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Development of new therapeutic approaches against (re)emerging and/or neglected viruses
No full textLes infections causées par les virus (ré)émergents et/ou négligés sont responsables de problèmes de santé publique majeurs. Les exemples de la COVID-19 et de la Rage illustrent les répercussions en santé publique de ces maladies qui sont responsables de nombreux décès dans le monde (6,9 millions de morts depuis le début de la pandémie de la COVID-19 et près 60 000 décès chaque année dans le cas de la Rage). Malgré l'existence de prophylaxies pré- ou post-exposition, il apparaît encore nécessaire de développer de nouvelles approches thérapeutiques contre ces infections virales. L'objectif de ce travail a donc été de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques vis-à-vis de ces infections afin (i) de moduler la cascade de réponses de l'hôte via l'activation de récepteurs cellulaires, comme les récepteurs nicotiniques alpha7 à l'acétylcholine (a7nAChR) et les récepteurs purinergiques de type P2X dans le cas du SARS-CoV-2 ; (ii) d'inhiber le cycle viral via des molécules qui ciblent le complexe de réplication dans le cas du RABV. Il a été montré que l'Ivermectine (IVM), un modulateur de a7nAChR, réduisait les signes cliniques de l'infection par le SARS-CoV-2 chez le hamster. L'implication des a7nAChR dans la modulation de la réponse de l'hôte au cours de l'infection a ainsi été étudiée tout d'abord dans un modèle in vivo utilisant des hamsters, mais également avec des modèles in vitro de lignées cellulaires épithéliales seules ou en co-culture avec des cellules de l'immunité. Dans un premier temps, chez l'animal, nous avons étudié les mécanismes de neuroinvasion et d'anosmie liés à l'infection par plusieurs variants d'intérêts. Nous avons ensuite testé l'effet de différents agonistes et antagonistes des récepteurs cholinergiques afin d'évaluer leurs rôles dans la mise en place de la réponse inflammatoire de l'hôte. Dans un second temps, l'implication des récepteurs purinergiques dans la modulation de la réponse inflammatoire liée à l'IVM a été explorée dans des modèles in vitro permettant des investigations sur les voies d'activation impliquées. Le criblage d'une banque de 30 000 composés chimiques avait été réalisé dans le cadre de l'infection par le virus de la Rage et avait permis d'identifier un composé actif contre le RABV mais également contre d'autres virus du genre Lyssavirus ou même de l'ordre des Mononegavirales. Ensuite, plus de 300 analogues chimiques de la molécule de départ avaient été produits pour arriver à l'obtention de deux molécules actives ayant une faible toxicité cellulaire et un fort pouvoir inhibiteur de l'infection. Il a été montré que ces molécules modulaient le cycle viral en ciblant le complexe de réplication viral. Les mécanismes d'actions de ces molécules et leurs interactions avec les protéines virales ont été particulièrement étudiés au cours de ce travail, en utilisant deux approches. (1) L'identification des protéines virales et des domaines ciblés par ces molécules a été réalisée par le séquençage de mutants viraux échappant à l'action de ces molécules, et l'étude du rôle biologique des mutations observées par production de virus recombinants obtenus par génétique inverse. (2) L'identification des domaines et des résidus de la molécule impliquée dans les interactions avec les protéines virales a été en parallèle explorée par Résonnance Magnétique Nucléaire (RMN) en condition ex vivo. Ces recherches, combinées à des approches in silico de modélisation par homologie et de « machine-learning » nous ont permis d'obtenir des modèles structuraux d'interaction. Ainsi, l'ensemble de ce travail nous a permis de mieux comprendre le rôle des récepteurs a7nAChR et P2X dans la mise en place de la réponse inflammatoire au cours de l'infection par le SARS-CoV-2 ; mais également de caractériser les sites d'interactions entre les protéines du virus rabique et les molécules antivirales afin de permettre une optimisation de leur structure moléculaire pour les rendre plus actives.Infections caused by (re)emerging and/or neglected viruses are responsible for major public health problems. The examples of COVID-19 and Rabies illustrate the burden of these diseases on public health which are responsible for many deaths worldwide (6.9 million deaths since the beginning of the COVID-19 pandemic; and nearly 60,000 deaths each year in the case of Rabies). Despite the existence of pre- or post-exposure prophylaxis, it still appears necessary to develop new therapeutic approaches against these viral infections. The aim of this study was to develop new therapeutic strategies to control these infections in order to (i) modulate the host response cascade via the activation of cellular receptors, such as alpha7 nicotinic acetylcholine receptors (a7nAChR) and P2X-type purinergic receptors, in the case of SARS-CoV-2; (ii) inhibit the viral cycle via molecules