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Funktionell aktive versus funktionell nicht aktive, sporadische, Gastrin produzierende, neuroendokrine Tumoren des Duodenum: Vergleich von histopathologischen Merkmalen, Lokalisation, funktioneller Aktivität, biologischem Verhalten und Follwo-Up
Full text linkSporadische Gastrin produzierende neuroendokrine Tumoren (GAS-NET) des Duodenums können aufgrund ihrer hormonellen Aktivität in GAS-NET mit und ohne Zollinger-Ellison-Syndrom unterschieden werden. Da Hinweise vorlagen, dass GAS-NET mit funktioneller Aktivität mit einem maligneren Wachstumsverhalten der Tumoren assoziiert sind als GAS-NET ohne funktionelle Aktivität, wurde dieser Aspekt an 41 sporadischen duodenalen GAS-NET vertiefend untersucht. Funktionell aktive (FA-GAS-NET) und funktionell nicht aktive Tumoren (FNA-GAS-NET) wurden hinsichtlich ihrer histopathologischen Eigenschaften und ihres klinischen Verlaufs retrospektiv analysiert. 24 (59 %) der 41 Tumoren gehörten den FA-GAS-NET an. Wir konnten zeigen, dass die FA-GAS-NET eine signifikant höhere Proliferationsrate aufwiesen als die FNA-GAS-NET (1,74 % vs. 0,85 %, p = 0,012). FA-GAS-NET hatten häufiger Lymphknotenmetastasen (75 % vs. 6 %, p < 0,001) und zeigten Lebermetastasen, die es in der Gruppe der FNA-GAS-NET nicht gab. Damit lag bei den FA-GAS-NET ein fortgeschritteneres TNM-Stadium vor als bei den FNA-GAS-NET (75 % vs. 6 % im TNM-Stadium ≥ III, p < 0,001). Signifikante Unterschiede hinsichtlich des Gesamtüberlebens oder des Auftretens von Rezidiven konnten wir allerdings nicht zeigen. Im Gegensatz zu den FA-GAS-NET, die zumeist durch ein offenes chirurgisches Verfahren entfernt wurden, erfolgte die Resektion der FNA-GAS-NET überwiegend endoskopisch. Zusammenfassend ergibt die Gegenüberstellung von FA-GAS-NET und FNA-GAS-NET, dass die FA-GAS-NET eine etwas höhere Proliferationsaktivität und ein höheres Stadium zum Zeitpunkt der Diagnose zeigen als die FNA-GAS-NET. FA-GAS-NET besitzen somit ein etwas höheres Malignitätspotential als FNA-GAS-NET. Klinisch bedeutsam ist, dass FNA-GAS-NET in den meisten Fällen durch endoskopische Resektion kurativ behandelt werden können
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Die Entwicklung eines prädiktiven Biomarker-Score für MET im Magenkarzinom
Full text linkAims: We aimed to develop a putative predictive biomarker score for future hepatocyte growth factor receptor (MET)-targeted therapy of gastric cancer (GC).
Methods and results: MET expression and MET ampli- fication were analysed by immunohistochemistry (IHC) and chromogenic in-situ hybridization (CISH) in 470 GC patients. Immunostaining was documented with the HistoScore. The percentage area of MET- amplified tumour cell clones was assessed by virtual microscopy. The expression of MET was heterogeneous in primary and metastatic GC. Immunostaining inten- sity (MET-IHC 2+/3+) correlated with MET amplifica- tion and a positive MET status was defined by a combination of MET-IHC 2+ or 3+ with MET amplifica-
tion, or MET-IHC 3+ without MET amplification. The prognostic significance of the MET status was indepen- dent from the percentage area of positive tumour cells (e.g. <10 versus ≥10%). MET-positive GCs were micro- satellite stable and of KRAS/PIK3CA wild-type. MET- positive GCs had a very poor prognosis, with a median survival of 5.4 months and a hazard ratio of 2.126. Conclusions: A combination of immunohistochemis- try and CISH is suitable to assess MET status. If MET status is used as a predictive biomarker, prospective studies should pay specific attention to adequate tis- sue sampling, should ignore cutoff values for tumour areas, may consider the KRAS and PIK3CA genotype as negative predictive markers and should carry out the analysis expeditiously
Todesursachen bei radioonkologischen Patienten – Obduktionen als Instrument der Qualitätssicherung
