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Ruolo farmacologico nel recupero motorio post-stroke: correlazione tra dato neurofisiologico (TMS) e clinico
L’ictus cerebri rappresenta la patologia neurologica acquisita più frequente nei Paesi
Industrializzati. In Italia è la terza causa di morte (dopo le malattie cardiovascolari e le neoplasie),
responsabile da solo del 10-12% di tutti i decessi/anno. Incidenza (8,72‰ nella popolazione
europea di 65-84 anni) e prevalenza (6.5% negli italiani tra 65-84 anni) aumentano
esponenzialmente con l’età, raggiungendo il massimo nei soggetti ultra-ottantacinquenni. Tale
dato è destinato ad aumentare nei prossimi anni, sia a causa della concomitanza di molteplici
fattori di rischio che dell’aumento della vita media della popolazione.
L’ictus rappresenta anche la principale causa di disabilità permanente, con un elevato impatto
sociale ed una stima dei costi in continuo aumento; infatti, nonostante l’introduzione di nuove
strategie di profilassi primaria e secondaria e di terapie innovative per la fase acuta, l’outcome
motorio dello stroke è ancora insoddisfacente e circa un terzo dei soggetti colpiti da ictus presenta
un grado elevato di disabilità a lungo termine. A sei mesi dall’ictus circa il 25% dei survivors non è
in grado di deambulare senza assistenza fisica ed il 65% non è in grado di incorporare l’utilizzo
della mano affetta nelle attività di vita quotidiana.
La riabilitazione funzionale rappresenta la protagonista principale nel tentativo di limitare il più
possibile questa disabilità residua e numerosi studi hanno documentato l’efficacia di un inizio
precoce dell’attività riabilitativa. Per lungo tempo la riabilitazione si è basata su un approccio
empirico a causa anche della mancanza di un chiaro e condiviso modello teorico dei fenomeni alla
base del recupero motorio post-stroke; negli ultimi anni però, anche in riabilitazione sta prendendo
sempre più piede il concetto di Evidence-Based Medicine (EBM), alla ricerca continua di prove
scientifiche di efficacia, per discernere gli interventi utili da quelli dannosi o inutili; in letteratura
sono presenti diversi esempi di applicazione dell’EBM alla riabilitazione post-stroke, che avvallano
l’importanza della riabilitazione precoce nel percorso post-ictale e metodiche di gestione dei
disturbi cognitivi.
Grazie ai continui progressi delle Neuroscienze sulla conoscenza dei meccanismi fisiopatologici
che sottendono al recupero motorio, è stato possibile verificare che la plasticità del sistema
nervoso (SN) rappresenta un punto di cruciale importanza nel post-stroke. È infatti ormai noto che
il SN è in grado di rimodellarsi, andando incontro a modificazioni strutturali e funzionali, in
risposta a stimoli fisiologici (sviluppo), ambientali (apprendimento), performance motorie o anche
in seguito ad eventi patologici quali lesione di nervi periferici, blocchi nervosi ischemici, ictus
cerebri stesso. Quindi la plasticità non rappresenta una caratteristica esclusiva delle prime fasi
dello sviluppo ma è osservabile anche nel soggetto adulto o anziano.
Dopo un evento ictale è stato dimostrato un coinvolgimento massivo del cervello: insorgono
modificazioni a livello cellulare (quali alterazioni della eccitabilità di membrana pre- e postsinaptica;
delle proteine recettoriali di membrana; rimodellamento anatomico a lungo termine dei
dendriti e delle loro interconnessioni neuronali (sprouting neuronale e sinaptogenesi) con
formazione di nuovi circuiti e crescita di dendriti, aumento di spine dendritiche, proliferazione di
astrociti, etc.), a livello di circuiti neuronali (in termini di alterazione del bilancio tra eccitazione ed
inibizione dei circuiti e di modulazione di connessioni con rafforzamento o indebolimento di
circuiti sinaptici preesistenti omologhi ma anatomicamente distinti da quelli danneggiati (LTP ed
LTD)), con riorganizzazione funzionale di tali circuiti e coinvolgimento di connessioni tra aree
sensitivo-motorie peri-lesionali ma anche di aree contro-lesionali (emisfero non affetto), di
strutture sottocorticali (gangli della base) e di aree cerebellari.
