant afin de répondre à une question précise. Concernant l’évaluation de l’apprentissage en orthopédie, il n’y a aucune recommandation méthodologique. Le LC-CUSUM test semble être la meilleure méthode pour modéliser une courbe d’apprentissage. Aucun test statistique n’existe permettant de comparer deux courbes d’apprentissage entre elles. Nous en avons élaboré un mais qui nécessite une validation lors d’une application clinique plus importante.This thesis work focused on the evaluation of the quality of the surgical operation in total knee arthroplasties. It is organized on the basis of two parts. The first part was centered on the evaluation of two fundamental technical aspects in total knee arthroplasty: knee approach and bone cutting guides. The second part focused on the learning process of new procedures in orthopedics, especially in knee arthroplasty. Our first NMA evaluated the different surgical approaches to the knee. We observed that up to six postoperative months, the subvastus approach improved the patients’ knee range of motion. At long term, no significant differences were found. The standard parapatellar approach was associated with a reduced operative time, compared to every other approach. Finally, patients operated by a mini parapatellar approach exhibited a shorter duration of hospital stay. In the light of these results, none of the compared knee approaches exhibited a clear superiority to the others. The second NMA evaluated the different cutting guides available in knee arthroplasty. We observed that, compared to standard guides and to PSI, navigation was associated with a lower rate of outliers regarding the knee alignment in the frontal plane regarding the femoral and tibial prosthetic components’ positions in the frontal and sagittal planes. However, navigation increases the surgical time by an average of twenty minutes. Finally, none of the five cutting guides was associated with a significant superiority regarding midterm clinical results. Having regards to these elements, we cannot strongly recommend the use of an ancillary equipment rather than another. The second part this research work focused on the evaluation of the learning process of new orthopedic procedures, especially total knee replacements. As new technologies arise in the knee replacement’s landscape, it is crucial to evaluate the capacity of surgeons to learn how to use and master them. A systematic review of literature has been conducted to evaluate the different learning curve methodologies used in orthopedic surgery. A total of six different methods were identified. Finally, the LC-CUSUM appeared to be the simplest, most flexible and strong method at the same time regarding the modeling of a learning curve. Thus, we focused the last part of this research work on the development of a new statistical method to compare to learning curves. After validating the performance of this test, we pro posed a practical application on real learning data with encouraging results. In order to formally validate this test, clinical application on a greater amount of data is required. With regard to the clinical evaluation of total knee replacements, network meta-analyses appear to be a sophisticated, reliable, and strong device. Indeed, it is virtually impossible to organize even a single randomized control trial comparing 4 to 5 different surgical techniques. NMA pro- vide data that allow comparisons that, for some of them, were not even made by previous trials. Those data can therefore be gathered, synthetized to answer specific questions. Regarding the assessment of learning processes in orthopedics, there is to this day no methodological recommendation. The LC-CUSUM seems to be the best method we have to model surgeons’ learning curves. We finally propose a test to allow the comparison of learning curves. Despite good initial results, we look forward to validate this test by with its application on larger populations
Mesures d'influence individuelle pour modèles de régression en épidémiologie clinique
Full text linkIn analyzing data collected in clinical research, the statistical models usually incorporate information provided by all the observations. The estimates, however, can rely on a small (possibly one) number of observations, illustrating their different influence. Individual influence measures have been proposed that also allow an improved understanding of the models to which they apply. The purpose of this work was to evaluate the individual influence in the setting of recent statistical models. The first section provides a measure of local influence in the proportional hazards model for the subdistribution function proposed by Fine and Gray to handle right censored data in the presence of competition. The second section of the work aims at highlighting the influence of the first individuals included in a dose finding trial (Phase I or II), using the Continual Reassessment Method (CRM). An adaptation of the CRM reducing the influence of first individuals is