1,721,022 research outputs found
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Full text linkWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Low doses interleukin-2 therapy : therapeutic potential in type 1 diabetes
No full textL'interleukine-2 (IL-2) est nécessaire à l'homéostasie des lymphocytes T régulateurs CD4+ Foxp3+ (Tregs) et son administration à faibles doses permet d'induire une expansion spécifique et dose-dépendante de ces cellules. Nous avons précédemment démontré que l'administration d'IL-2 à faibles doses permet de restaurer la tolérance immunitaire chez la souris NOD (modèle murin de diabète autoimmun). Toutefois cette stratégie n'est efficace à long terme que chez 30% des souris traitées.Mon travail de thèse a porte? sur l'amélioration de la thérapie par faibles doses d'IL-2. Dans un premier temps, nous avons démontré que la combinaison de l'IL-2 avec la rapamycine, une drogue ciblant préférentiellement les lymphocytes T effecteurs et épargnant les Tregs, ne permet pas d'améliorer le traitement. Au contraire, la rapamycine abolit de façon transitoire la tolérance induite par l'IL-2. Dans un deuxième temps, nous avons essayé d'augmenter les doses d'IL-2, dans le but d'induire une activation plus forte des Tregs. Néanmoins, le traitement par fortes doses d'IL-2 ne prévient pas le diabète autoimmun mais accélère son développement et est associé à une très forte toxicité.Ensuite, un deuxième axe de ma thèse s'est articulé autour de notre découverte de l'existence d'autoanticorps anti-IL-2 neutralisants chez la souris NOD et les patients souffrant de diabète de type 1. Ces autoanticorps modulent négativement l'homéostasie des Tregs in vivo, suggérant un rôle potentiel dans la physiopathologie du diabète autoimmun.Dans l'ensemble, ces résultats permettent de reconsidérer l'utilisation de l'IL-2 à faibles doses, seule ou combinée, dans le contexte du diabète de type 1.CD4+ Foxp3+ regulatory T cells (Treg cells) are essential for the maintenance of immune tolerance. Interleukin-2 (IL-2) is mandatory for the homeostasis of Treg cells and its administration at low-doses induces a specific dose-dependent boost of Treg cells. Previous work has demonstrated that a short-tem treatment with low-doses IL-2 can revert established autoimmune diabetes in the NOD mouse model. However, this strategy induces long-term reversal in only 30% of the treated mice and can be optimized. During my PHD, my work has focused on the optimization of T1D therapy with low-doses of IL-2. First, we tried to combine low-doses of IL-2 with rapamycin, an immunosuppressive drug known to mainly affect Teff cells. The combined treatment (IL-2/Rapa) did not induce diabetes reversal and even reversibly broke IL-2-induced tolerance. Then, we tried to increase the IL-2 dose in order to increase the amplitude of the Treg boost. However, despite an important Treg cell boost, high-doses IL-2 administration to pre-diabetic NOD mice was toxic and precipitated T1D onset. In a second project, we described the existence of neutralizing anti-IL-2 autoantibodies in NOD mice and T1D patients. Our data suggested that anti-IL-2 autoantibodies negatively impacted on Treg cell homeostasis in vivo, contributing to the impaired immune tolerance observed in NOD mice and T1D patients. Altogether, our results lead to the consideration of low-doses IL-2, alone or combined, for the treatment of T1D. In addition, our demonstration of the existence of anti-IL-2 autoantibodies in NOD mice and T1D patients leads to a better understanding of T1D physiopathology
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Full text linkWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
koamabayili/VECTRON-author-checklist: VECTRON author checklist
No full textWe have done our best to complete the author checklist relating to the use of animals in the hut study. Note that the objective for the hut study was to evaluate the IRS treatment applications for residual efficacy against Anopheles mosquitoes, including the local An. coluzzii mosquito population. Cows were only used to attract mosquitoes into the huts and no tests were carried out directly on the cows. The author checklist is intended for use with studies where experiments are carried out on animals, which is why we have had such difficulty in completing this for the hut study, as many of the questions do not relate to how the cows were used