L’accesso a tali informazioni ha portato al tentativo di applicazione di nuovi interventi riabilitativi
nel trattamento dell’ictus. Il razionale di questi interventi è quello di stimolare e pilotare i
meccanismi di neuroplasticità positiva ed inibire i fenomeni di neuroplasticità maladattativa, o
negativa. Tali strategie, utilizzate in genere in associazione al tradizionale trattamento
riabilitativo, coinvolgono la modulazione farmacologica, l’utilizzo della Stimolazione Magnetica
Transcranica ripetitiva (rTMS) come stimolazione cerebrale non invasiva, la modulazione delle
afferenze periferiche e la cosiddetta constraint-induced movement therapy ovvero l’uso forzato
dell’arto superiore affetto per mezzo dell’immobilizzazione di quello sano. Possono essere
utilizzate anche in approccio combinato.
I meccanismi di autoriparazione e di riorganizzazione dei circuiti neuronali possono essere
indagati in vivo grazie a moderne tecnologie di neurofisiologia ed imaging funzionale non invasive
che traggono il loro segnali dall’attivazione neurale come la risonanza magnetica funzionale
(fMRI), la magnetoencefalografia (MEG), la stimolazione magnetica transcranica (TMS) e le
tecniche di elettroencefalografia ad alta definizione (HD-EEG).
Tra queste, la TMS rappresenta una tecnica di definita validità, rapida, non invasiva e
praticamente indolore per il soggetto; permette di indagare in vivo il sistema corticospinale anche
nell’uomo, utilizzando campi magnetici rapidamente varianti per attivare la corteccia cerebrale. È
in grado di rilevare cambiamenti di eccitabilità corticale e di conduzione motoria in soggetti sani o
in varie tipologie di pazienti con patologia neurologica, fornendo importanti elementi diagnostici e
prognostici.
La metodica TMS, attraverso la rilevazione con doppio o singolo stimolo di diversi parametri
(soglia motoria, ampiezza del potenziale evocato motorio, durata del periodo corticale silente),
permette di indagare la conduzione del fascio cortico-spinale, di mappare una determinata area
corticale, di valutare i meccanismi di inibizione e facilitazione intracorticale ed i fenomeni di
modulazione transcallosale e cerebello-corticale.
Tramite TMS è possibile valutare anche le modificazioni farmacologiche sull’eccitabilità corticale:
andando a misurare i diversi parametri prima e dopo la somministrazione di una sostanza
farmacologica è possibile risalire al suo principale meccanismo e sito d’azione e di quale
neurotrasmettitore è agonista o antagonista.
Combinando quindi la somministrazione di diverse sostanze con lo studio TMS è possibile
valutare l’eventuale contributo farmacologico nel recupero motorio post-stroke, sia in fase acuta
che in fase cronica. Infatti, la possibilità di modulare farmacologicamente il recupero funzionale
post-stroke è oggetto di numerosi studi, sull’animale e sull’uomo. Sono stati indagati a lungo gli
effetti (positivi e negativi) di molte sostanze farmacologiche, anche di uso comune nella pratica
clinica, sul recupero funzionale. Un filone analizza tramite metodiche strumentali (TMS, fRMN,
PET, SPECT, EMG,...) le modifiche dell’eccitabilità corticale dopo lesione del SN; un altro filone
indaga l’efficacia dell’inserimento di sostanze farmacologiche in aggiunta al tradizionale training
riabilitativo da un punto di vista prettamente clinico, attraverso la somministrazione di scale di
valutazione delle performance motorie globali o segmentarie. Pochi studi però hanno provato ad
unire i due filoni di ricerca...Background. Stroke is one of the leading causes of death and the major cause of disability in
Western Countries. Despite the introduction of new prevention strategies and acute stroke
therapies, the outcome of stroke is still unsatisfactory. Functional rehabilitation plays a major role
in reducing stroke disability.
In recent years, animal and human studied added new information on the neuroplastic events
taking place during recovery after stroke. These events involve ipsi-lateral and contra-lateral
cortical areas, as well as sub-cortical and cerebellar structures and suggest large-scale changes in
the central nervous system. Based on these experimental evidences, new rehabilitation strategies
have been suggested to improve motor outcome after stroke. These strategies include constraintinduced
movement therapy, drug modulation, non-invasive brain stimulation (NIBS), modulation
of peripheral afferents, combined approaches (NIBS or drugs + conventional rehabilitation).
Several drugs (dopaminergic, noradrenergic and serotoninergic drugs, amphetamines) have been
tested in stroke rehabilitation, but the conclusions are still controversial.