finally proposed.Lors de l'analyse des données recueillies dans le cadre de projets de recherche clinique, les modèles statistiques intègrent habituellement de manière homogène l'information apportée par l'ensemble des observations. Les estimations obtenues peuvent cependant être modifiées par un nombre restreint voire par une seule observation, illustrant leur influence différente. Les mesures d'influence individuelle ont été proposées pour la quantifier, à la fois dans le but de détecter lesinfluences et de mieux comprendre également les modèles auxquels elles s'appliquent. L'objet de ce travail est d'évaluer l'influence individuelle dans le cadre de modèles statistiques récents. La première partie propose une mesure de l'influence individuelle locale pour le modèle de régression du risque instantané associé à la fonction d'incidence cumulée proposé par Fine et Gray pour l'analyse de données censurées en présence de compétition. La seconde partie du travail cherche à mettre en évidence l'influence individuelle des premiers sujets inclus dans un essai séquentiel de recherche de dose de phase I ou II utilisant la méthode de réévaluation séquentielle (MRS). Une adaptation de la MRS permettant de diminuer l'influence des premiers individus est enfin proposée
Mesures d'influence individuelle pour modèles de régression en épidémiologie clinique
No full textIn analyzing data collected in clinical research, the statistical models usually incorporate information provided by all the observations. The estimates, however, can rely on a small (possibly one) number of observations, illustrating their different influence. Individual influence measures have been proposed that also allow an improved understanding of the models to which they apply. The purpose of this work was to evaluate the individual influence in the setting of recent statistical models. The first section provides a measure of local influence in the proportional hazards model for the subdistribution function proposed by Fine and Gray to handle right censored data in the presence of competition. The second section of the work aims at highlighting the influence of the first individuals included in a dose finding trial (Phase I or II), using the Continual Reassessment Method (CRM). An adaptation of the CRM reducing the influence of first individuals is finally proposed.Lors de l'analyse des données recueillies dans le cadre de projets de recherche clinique, les modèles statistiques intègrent habituellement de manière homogène l'information apportée par l'ensemble des observations. Les estimations obtenues peuvent cependant être modifiées par un nombre restreint voire par une seule observation, illustrant leur influence différente. Les mesures d'influence individuelle ont été proposées pour la quantifier, à la fois dans le but de détecter lesinfluences et de mieux comprendre également les modèles auxquels elles s'appliquent. L'objet de ce travail est d'évaluer l'influence individuelle dans le cadre de modèles statistiques récents. La première partie propose une mesure de l'influence individuelle locale pour le modèle de régression du risque instantané associé à la fonction d'incidence cumulée proposé par Fine et Gray pour l'analyse de données censurées en présence de compétition. La seconde partie du travail cherche à mettre en évidence l'influence individuelle des premiers sujets inclus dans un essai séquentiel de recherche de dose de phase I ou II utilisant la méthode de réévaluation séquentielle (MRS). Une adaptation de la MRS permettant de diminuer l'influence des premiers individus est enfin proposée
Mesures d'influence individuelle pour modèles de régression en épidémiologie clinique
No full textLors de l analyse des données recueillies dans le cadre de projets de recherche clinique, les modèles statistiques intègrent habituellement de manière homogène l information apportée par l ensemble des observations. Les estimations obtenues peuvent cependant être modifiées par un nombre restreint voire par une seule observation, illustrant leur influence différente. Les mesures d influence individuelle ont été proposées pour la quantifier, à la fois dans le but de détecter lesinfluences et de mieux comprendre également les modèles auxquels elles s appliquent. L objet de ce travail est d évaluer l influence individuelle dans le cadre de modèles statistiques récents. La première partie propose une mesure de l influence individuelle locale pour le modèle de régression du risque instantané associé à la fonction d incidence cumulée proposé par Fine et Gray pour l analyse de données censurées en présence de compétition. La seconde partie du travail cherche à mettre en évidence l influence individuelle des premiers sujets inclus dans un essai séquentiel de recherche de dose de phase I ou II utilisant la méthode de réévaluation séquentielle (MRS). Une adaptation de la MRS permettant de diminuer l influence des premiers individus est enfin proposée.Individual influence measures for regression models in