Full text linkObduktionen spielten eine entscheidende Rolle in der Medizingeschichte für das Verständnis von Krankheiten, doch angesichts moderner virtueller Diagnostik stellt sich die Frage nach ihrem aktuellen Erkenntnisgewinn. Eine retrospektive Analyse von Patientendaten von 105 verstorbenen radioonkologischen Patienten in Kiel zeigte eine hohe Obduktionsrate von 53%, wobei palliativkomplexe Behandlung die Zustimmung beeinflusste. Die Todesursachen bei 75% der Fälle waren auf Tumorerkrankungen zurückzuführen. Es zeigte sich eine Häufung unerkannter Infektionen. Der positive Effekt der Strahlentherapie war bei schnell verstorbenen Patienten fraglich. Die Studie betont die Bedeutung von Obduktionen für Qualitätssicherung, Diagnosesicherheit, Genauigkeit der Todesursachen und die Beantwortung von Fragen am Lebensende. Eine standardisierte Handreichung könnte dazu beitragen, ärztliche Gespräche über Obduktionen zu erleichtern und die Akzeptanz zu steigern
Charakterisierung von Pankreaskarzinomzellen mit unterschiedlichen Stammzelleigenschaften in metastasierungs-assoziierten Prozessen
Full text linkDas duktale Pankreasadenokarzinom zählt zu den tödlichsten Tumorerkrankungen und ist durch späte Diagnosestellung, schlechtes Therapieansprechen und aggressive Metastasierung gekennzeichnet. Die Metastasierung erfolgt dabei über eine Kaskade von Ereignissen, in denen Migration und Adhäsion eine zentrale Rolle spielen. Darüber hinaus ist sie mit der epithelial-mesenchymalen Transition und Krebsstammzellen assoziiert. In Vorarbeiten unserer Arbeitsgruppe wurden die Zelllinien Panc1 und Panc89 sowie daraus generierte Subpopulationen hinsichtlich epithelialer, mesenchymaler und stammzellassoziierter Eigenschaften charakterisiert. Für die Panc1-Zellen zeigte sich ein mesenchymaler stammzellassoziierter Phänotyp, während die Panc89-Zellen epitheliale stammzellassozierte Merkmale aufwiesen. Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung von Migration und Adhäsion an Lungendendothelzellen dieser Zellpopulationen. Das Migrationsverhalten wurde mittels Wundheilungsassays analysiert. Die Adhäsion wurde anhand der Adhärenz fluoreszenzmarkierter Tumorzellen an Lungenendothelien bestimmt. Epitheliale Panc89-Zellen migrierten signifikant stärker als mesenchymale Panc1-Zellen. Die Stammzellmarker hatten einen geringeren Einfluss auf das Migrationsverhalten. Ihrem epithelialen Charakter entsprechend migrierten die Panc89-Zellen in kollektiven Zellverbänden, während die mesenchymalen Panc1-Zellen einzeln migrierten. Die Adhäsion an Lungenendothelzellen war bei epithelialen Panc89-Zellen ebenfalls ausgeprägter, ohne klare Assoziation zum Stammzellstatus. Insgesamt weisen die Ergebnisse auf eine funktionelle Relevanz klonaler Heterogenität beim duktalen Pankreasadenokarzinom hin: Sowohl die Migration als auch die Adhäsion scheinen durch epithelial-mesenchymale Eigenschaften stärker beeinflusst zu werden als durch den Stammzellstatus
Molekulargenetische Charakterisierung pleuropulmonaler Blastome im Kindes- und Jugendalter mittels komparativer genomischer Hybridisierung und Fluoreszenz in-situ Hybridisierung
Full text linkDas pleuropulmonale Blastom ist ein seltener maligner und aggressiver Tumor des frühen Kindesalters, der mit einer schlechten Prognose assoziiert ist. Ziel dieser Arbeit war die genetische Charakterisierung der im Kindertumorregister archivierten pleuropulmonalen Blastome mittels CGH und FISH. Es wurden insgesamt 16 pleuropulmonale Blastome aus dem Kindertumorregister der GPOH (Sektion für Kinderpathologie der Universität Kiel) untersucht. Von den 16 Tumoren waren zwölf Tumore dem pleuropulmonalen Blastom Typ II und vier Tumore dem PPB Typ III zuzu-ordnen. Alle 16 Tumore wurden mit Hilfe der CGH genetisch analysiert. Es wurden häufige Zugewinne auf Chromosom 20q, 16p, 8 und 19 und häufige Verluste auf Chromosom 6q, 5q und 13q detektiert. Amplifikationen wurden in fünf Fällen beobachtet, vier auf Chromosom 15q (15q8, 15q21qter, 15q24qter, 15q) und eine auf Chromosom 1p. Die gefundenen Veränderungen von Chromosom 8 und die Amplifikationen im Bereich 15q wurden anschließend mittels FISH validiert. In sieben von 16 Fällen bestätigten sich Zugewinne von Chromosom 8 (7/16, 44%) und in vier von 16 Fällen Amplifikationen auf dem IGF1-R Genlokus 15q26 (4/16 25%). Der Zugewinn auf Chromosom 8 wurde sowohl beim Typ II als auch beim Typ III pleuropul-monalen Blastom nachgewiesen und zählt zu den am meisten detektierten Aberrationen beim pleuropulmonalen Blastom. Hingegen ließ sich die Amplifikation des IGF1-R Gens ausschließ-lich beim Typ III pleuropulmonalen Blastom nachweisen. Alle Tumore mit einer identifizierten Chromosom 15q26 Amplifikation im IGF1-R Genlokus zeigten auch einen Zugewinn von Chromosom 8. Zusammenfassend handelt es ich bei den nachgewiesenen Zugewinnen von Chromosom 8 mög-licherweise um frühere Ereignisse in der Tumorprogression und bei Amplifikationen des IGF1R-Gens um später auftretende Veränderungen. Zusätzlich kann die IGF1R-Amplifikation möglicherweise therapeutisch im Rahmen einer Antikörpertherapie genutzt werden.
SKY-Analysen zur Detektion wiederkehrender Markerchromosomen beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom
Full text linkIn der vorliegenden Arbeit wurden primäre Zellkulturen aus OP Präparaten von 9 Patientinnen mit einem in einem fortgeschrittenen Tumorstadium diagnostizierten Ovarialkarzinom auf das Vorhandensein von sich wiederholenden genetischen Aberrationen, sogenannten Markerchromosomen, untersucht. Hierfür wurde die Spektrale Karyotypisierung (SKY) genutzt, ein Verfahren der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), welches die gesamten Chromosomen (whole chromosome painting) differenziert mittels Fluorophoren sichtbar macht.
Die Ovarialkarzinomzellen aus primären OP-Resektaten wurden hierfür durch das onkologische Labor der Frauenklinik in Kultur genommen und in der Metaphase arretiert, in mehreren Waschschritten vorbereitet, dann mit den Fluorophoren hybridisiert und anschließend mit einem speziell aufgerüsteten Mikroskop für eine computergestützte Auswertung aufgenommen. In der Auswertung von 90 Metaphasen wurden sich wiederholende Aberrationen statistisch erfasst und auf ihre Häufigkeit und Verteilung im Patientenkollektiv hin untersucht.
Anschließend konnte für einen Teil der identifizierten Veränderungen eine Korrelation zum Ansprechen der Patientinnen auf eine adjuvante platinbasierte Chemotherapie hergestellt werden. Hierzu wurde das Patientenkollektiv in eine Gruppe von platinsensitiveren und weniger gut ansprechenden Patientinnen unterteilt. Das Ansprechen des Tumors auf die platinbasierte Therapie wurde unterteilt nach dem Tumorfreien Intervall und somit der Zeit bis zum Auftreten eines Rezidivs nach Beendigung der Therapie. Insgesamt konnten mehrere wiederholt auftretende Aberrationen deskriptiv in Zusammenhang mit der Platinsensibilität gestellt werden. Allerdings war das Patientenkollektiv für eine umfassendere statistische Analyse zu klein und eine weitere Vergrößerung des Patientenkollektivs war durch methodische Einschränkungen wie eine mangelnde Metaphasequalität bei hoher Heterogenität der dargestellten Tumorzellen limitiert. Es konnte lediglich gezeigt werden, dass ein Unterschied in der Verteilung der chromosomalen Aberrationen zwischen den beiden Gruppen bestand.
Die Nullhypothese, dass kein Unterschied bezüglich der chromosomalen Aberrationen hinsichtlich des Ansprechens auf eine Chemotherapie bestand, konnte somit bedingt abgelehnt werden. Die hierzu notwendigen höherwertigen statistischen Tests konnten bei zu kleiner Stichprobe nicht durchgeführt werden. Die Alternativhypothese, welche sich als Fragestellung konkret auf die signifikante Zuordnung eines möglichen Markerchromosoms zu einer der beiden Gruppen bezog, konnte ferner anhand der Ergebnisse aus der SKY-Analyse nicht untersucht werden.