Aim of the study. We investigated the possible role of drug modulation in addition to
conventional rehabilitation to enhance motor recovery after stroke. To this aim, we tested the
effect of two selective serotoninergic reuptake inhibitors (SSRI, citalopram and paroxetine) and a
dopaminergic drug (LEVODOPA) on outcome and neurophysiological measures in stroke
patients.
Materials and Methods. In experiments 1 and 2, 40 acute stroke patients were studied. All the
patients had the stroke event 15 to 30 days before enrolment. The patients were randomly
assigned to the SSRI (paroxetine 20 mg/die or citalopram 10 mg/die) or to the placebo. Motor
outcome was examined using global assessment and segmental motor function scales. Motor
cortex excitability was studied (in citalopram versus placebo-group) by single and paired
transcranial magnetic stimulation (TMS) using the following measures: resting motor threshold
(RMT), motor evoked potential (MEP) amplitude and latency, MEP recruitment curve, cortical
silent period (CSP) duration, short-latency intra-cortical inhibition (SICI) and intra-cortical
facilitation (ICF). Motor and neurophysiological measures were assessed at enrolment (T1) and at
5 weeks (T2).
In experiment 3 we explored the possible role of LEVODOPA on modulation to enhance motor
recovery after chronic stroke in 12 patients. Motor outcome was examined using global
assessment and segmental motor function scales. Motor cortex excitability was studied (in
citalopram versus placebo-group) by single and paired transcranial magnetic stimulation (TMS)
using the following measures: resting motor threshold (RMT), motor evoked potential (MEP)
amplitude and latency, cortical silent period (CSP) duration.
Results. No significant difference was found in outcome measures in Paroxetina-group. In
citalopram-group, a significant increase in NIHSS (p=0,03) was found. A significant increase in
ICI (p<0.03) and in RMT (p<0,4) from the intact hemisphere (IH) was found in the SSRI group
while no significant change was found in the stroke hemisphere (SH). We found in LEVODOPAgroup
a increase in NHPT (p=0,01) and in 6MWT (p=0,01).
Conclusions. Our findings suggest that drug administration may modulate cortical excitability
after stroke. Outcome measures seem to be in part influenced by SSRI and dopaminergic drug in
our patients. Reasons for this result may include the small number of patients and/or the stroke
location. Further studies and new outcome measures, including new neurophysiological measures,
are necessary to further investigate the effect of drugs on stroke motor recovery
Effects of citalopram on the excitability of the human motor cortex: a paired magnetic stimulation study
Several recent reports suggest the possibility of monitoring pharmacological effects on brain excitability through transcranial magnetic stimulation (TMS). Different drugs have been studied using paired magnetic stimulation in normal subjects and patients. In particular, it has been suggested that antidepressant drugs may have an appreciable effect on motor excitability. The aim of the present study was to investigate motor area excitability in normal subjects after oral administration of a single dose of citalopram, a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) antidepressant. Motor cortex excitability was studied by single and paired transcranial magnetic stimulation before and 2.5 and 36 (t1/2=36 h) h after oral administration of 30 mg of citalopram. Cortical excitability was measured using different transcranial magnetic stimulation parameters: motor threshold (MT), motor-evoked potential (MEP) amplitude and latency, motor recruitment, duration of cortical silent period (CSP), intracortical inhibition and intracortical facilitation. Spinal excitability and peripheral nerve conduction were measured by F response and M wave. Temporary but significant increases in motor threshold, motor-evoked potentials, silent period and intracortical inhibition were observed 2.5 h after drug administration, without any significant changes in motor-evoked potential amplitude and latency and spinal excitability parameters. Our findings suggest that a single oral dose of citalopram can induce significant but transitory suppression of motor cortex excitability in normal subjects
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
The present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
We provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
We conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
koamabayili/VECTRON-author-checklist: VECTRON author checklist
We have done our best to complete the author checklist relating to the use of animals in the hut study. Note that the objective for the hut study was to evaluate the IRS treatment applications for residual efficacy against Anopheles mosquitoes, including the local An. coluzzii mosquito population. Cows were only used to attract mosquitoes into the huts and no tests were carried out directly on the cows. The author checklist is intended for use with studies where experiments are carried out on animals, which is why we have had such difficulty in completing this for the hut study, as many of the questions do not relate to how the cows were used
Author-wise bibliometric analysis based on entropy.
Author-wise bibliometric analysis based on entropy.</p
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