that target the replication complex in the case of RABV. It has been shown that Ivermectin (IVM), a modulator of a7nAChR, has reduced the clinical signs of SARS-CoV-2 infection in hamsters. The involvement of a7nAChR in the modulation of the host response during infection was thus studied in an in vivo model using hamsters and then in in vitro models of epithelial cell lines alone or in co-culture with immune cells. First, we studied the mechanisms of neuroinvasion and anosmia in animals infected by several variants of interest. Then we tested the effect of different cholinergic receptor agonists and antagonists in order to evaluate their roles in the establishment of the host inflammatory response. Second, we explored the involvement of purinergic receptors in the modulation of the inflammatory response related to IVM in in vitro models. This led us to investigate the involved activation pathways. The screening of a chemical bank of 30,000 compounds had been carried out in the context of rabies virus infection and had enabled the identification of an active compound against RABV as well as against other viruses of the Lyssavirus genus or even of the Mononegavirales order. Then, more than 300 chemical analogues of the starting molecule had been produced to obtain two active molecules, showing low cellular toxicity and a strong inhibitory effect on the infection. These molecules were shown to modulate the viral cycle by targeting the viral replication complex. The mechanisms of action of these molecules and their interactions with viral proteins were particularly studied, using two approaches: (1) The identification of viral proteins and domains targeted by these molecules, was performed by sequencing viral mutants escaping the action of these molecules and studying the biological role of the mutations, observed by producing recombinant viruses obtained by reverse genetics. (2) The identification of the domains and residues of the molecule involved in the interactions with viral proteins, was investigated in parallel by Nuclear Magnetic Resonance (NMR) in ex vivo conditions. It was combined with in silico approaches of homology modeling and machine-learning to obtain structural models of interaction. This study has given us a better understanding of the role of a7nAChR and P2X receptors in the inflammatory response during SARS-CoV-2 infection. We also characterized the interaction sites between rabies virus proteins and antiviral molecules in order to refine their molecular structure to increase their activity
Développement de nouvelles approches thérapeutiques contre les virus (ré)émergents et/ou négligés
No full textInfections caused by (re)emerging and/or neglected viruses are responsible for major public health problems. The examples of COVID-19 and Rabies illustrate the burden of these diseases on public health which are responsible for many deaths worldwide (6.9 million deaths since the beginning of the COVID-19 pandemic; and nearly 60,000 deaths each year in the case of Rabies). Despite the existence of pre- or post-exposure prophylaxis, it still appears necessary to develop new therapeutic approaches against these viral infections. The aim of this study was to develop new therapeutic strategies to control these infections in order to (i) modulate the host response cascade via the activation of cellular receptors, such as alpha7 nicotinic acetylcholine receptors (a7nAChR) and P2X-type purinergic receptors, in the case of SARS-CoV-2; (ii) inhibit the viral cycle via molecules that target the replication complex in the case of RABV. It has been shown that Ivermectin (IVM), a modulator of a7nAChR, has reduced the clinical signs of SARS-CoV-2 infection in hamsters. The involvement of a7nAChR in the modulation of the host response during infection was thus studied in an in vivo model using hamsters and then in in vitro models of epithelial cell lines alone or in co-culture with immune cells. First, we studied the mechanisms of neuroinvasion and anosmia in animals infected by several variants of interest. Then we tested the effect of different cholinergic receptor agonists and antagonists in order to evaluate their roles in the establishment of the host inflammatory response. Second, we explored the involvement of purinergic receptors in the modulation of the inflammatory response related to IVM in in vitro models. This led us to investigate the involved activation pathways. The screening of a chemical bank of 30,000 compounds had been carried out in the context of rabies virus infection and had enabled the identification of an active compound against RABV as well as against other viruses of the Lyssavirus genus or even of the Mononegavirales order. Then, more than 300 chemical analogues of the starting molecule had been produced to obtain two active molecules, showing low cellular toxicity and a strong inhibitory effect on the infection. These molecules were shown to modulate the viral cycle by targeting the viral