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La malattia di Gaucher: una sindrome da iperattivazione dell’Hippo pathway?
No full textINTRODUZIONE/BACKGROUND:L’Hippo pathway è una via di segnalazione che ricopre un ruolo centrale nei meccanismi di crescita e differenziamento cellulari. Nonostante sia ampiamente indagata nelle neoplasie, studi recenti hanno dimostrato come un’iperattivazione di questo pathway causi un arresto dei processi di crescita associato a morte neuronale in diverse patologie neurodegenerative. La malattia di Gaucher, causata da mutazioni nel gene GBA1 codificante per l’enzima glucocerebrosidasi acida, è la più comune sindrome da accumulo lisosomiale, e mostra uno spettro fenotipico vario, che nei casi più severi include morte neuronale. METODI / PAZIENTI:Lo studio vuole indagare il possibile coinvolgimento dell’Hippo pathway in questa rara patologia, ricercando nuovi bersagli terapeutici che possano migliorare la prognosi dei pazienti affetti dalla forma neuronopatica. Data la conservazione funzionale dei componenti di questo pathway tra Drosophila e mammiferi, utilizziamo il moscerino della frutta come modello, i cui vantaggi sono molteplici in termini di costi, libertà di utilizzo, possibilità di manipolazione genetica, riproducibilità e affidabilità dei risultati. RISULTATI:E’ stato condotto uno screening a livello di trascritto e proteina di diverse molecole target e modulatori dell’Hippo pathway. Da questo si evince come in contesto mutante per GBA1 il pathway appaia compromesso, sia in tessuti periferici sia nel SNC. Importanti molecole implicate nella regolazione dei processi di proliferazione e apoptosi, quali Ciclina E e IAP1, tra gli effettori finali di questa cascata di segnalazione, mostrano infatti una netta diminuzione dei livelli di espressione rispetto ai controlli. DISCUSSIONE:Tali risultati, seppur preliminari, schiudono la possibilità di correlare la serie fenotipica continua della malattia di Gaucher a nuovi interattori di GBA1, che potranno essere valutati come potenziali target terapeutici per le forme più gravi di questa sindrome, a ora incurabili
Connecting epithelial polarity, proliferation and cancer in Drosophila: The many faces of lgl loss of function
No full textLoss of cell polarity is a prominent feature of epithelial cancers. Several tumour-suppressor genes are indeed involved in establishing and maintaining a correct apical-basal polarity suggesting that a link exists between disruption of epithelial polarity and the control of cell proliferation. Nevertheless, the molecular basis of this link is only beginning to be unveiled. In Drosophila, the tumour suppressor gene lethal giant larvae (lgl) is widely used as a genetic tool in cancer modelling: its loss of function causes neoplastic growth of the imaginal tissues, larval epithelial organs from which adult structures originate. These mutant epithelia are characterised by loss of cell polarity and tissue architecture as well as hyperproliferation. We observed that in a clonal context, the ability of lgl mutant cells to express their neoplastic potential correlates with the levels of the oncoprotein Myc, a master regulator of cell growth and proliferation. Malignant, polarity-deficient mutant cells upregulate Myc and are able to overcome the tumour-suppressive defences imposed by the surrounding wild-type tissue. How does the loss of lgl function induce an increase in Myc levels? The answer to this question came from the finding that Lgl is an upstream regulator of the Hippo pathway, a highly conserved signalling network that controls proliferation of epithelial cells and organ size. The core of this pathway responds to several upstream regulators and converges on the inhibition of a transcriptional co-factor, Yorkie, which, as we and others have shown, is a direct regulator of the myc promoter. In this review we discuss the key findings that contributed to the identification of this regulatory network that links cell polarity to cell proliferation control. © 2013 UBC Press
Trattamento chemioterapico dei pazienti di età pediatrica con leucemia mieloide acuta: risultati del registro italiano
No full textGC-selective DNA-binding antibiotic, Mithramycin A, reveals multiple points of control in the regulation of Hdm2 protein synthesis
No full textThe primary role of the Hdm2/Mdm2 oncoprotein is to regulate the levels and activity of the transcription factor p53. Hdm2 synthesis is itself tightly controlled and, as demonstrated by a recently described SNP (SNP309) in the hdm2-P2 promoter, minor variations in Hdm2 expression have phenotypic consequences on radiation sensitivity and cancer predisposition. To further define mechanisms regulating Hdm2 expression, we have investigated the effects of the GC-selective DNA-binding drug, Mithramycin A (MA) on hdm2 mRNA transcription, trafficking, and translation. Firstly we show that the constitutive hdm2-P1 promoter is inhibited by MA. We define, for the first time, the minimal sequence elements that are required for P1-promoter activity and identify those which confer MA sensitivity. Secondly, MA induces p53-dependent transcription from the hdm2-P2 promoter. Thirdly, and critically, MA also inhibits Hdm2 synthesis at the post-transcriptional level, with negative effects on hdm2 mRNA nuclear export and translation. This study highlights the complex interplay between the pathways that regulate Hdm2 protein synthesis in cancer cells, and furthermore emphasizes the export of hdm2 mRNA from the nucleus to the cytoplasm as a key point of control in this process.<br/
Chemotherapy in children with acute myeloid leukemia: Results of Italian registration
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Current use and outcome of blood and marrow transplantation in childhood according to the italian registry.
