1,721,038 research outputs found
IL-27 Induces Th17 Differentiation in the Absence of STAT1 Signaling
No full textIt is known that differentiation of Th17 cells is promoted by activation of STAT3 and inhibited by activation of STAT1. Although both transcription factors are activated by several cytokines, including IL-6, IL-21, and IL-27, each of these cytokines has a very different effect on Th17 differentiation, ranging from strong induction (IL-6) to strong inhibition (IL-27). To determine the molecular basis for these differences, we measured STAT3 and STAT1 activation profiles for IL-6, IL-21, and IL-27, as well as for cytokine pairs over time. We found that the ratio of activated STAT3/activated STAT1 is crucial in determining whether cytokines promote or inhibit Th17 differentiation. IL-6 and IL-21 induced p-STAT3/p-STAT1 ratios > 1, leading to the promotion of Th17 differentiation, whereas IL-27 or IL-6+IL-27 induced p-STAT3/p-STAT1 ratios < 1, resulting in inhibition of Th17 differentiation. Consistent with these findings, we show that IL-27 induces sufficient p-STAT3 to promote Th17 differentiation in the absence of STAT1. Furthermore, IL-27-induced STAT1-deficient T cells were indistinguishable from bona fide highly proinflammatory Th17 cells because they induced severe experimental autoimmune encephalomyelitis upon adoptive transfer. Our results suggest that the ratio of p-STAT3/p-STAT1 induced by a cytokine or cytokine pairs can be used to predict whether they induce a competent Th17-differentiation program
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Full text linkWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Interplay between lipid metabolism and gut immunology during experimental model of Multiple sclerosis
No full textMultiple sclerosis (MS) and its animal model, the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), are characterized by inflammatory cell infiltrates and demyelination in the central nervous system (CNS) leading to neurological damages. Despite the unknown etiology, combination of both genetic and environmental factors is thought to trigger the disease. While obesity has been recently identified as a risk factor for MS, the role of cholesterol metabolism, intestinal immune responses and gut microbiota remains still unclear. In the present report composed of three projects, we aimed to understand the relation between the gut environment and the cholesterol-derivates oxysterols during the development of CNS autoimmunity. In our first project, we demonstrated that gut immunology and microbiota are involved in the development of EAE disease and affects the pathogenic T cells immunology responsible for the disease. We found that myelin-specific Th17 cells infiltrate the large intestine before neurological symptom development in two murine MS models, the active and adoptive-transfer EAE. Specifically targeting Th17 intestinal homing by blocking integrin pathway impairs T cell migration to the large intestine and further dampened EAE severity in Th17 adoptive-transfer model. Moreover, myelin-specific Th17 cells proliferate in the colon and affected gut microbiota composition pointing towards a contribution of the gut-brain axis in CNS autoimmunity development. This has resulted in a manuscript published in the journal Cell Reports.
The second project investigated how oxysterols can modulate gut environment during the development of CNS autoimmunity and the development of gut-specific colitis. In a previous study, we found that mice lacking oxysterols developed milder EAE disease associated with delayed of Th17 migration to the CNS. We found here that infiltration of Th17 cells was delayed in the intestine during the development of EAE disease in mice deficient for a certain oxysterol pathway. Using enteric infectious model, we further reported an impaired innate immune response resulting in a delayed bacterial clearance in mice deficient for oxysterols. New evidence about the role of oxysterols in the gut immunology suggest interesting directions of future research such as the mechanism of the local source of oxysterols.
In the third project, we assessed the effect of hypercholesterolemia on oxysterols and their contribution in EAE disease development. We found that perturbation of circulating lipids level induces modulation of oxysterol-related gene expression without affecting significantly the development of EAE disease. We provided also new evidence that lowering circulating cholesterol does not impact the development of CNS autoimmunity in EAE.
This report provides evidence that the gut immunology is important in EAE development and MS. Furthermore, our studies support the immunomodulatory role of oxysterols during EAE and colitis disease and identify oxysterols as potential therapeutic targets to treat inflammatory and autoimmune disease.
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La sclérose en plaques (SEP) et son modèle animal, l’encéphalite auto-immune expérimentale (EAE), sont caractérisées par des infiltrats de cellules inflammatoires et par la démyélinisation du système nerveux central (SNC) donnant lieu à des atteintes neurologiques. Malgré une étiologie inconnue, la combinaison à la fois de facteurs génétiques et de facteurs environnementaux participent au déclenchement de la maladie. Bien que l’obésité ait récemment été identifiée comme un facteur de risque pour la SEP, le rôle du métabolisme du cholestérol, des réponses immunitaires intestinales et du microbiote intestinal reste encore incertain. Dans le présent rapport composé de trois projets, nous cherchons à comprendre la relation entre l’environnement intestinal et les oxystérols, dérivés du cholestérol, lors du développement de l’auto-immunité du SNC.