Durch das Onkologische Labor der Frauenklinik wurde dasselbe Patientenkollektiv nochmals mittels einer array-basierten vergleichenden genomischen Hybridisierung (aCGH) im Rahmen eines Methodenvergleichs untersucht und die Ergebnisse deckten sich nur zum Teil. Insgesamt zeigte sich, dass die arrayCGH das geeigneter Verfahren insbesondere hinsichtlich Effizienz und Kosten darstellt. Auch das Patientenkollektiv könnte hiermit deutlich vergrößert werden, was die statistische Auswertbarkeit erheblich erhöhen würde.
Somit wurden unsere Ergebnisse als proof of principle eingesetzt und weiterführende Untersuchungen an einem wesentlich größeren Kollektiv befinden sich in der Planung, um zukünftig den betroffenen Patientinnen bessere Aussagen bezüglich der Effektivität einer Chemotherapie bieten zu können (Rohwer et al. 2018). Die SKY-Analyse ist hierzu allerdings nicht mehr die Methode der Wahl und findet nur für spezielle Fragestellungen wie zum Beispiel die Suche nach Translokationen ihre Anwendung
Tumorbiologische Relevanz tumorassoziierter Granulozyten im kolorektalen Adenokarzinom
Full text linkDas kolorektale Adenokarzinom ist ein maligner Tumor, bei dem ein auffällig dichtes, inter- und intratumoral ungleich verteiltes Infiltrat neutrophiler Granulozyten (TAN) nachweisbar ist. Studien fanden Hinweise, dass TAN tumorbiologisch relevant sind. Großflächenschnitte von 214 kolorektalen Adenokarzinomen, 140 Lymphknoten- und 100 Lebermetastasen wurden mit anti-Myeloperoxidase-Immunfärbung hinsichtlich der Menge und des Verteilungsmusters von TAN untersucht. Unterschieden wurden Tumoroberfläche, Tumorzentrum (intraepithelial, Stroma und luminal), Invasionsfront, peritumoral. Nachweis von mindestens sieben TAN pro Gesichtsfeld im Tumorzentrum wurde positiv gewertet. Für eine quantitative Auswertung wurden Großflächenschnitte digitalisiert. Polygone definierten die Kompartimente Tumoroberfläche, Tumorzentrum, Invasionsfront und peritumoral. Mittels der Bildanalysesoftware Definiens® konnte die TAN-Dichte (TAN/mm2) objektiv bestimmt werden. Die TAN-Dichte wurde mit dem Tumorstadium, klinisch-pathologischen Parametern und dem Überleben korreliert. Der Nachweis von mehr als sieben intraepithelialen TAN im Tumorzentrum korrelierte signifikant mit einer höheren T-, einer höheren N-Kategorie, dem Nachweis von Lebermetastasen, einem höheren UICC-Stadium und einem kürzeren tumorspezifischen Überleben. Der quantitative Nachweis von mehr als 431 TAN/mm2 im Bereich der Invasionsfront korrelierte signifikant mit einer niedrigeren T-, einer niedrigeren N-Kategorie, dem Fehlen von Lebermetastasen und einem niedrigeren UICC-Stadium sowie nicht-signifikant mit einem längeren tumorspezifischen Überleben. Die Ergebnisse belegen die tumorbiologische Relevanz von TAN im KRK und zeigen, dass ihre prognostische Funktion lokalisationsabhängig variiert. Während die intraepithelialen TAN im Tumorzentrum einen protumoralen Effekt haben, wirken die TAN im Bereich der Invasionsfront antitumoral
Charakterisierung der tumorbiologischen Bedeutung der differentiellen Expression des Insulinrezeptors (IR) auf Epithelien und Endothelien des Magenkarzinoms
Full text linkEine Umstrukturierung des Stoffwechsels („metabolic switch“) beim Magenkarzinom umfasst neben einem veränderten Glukosemetabolismus (u.a. Warburg-Stoffwechsel) auch die Expression des Insulinrezeptors (IR) auf Tumorzellen und Endothelien. Die vorliegende Arbeit diente der Überprüfung folgender Hypothesen: (1) Tumorzellepithelien und Endothelien des Magenkarzinoms exprimieren den IR, (2) die Expression des IR ist, typisch für Tyrosinkinaserezeptoren, intratumoral heterogen und (3) von tumorbiologischer sowie (4) prognostischer Relevanz
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