Rôle de CD74 dans la biologie des Tregs : caractérisation d'un nouveau marqueur spécifique des Treg associées à la tumeur
No full textLes cellules T régulatrices (Tregs) représentent une population hétérogène essentielle pour le maintien de l'homéostasie et le contrôle de la réponse immune. Cependant, les Tregs inhibent aussi la réponse immunitaire antitumorale. La plasticité des Tregs leur permet de s'adapter au microenvironnement où elles résident et de développer des caractéristiques spécifiques à celui-ci ; ainsi les Tregs sont équipées de mécanismes variés pour réguler la réponse immune. Bien que cette diversité rende les Tregs efficaces et spécialisées à chaque tissu, l'adaptabilité des Tregs peut les rendre plus sensibles à des disfonctionnements associés à un phénotype pro-inflammatoire. La perturbation de la fonction des Tregs peut générer de l'auto-immunité, mais peut aussi aider à renforcer la réponse antitumorale. Ainsi, la caractérisation des particularités des Tregs associés à chaque organe et pathologie peut être utile pour développer de nouvelles thérapies immunomodulatrices. Dans le cas du cancer, une stratégie optimale est de cibler spécifiquement les Tregs associées à la tumeur (tumTregs) tout en épargnant les Tregs non-impliquées dans la réponse antitumorale. L'analyse par séquençage ARN de la cellule unique couplé au séquençage du TCR des Tregs isolées de la tumeur, a permis à notre équipe d'identifier la chaîne invariante du complexe majeur d'histocompatibilité de classe-II, aussi nommée CD74, comme marqueur spécifiquement exprimé par les tumTregs. Dans ce projet, nous avons évalué le rôle de CD74 dans la biologie des Tregs. En invalidant CD74 par la technique CRISPR-Cas9 dans les Tregs primaires humaines, nous avons démontré que CD74 est impliqué dans la morphogénèse et la densité des organelles des Tregs. La délétion génétique de CD74 n'impacte pas la prolifération, le phénotype et la fonction suppressive des Tregs, mais perturbe leur migration. De plus, dans le contexte tumoral, l'absence de CD74 diminue l'accumulation, l'activation et la fonction des Tregs dans la tumeur. Les résultats obtenus indiquent que, à l'homéostasie, les Tregs invalidées pour CD74 ont une migration et une répartition des organelles distinctes des Tregs exprimant CD74 ; et que dans un contexte tumoral, les Tregs déficientes en CD74 s'accumulent moins et sont dysfonctionnelles uniquement dans le tissu tumoral. Ainsi, la manipulation de CD74 dans les Tregs peut représenter une nouvelle approche thérapeutique pour impacter leur capacité suppressive spécifiquement dans la tumeur.Regulatory T cells (Tregs) constitute a heterogeneous population essential to maintain homeostasis and to control immune responses. However, Tregs also inhibit anti-tumor immunity. Treg plasticity enable them to adapt to the microenvironment in which they reside by developing optimized mechanisms to efficiently regulate immune responses according to the tissue. Nevertheless, Treg adaptation to external cues can also induce Treg instability, which is associated to a switch from suppressive to pro-inflammatory functions, and can lead to the development of autoimmunity, or alternatively to reinforce the anti-tumor response. Thus, thorough characterization of Treg features associated to individual tissues or pathologies should help in the design of optimized immune modulatory therapies. For cancer application, an optimal strategy would be to inhibit Treg function only in the tumor, while sparing Tregs in the rest of the body. Along these lines, although some tumor-associated Tregs (tumTregs) molecular characteristics have been described, the identification and characterization of tumTreg unique biomarkers remain understudied. Using single cell RNA and TCR sequencing, our team observed that tumTregs selectively overexpress the MHC-II invariant chain (Ii) or CD74, which role in Tregs remains unknown. In this project, we characterized the role of CD74 on Treg biology. Using CRISPR-Cas9-based genetic knock out of CD74 in human primary Tregs, we