Dans notre premier projet, nous avons démontré que l'immunologie intestinale et le microbiote sont impliqués dans le développement de la maladie EAE et affectent l'immunologie des cellules T pathogènes responsable de la maladie. Nous avons constaté que les cellules Th17 spécifiques de la myéline s'infiltrent dans le colon avant le développement des symptômes neurologiques dans deux modèles de SEP murine, l'EAE active et le EAE par transfert adoptif. Le fait de cibler spécifiquement la localisation intestinale des Th17 en bloquant la voie des intégrines perturbe la migration des lymphocytes T vers le colon et atténue la gravité de la maladie dans le modèle de transfert adoptif. De plus, les cellules Th17 spécifiques de la myéline prolifèrent dans le colon et ont une incidence sur la composition du microbiote intestinal, ce qui semble indiquer une contribution de l'axe intestin-cerveau dans le développement de l'auto-immunité du SNC. Ce travail fait l’objet d’une publication dans la revue Cell Reports.
Le deuxième projet a étudié comment les oxystérols modulent l'environnement intestinal lors du développement de l'auto-immunité du SNC et du développement d’une colite infectieuse. En effet dans une précédente étude, nous avions découvert que les souris déficientes pour certains oxystérols développent une maladie moins sévère associé à des retards de migrations de cellule Th17 dans le SNC. Nous avons constaté que l'infiltration de cellules Th17 était aussi retardée dans l'intestin lors du développement de la maladie à l'EAE chez les souris déficientes pour certains oxystérols. En utilisant un modèle infectieux spécifique de l’intestin, nous avons observé une réponse immunitaire innée altérée associée avec une élimination du pathogène retardée chez les souris déficientes en oxystérols. Avec notre étude, de nouvelles évidences suggèrent des orientations intéressantes pour des recherches futures telles que le mécanisme de la source locale d'oxystérols.
Dans le troisième projet, nous avons évalué l'effet de l'hypercholestérolémie sur les oxystérols et leur contribution au développement de la maladie EAE. Nous avons trouvé que la perturbation du taux de lipides en circulation induit une modulation de l'expression de gènes liés aux oxystérols, sans affecter significativement le développement de la maladie EAE. Nous avons aussi fourni de nouvelles preuves montrant que la perturbation du cholestérol circulant n’a pas d’impact sur le développement de l’auto-immunité du SNC.
Ce rapport fournit des arguments confortant le rôle de l'immunologie intestinale dans le développement de l'EAE. De plus, nos études confirment le rôle immunomodulateur des oxystérols au cours de l'EAE et de la colite et identifient les oxystérols comme cibles thérapeutiques potentielles pour le traitement des maladies inflammatoires et auto-immunes
Exploring the microbiota-gut-brain axis during neuroinflammation in multiple sclerosis and its animal model
No full textImmune-vascular crosstalk in a murine model of multiple sclerosis
No full textMultiple sclerosis is associated with loss of immune tolerance toward antigens of the central nervous system (CNS). Furthermore, blood-brain barrier dysfunction enhances CNS immune cell infiltration. Recent studies suggest that disturbance of the gut immune cell homeostasis as well as the intestinal barrier dysfunction promote MS and its prototypical animal model, the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). Furthermore, circumstantial evidence indicates that gut-vascular barrier (GVB) deterioration occurs during EAE. However, the exact contribution of the CNS vascular system to neuroinflammation development is incompletely understood, and whether the intestinal vasculature is affected during CNS inflammation has not been addressed.
Here, we report that intestinal endothelial cells (ECs) proliferate and increase expression of vessel permeability markers after immunization with myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) peptide before development of neurological symptoms, resulting in remodeling and expansion of villi capillary network at the peak of EAE disease. Concomitant with ECs proliferation, we observed an expansion of intestinal perivascular B cells, immunoglobulin A (IgA)+ plasmablast, and macrophages expressing the hyaluronan receptor Lymphatic Vessel Endothelial Receptor 1 (LYVE-1). B cells formed the predominant LYVE-1+ population, expressed high levels of the ectoenzyme CD73, and demonstrated proangiogenic activity in vitro. Intestinal blood ECs proliferation and expression of permeability marker were abolished following B cell depletion in EAE-induced mice. Therefore, we propose that a LYVE-1+ B cell subset drives intestinal angiogenesis during the presymptomatic phase of EAE and promotes loss of GVB function, which further contributes to the loss of immune tolerance.