No full textSince 1985 data concerning patients affected by malignant and non-malignant diseases, aged <17 years, grafted in 16 centers nationwide, have been collected and stored in a central data base organized at the Associazione Italiana di Ematologia ed Oncologia Pediatrica (AIEOP) Operation Office within the AIEOP BMT Registry. The information, collected and structurally integrated with other specific disease-oriented national data bases, permitted the elaboration and the following publication of several analyses on survival, relapse probability and transplant-related mortality for the different diseases
Studio del pathway della necroptosi in modelli cellulari umani della malattia di Gaucher
No full textINTRODUZIONE/BACKGROUND: La malattia di Gaucher (GD) è un disordine monogenico caratterizzato da un ampio spettro di manifestazioni fenotipiche. Le mutazioni causative interessano il gene GBA1, codificante per l’enzima β-glucocerebrosidasi. Vitner e colleghi hanno mostrato come la modulazione del pathway della necroptosi migliori la sintomatologia sistemica e neuronale in un modello murino della malattia ipotizzandone un ruolo chiave nell’attivazione della risposta infiammatoria macrofagica e microgliale.
METODI: Il modello di studio sfrutta due linee cellulari umane: MOLM-13 (leucemia mieloide acuta) e U87-MG (glioblastoma). Il deficit metabolico è stato indotto attraverso il conduritol B epoxide (CBE), un inibitore irreversibile della β-glucocerebrosidasi. Le linee sono state trattate con CBE ad una concentrazione di 250μM per 3 o 6 giorni. La valutazione dell’espressione dei fattori chiave del pathway della necroptosi è stata condotta attraverso RealTimePCR. L’analisi dei livelli di espressione è stata eseguita tramite unpairedt test.
RISULTATI: Il livello di espressione di RIP1, chinasi che media l’innesco della necroptosi, risulta aumentato in maniera statisticamente significativa nelle cellule trattate con CBE rispetto ai controlli. L’aumento è evidente già dopo 3 giorni nelle MOLM-13 (p-value=0.05), con un incremento dell’effetto a 6 giorni (p-value=0.02). Nelle U87-MG la differenza diventa rilevante e significativa dopo 6 giorni di trattamento (p-value=0.03).
DISCUSSIONE: Il ruolo della necroptosi nella patogenesi e nel decorso della GD è stato recentemente proposto in uno studio condotto su modello murino. Nel presente lavoro abbiamo evidenziato come anche su linee cellulari umane Gaucher-like si osserva un’iperattivazione di questa via rispetto ai controlli. Modelli più accurati, tra cui quello delle cellule staminali pluripotenti indotte saranno utilizzati per validare queste evidenze e studiare con tecniche di gene editing applicazioni traslazionali
Mast cell activation disorders
Full text linkBackground and Objectives: Mast cell disorders comprise a wide spectrum of syndromes caused by mast cells’ degranulation with acute or chronic clinical manifestations. Materials and Methods: In this review article we reviewed the latest findings in scientific papers about mast cell disorders with a particular focus on mast cell activation syndrome and mastocytosis in pediatric age. Results: Patients with mast cell activation syndrome have a normal number of mast cells that are hyperreactive upon stimulation of various triggers. We tried to emphasize the diagnostic criteria, differential diagnosis, and therapeutic strategies. Another primary mast cell disorder is mastocytosis, a condition with a long-known disease, in which patients have an increased number of mast cells that accumulate in different regions of the body with different clinical evolution in pediatric age. Conclusions: Mast cell activation syndrome overlaps with different clinical entities. No consensus was found on biomarkers and no clearly resolutive treatment is available. Therefore, a more detailed knowledge of this syndrome is of fundamental importance for a correct diagnosis and effective therapy
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