demonstrate that CD74 is involved in Treg morphogenesis and organelle cargos. Although genetic elimination of CD74 does not interfere with Treg proliferation, phenotype or suppressive function at steady state; CD74-deficient Tregs display perturbed migration. Furthermore, in a tumor context, lack of CD74 impacts the maintenance, activation and function of Tregs specifically in the tumor tissue. Altogether CD74-deficient Tregs, which display a disturb motility and organelle repartition at steady state, accumulate less and are dysfunctional only in the tumor. These results point out that manipulation of CD74 on Tregs could represent a novel therapeutic mean to specifically interfere with their suppressive activity in the tumor
Immunothérapie à base de complexes d'anticorps IL-2/anti-IL-2 pour le traitement des tumeurs humaines
No full textL'IL-2 à forte dose a été la première immunothérapie administrée pour le traitement de cancers humains, atteignant dans les mélanomes métastatiques des réponses objectives similaires à celles obtenues avec les traitements avec des Ac bloquants les points de contrôle immunitaires (checkpoint) (autour de 15% de répondeurs). Toutefois, sa toxicité est importante et son mécanisme d'action chez les patients répondant reste mal connu. Sa faible efficacité est due en partie à l'action de l'IL-2 sur les cellules T regulatrices (Tregs). Par conséquent, différentes approches ont été envisagées pour amener à nouveau l'IL-2 en clinique. L'une de ces stratégies est basée sur les complexes IL-2/Ac anti-IL-2 (IL-2Cx). Selon la spécificité de l'anticorps utilisé, ce complexe permet de diriger l'action de l'IL-2 sur les Tregs ou les CD8+/NK. Les IL-2Cx stimulant les Tregs ont déjà été utilisé avec succès dans des modèles précliniques de maladies autoimmunes telles que le diabète, l'EAE, etc. D'un autre côté, les IL-2Cx stimulant les cellules immunes effectrices ont montré leur efficacité dans des modèles précliniques de mélanomes, leucémies et carcinomes du rein. Jusqu'à maintenant, les résultats précliniques publiés ont été obtenus avec des IL-2Cx utilisant des Ac commerciaux anti-IL-2 murine ou anti-IL-2 humaine (hIL-2), mais il n'existe pas d'IL-2Cx formés avec des Ac anti-hIL-2 de grade clinique. Dans ce contexte, mon travail de thèse avait pour objectif : i) de générer des Ac humains anti-hIL-2 qui sous forme de complexes seraient capables d'activer préférentiellement les cellules NK et les effecteurs T CD8+, pour le traitement du cancer ; et ii) l'évaluation préclinique de traitements combinés avec les IL-2Cx et les traitements bloquant les checkpoints pour la thérapie anti-cancer. Pour générer les Ac humains anti-hIL-2, nous avons utilisé 2 stratégies : i) phage display contre l'hIL-2 basée sur une librairie pre-immune d'Ac de lama; et ii) l'isolation d'auto-anticorps anti-hIL-2 produits par les cellules B de patients atteints de diabète de type 1, décrit auparavant dans notre équipe. A l'aide de ces 2 approches techniques, nous avons généré avec succès un grand nombre d'Ac anti-hIL-2, mais nous avons rencontré de difficultés pour isoler les Ac qui auraient l'activité souhaitée sous forme d'IL-2Cx. Pour résoudre cette difficulté technique, en collaboration avec une équipe de l'Institut Pasteur de Paris, nous avons produit de nouvelles variantes de l'hIL-2 pour simplifier la sélection des Ac anti-hIL-2. En parallèle, nous avons évalué l'efficacité antitumorale des IL-2Cx combinés au blocage des checkpoint CTLA4 ou PD1. Dans un modèle de carcinome du poumon spontané inductible, nous avons montré que la combinaison IL-2Cx/anti-PD1 contrôle de façon durable l'évolution de la tumeur et induit des réponses T spécifiques de la tumeur. Par ailleurs, dans le modèle syngénique de la tumeur B16-OVA, naturellement résistante au blocage des checkpoints, la combinaison des IL-2Cx avec le blocage de la voie CTLA4 ou PD1 permet de contrôler la résistance. Concernant les mécanismes d'action de ces traitements, les 2 combinaisons induisent la « re-activation » des cellules T CD8+ intratumorales et augmentent l'amplitude de la réponse T spécifique de la tumeur. Toutefois, seule la combinaison IL-2Cx/anti-CTLA4 diminue les Treg intratumoraux, conduisant à une augmentation du