We further identified CNS EC as a cellular source of Cholesterol-25-hydroxylase (Ch25h), an enzyme responsible for synthesizing oxygenated cholesterol metabolites called oxysterols and involved in MS and EAE. Using a floxed-reporter Ch25h-knock-in mouse developed in our laboratory, we demonstrate that Ch25h deficiency specifically in CNS EC was sufficient to attenuate EAE by promoting the accumulation of myeloid-derived suppressor cells in the CNS and that limit CD4 T cell proliferation.
Overall, we demonstrate an active communication between ECs and immune cells during neuroinflammation in different organs and vascular barriers, the BBB and the GVB. We propose that vascular barriers can influence the phenotype and expansion of immune cells, with the BBB EC-derived bioactive lipids blocking CNS access and the expansion of suppressive cells, while in the gut, intestinal B cells induce proliferation and impairment of the GVB EC.
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La sclérose en plaques (SEP) est associée à une perte de tolérance immunitaire vis-à-vis des antigènes du système nerveux central (SNC). Par ailleurs, le dysfonctionnement de la barrière hémato-encéphalique (BHE) favorise l'infiltration des cellules immunitaires dans le SNC. Des recherches récentes suggèrent que la perturbation de l'homéostasie des cellules immunitaires de l'intestin ainsi que la dysfonction de la barrière intestinale pourraient également contribuer au développement de la SEP, ainsi qu’au modèle murin, l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE). En outre, des preuves indirectes indiquent que la détérioration de la barrière vasculaire intestinale (BVI) se produit durant l'EAE. Cependant, la contribution exacte du système vasculaire du SNC dans le développement de la neuroinflammation est incomplètement comprise, et la question de savoir si le système vasculaire intestinal est affecté durant une inflammation du SNC n'a pas été abordée.
Nous rapportons ici que les cellules endothéliales (CE) intestinales prolifèrent et augmentent leur expression de marqueurs de perméabilité des vaisseaux avant l'apparition des symptômes neurologiques, ce qui entraîne une expansion et un remodelage du réseau capillaire des villosités intestinales au pic de la maladie EAE. Parallèlement à la prolifération des CE pendant la période présymptomatique de l’EAE, nous avons observé dans les intestins une expansion de lymphocytes B périvasculaires, de plasmablastes immunoglobuline A (IgA)+ et de macrophages exprimant le récepteur à l’acide hyaluronique Lymphatic Vessel Endothelial Receptor 1 (LYVE-1). Les lymphocytes B représentent la majorité de la population LYVE-1+, expriment des niveaux élevés de l'ectoenzyme CD73 et démontrent une activité pro-angiogénique in vitro. La prolifération des CE des vaisseaux sanguins intestinaux et leur expression de marqueur de perméabilité est abolie à la suite d’une déplétion des cellules B chez les souris immunisées avec un antigène de la glycoprotéine myéline oligodendrocyte (MOG) dans le cadre de l'EAE. Par conséquent, nous proposons qu'un sous- type de cellules B LYVE-1+ dirige l'angiogenèse intestinale lors de la phase présymptomatique de l'EAE, favorisant une perte de la fonction barrière vasculaire intestinale qui contribuerait à son tour à la perte de tolérance immunitaire.
Nous avons également identifié les CE du SNC comme une source cellulaire de cholestérol-25-hydroxylase (Ch25h), une enzyme responsable de la synthèse de métabolites oxygénés du cholestérol appelés oxystérols et impliquée dans la SEP et l'EAE. En utilisant une souche de souris Ch25h foxée développée dans notre laboratoire, nous démontrons que la déficience en Ch25h spécifiquement dans les CE du SNC est suffisante pour atténuer l'EAE en favorisant l'accumulation de cellules myéloïdes suppressives dans le SNC et en limitant la prolifération des cellules T CD4.
En conclusion, nous proposons un modèle de communication active entre les CE et les cellules immunitaires dans un modèle de neuroinflammation au niveau de deux barrières vasculaires de différents organes. Nous proposons que les barrières vasculaires influencent le phénotype et l'expansion des cellules immunitaires, les lipides bioactifs dérivés de la BHE bloquant l'accès au SNC et l'expansion des cellules suppressives, tandis que dans l'intestin, les cellules B intestinales induisent la prolifération et l'altération de la BVI
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Full text linkWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
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