clinical epidemiology. In analyzing data collected in clinical research, the statistical models usually incorporate information provided by all the observations. The estimates, however, can rely on a small (possibly one) number of observations, illustrating their different influence. Individual influence measures have been proposed that also allow an improved understanding of the models to which they apply. The purpose of this work was to evaluate the individual influence in the setting of recent statistical models. The first section provides a measure of local influence in the proportional hazards model for the subdistribution function proposed by Fine and Gray to handle right censored data in the presence of competition. The second section of the work aims at highlighting the influence of the first individuals included in a dose finding trial (Phase I or II), using the Continual Reassessment Method (CRM). An adaptation of the CRM reducing the influence of first individuals is finallyPARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF
Intérêt du modèle de Fine et Gray dans l'identification de facteurs pronostiques de la mortalité en réanimation
No full textPour mieux comprendre le devenir des patients hospitalisés en réanimation, nombre de médecins ont cherché par des études pronostiques à déterminer les facteurs associés à la mortalité. Ces études utilisent cependant des définitions variables de la mortalité d'intérêt (mortalité en réanimation, mortalité hospitalière ou mortalité à 28 jours) et des méthodes statistiques faisant appel à différents modèles (classiquement le modèle de Cox et le modèle logistique), ce qui n 'est pas sans conséquence sur les résultats. Ces deux modèles ne sont pas entièrement satisfaisants : le modèle de Cox implique des hypothèses très lourdes sur les patients sortis vivants et le modèle logistique ne prend pas en compte le délai de survenue du décès. Nous proposons de se placer dans le cadre de risques compétitifs, en considérant la sortie de réanimation (ou de l'hôpital) comme un événement en compétition du décès en réanimation ( ou à l'hôpital) et d'utiliser un modèle à risques proportionnels pour la fonction de sous-répartition, développé par Fine et Gray en 1999. Ce modèle présente l'avantage de tenir compte de délai de survenue du décès comme le modèle de Cox et de l'incidence cumulée des événements comme le modèle logistique. Dans ce travail deux exemples de mise en application de ce modèle sont présentés. Ils concernent des patients d'Hématologie et de Cancérologie atteints d'une insuffisance respiratoire aiguë et d'enfants atteints de méningite à pneumocoque. En conclusion, le modèle de Fine et Gray semble bien adapté aux situations rencontrées en réanimation dans l'exploration des facteurs de risque de la mortalité mais aussi d'autres événements comme la survenue d'une infection nosocomiale. Enfin un certain nombre de développements en cours semblent renforcer encore son intérêt futur.PARIS7-Villemin (751102101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF
micemd: a smart multiple imputation R package for missing multilevel data
No full textInternational audienc
micemd: a smart multiple imputation R package for missing multilevel data
No full textInternational audienc
Evaluation of the Propensity score methods for estimating marginal odds ratios in case of small sample size
No full textAbstract Background Propensity score (PS) methods are increasingly used, even when sample sizes are small or treatments are seldom used. However, the relative performance of the two mainly recommended PS methods, namely PS-matching or inverse probability of treatment weighting (IPTW), have not been studied in the context of small sample sizes. Methods We conducted a series of Monte Carlo simulations to evaluate the influence of sample size, prevalence of treatment exposure, and strength of the association between the variables and the outcome and/or the treatment exposure, on the performance of these two methods. Results Decreasing the sample size from 1,000 to 40 subjects did not substantially alter the Type I error rate, and led to relative biases below 10%. The IPTW method performed better than the PS-matching down to 60 subjects. When N was set at 40, the PS matching estimators were either similarly or even less biased than the IPTW estimators. Including variables unrelated to the exposure but related to the outcome in the PS model decreased the bias and the variance as compared to models omitting such variables. Excluding the true confounder from the PS model resulted, whatever the method used, in a significantly biased estimation of treatment effect. These results were illustrated in a real dataset. Conclusion Even in case of small study samples or low prevalence of treatment, PS-matching and IPTW can yield correct estimations of treatment effect unless the true confounders and the variables related only to the outcome are not included in the PS model.</p
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