rapport NK/Treg. De plus, cette combinaison est strictement dépendante des cellules NK pour son effet thérapeutique in vivo, en plus de l'implication des cellules T CD8. Par conséquent, nos résultats suggèrent que les thérapies basées sur l'utilisation de l'hIL-2 devraient être à nouveau prise en considération. De plus, notre observation que les combinaisons des IL-2Cx avec le blocage de CTLA4 ou de PD1 passent par des mécanismes cellulaires distincts, ouvre la voie pour la conception rationnelle de thérapies combinatoires contre le cancer.High-dose IL-2 was the first immunotherapy ever assessed for the treatment of human cancer, achieving similar objective responses in metastatic melanoma as with a-checkpoint mAbs treatment (15%). However, less than 10% of eligible patients receive this potentially curative treatment, likely due to its associated toxicity and need of hospitalization, as well as concern on the expansion of Treg cells. Consequently, different approaches have been applied to bring back IL-2 to the clinics, trying to bypass Treg activation and to improve IL-2 pharmacodynamics. One of these strategies is the use of IL-2/anti-IL-2 mAb complexes (IL-2Cx). In mouse studies it has been shown that when IL-2 is complexed with an anti-IL-2 antibody (Ab), IL-2 pharmacodynamics is improved, toxicity is lowered and depending on the Ab, the IL-2Cx can direct IL-2 action to effector or to regulatory immune cells. In the past years, Treg-stimulating IL-2Cx have been successfully used in preclinical models of autoimmune diseases like EAE, Arthritis, renal diseases and allergy. On the other hand, effector cell-stimulating IL-2Cx have shown to delay tumor growth in preclinical models of melanoma, leukemia and renal cell carcinoma. Heretofore, all published preclinical data have been obtained using IL-2Cx formed with commercial rat anti-mouse IL-2 or rat-anti human IL-2 Abs, but yet, there are no available IL-2Cx formed with clinical-grade anti-human (h) IL-2 mAbs. In this context, my thesis work was dedicated to: i) the generation of human anti-human IL-2 Abs that when complexed with hIL-2 preferentially activate NK and effector CD8+ T cell, for cancer treatment; and ii) the pre-clinical evaluation of the efficacy of combinatory treatments using IL-2Cx with immunecheckpoint (CKP) blockade for cancer therapy. To generate human anti- hIL-2 Abs we used two strategies: i) phage display against hIL-2 using a pre-immune lama library; and ii) isolation of anti-hIL-2 auto-antibodies from B cells obtained from Type 1 diabetic patients, previously described by our team. Using both techniques, we succeeded in generating large amounts of anti-hIL-2 Abs, but we encountered many difficulties to isolate those with the desired IL-2Cx activity. To solve this technical issue, in collaboration with a team at Institut Pasteur in Paris, we designed new hIL-2 variants allowing a simplified screening of the IL-2 Abs (currently under patenting process). In parallel, we evaluated the anti-tumoral efficacy of effector cell-stimulating IL-2Cx combined with blockade of CTLA-4 and PD1 pathway, with a translational perspective. First, in an inducible spontaneous lung adenocarcinoma model we showed that the IL-2Cx/anti-PD1 combo durably controlled tumor growth and induced tumor-specific T cell responses. In the B16-OVA syngeneic model, naturally resistant to anti-checkpoint inhibition, combination of IL-2Cx with PD1 or CTLA-4 pathway blockade reversed resistance. Mechanistically, both combos worked by re-invigorating intratumoral CD8+ T cells and increasing the breath of tumor-specific T cell responses. However, only the IL-2Cx/anti-CTLA-4 combo diminished intratumoral Treg cells, leading to an increase in the NK/Treg cell ratio and is non-redundantly dependent on NK cells. No treatment toxicity was observed when IL-2 was used in the form of IL-2Cx. Overall, our results suggest that IL-2-based therapies should be reconsidered for the treatment of cancer. Moreover, our observation that the combinations of IL-2Cx with PD1 or CTLA-4 pathway blockade act by different cellular mechanisms, paves the way for the rational design of combinatorial anti-tumoral therapies
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