replication complex. The mechanisms of action of these molecules and their interactions with viral proteins were particularly studied, using two approaches: (1) The identification of viral proteins and domains targeted by these molecules, was performed by sequencing viral mutants escaping the action of these molecules and studying the biological role of the mutations, observed by producing recombinant viruses obtained by reverse genetics. (2) The identification of the domains and residues of the molecule involved in the interactions with viral proteins, was investigated in parallel by Nuclear Magnetic Resonance (NMR) in ex vivo conditions. It was combined with in silico approaches of homology modeling and machine-learning to obtain structural models of interaction. This study has given us a better understanding of the role of a7nAChR and P2X receptors in the inflammatory response during SARS-CoV-2 infection. We also characterized the interaction sites between rabies virus proteins and antiviral molecules in order to refine their molecular structure to increase their activity.Les infections causées par les virus (ré)émergents et/ou négligés sont responsables de problèmes de santé publique majeurs. Les exemples de la COVID-19 et de la Rage illustrent les répercussions en santé publique de ces maladies qui sont responsables de nombreux décès dans le monde (6,9 millions de morts depuis le début de la pandémie de la COVID-19 et près 60 000 décès chaque année dans le cas de la Rage). Malgré l'existence de prophylaxies pré- ou post-exposition, il apparaît encore nécessaire de développer de nouvelles approches thérapeutiques contre ces infections virales. L'objectif de ce travail a donc été de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques vis-à-vis de ces infections afin (i) de moduler la cascade de réponses de l'hôte via l'activation de récepteurs cellulaires, comme les récepteurs nicotiniques alpha7 à l'acétylcholine (a7nAChR) et les récepteurs purinergiques de type P2X dans le cas du SARS-CoV-2 ; (ii) d'inhiber le cycle viral via des molécules qui ciblent le complexe de réplication dans le cas du RABV. Il a été montré que l'Ivermectine (IVM), un modulateur de a7nAChR, réduisait les signes cliniques de l'infection par le SARS-CoV-2 chez le hamster. L'implication des a7nAChR dans la modulation de la réponse de l'hôte au cours de l'infection a ainsi été étudiée tout d'abord dans un modèle in vivo utilisant des hamsters, mais également avec des modèles in vitro de lignées cellulaires épithéliales seules ou en co-culture avec des cellules de l'immunité. Dans un premier temps, chez l'animal, nous avons étudié les mécanismes de neuroinvasion et d'anosmie liés à l'infection par plusieurs variants d'intérêts. Nous avons ensuite testé l'effet de différents agonistes et antagonistes des récepteurs cholinergiques afin d'évaluer leurs rôles dans la mise en place de la réponse inflammatoire de l'hôte. Dans un second temps, l'implication des récepteurs purinergiques dans la modulation de la réponse inflammatoire liée à l'IVM a été explorée dans des modèles in vitro permettant des investigations sur les voies d'activation impliquées. Le criblage d'une banque de 30 000 composés chimiques avait été réalisé dans le cadre de l'infection par le virus de la Rage et avait permis d'identifier un composé actif contre le RABV mais également contre d'autres virus du genre Lyssavirus ou même de l'ordre des Mononegavirales. Ensuite, plus de 300 analogues chimiques de la molécule de départ avaient été produits pour arriver à l'obtention de deux molécules actives ayant une faible toxicité cellulaire et un fort pouvoir inhibiteur de l'infection. Il a été montré que ces molécules modulaient le cycle viral en ciblant le complexe de réplication viral. Les mécanismes d'actions de ces molécules et leurs interactions avec les protéines virales ont été particulièrement étudiés au cours de ce travail, en utilisant deux approches. (1) L'identification des protéines virales et des domaines ciblés par ces molécules a été réalisée par le séquençage de mutants viraux échappant à l'action de ces molécules, et l'étude du rôle biologique des mutations observées par production de virus recombinants obtenus par génétique inverse. (2) L'identification des domaines et des résidus de la molécule impliquée dans les interactions avec les protéines virales a été en parallèle explorée par Résonnance Magnétique Nucléaire (RMN) en condition ex vivo. Ces recherches, combinées à des approches in silico de modélisation par homologie et de « machine-learning » nous ont permis d'obtenir des modèles structuraux d'interaction. Ainsi, l'ensemble de ce travail nous a permis de mieux comprendre le rôle des récepteurs a7nAChR et P2X dans la mise en place de la réponse inflammatoire au cours de l'infection par le SARS-CoV-2 ; mais également de caractériser les sites d'interactions entre les protéines du virus rabique et les molécules antivirales afin de permettre une optimisation de leur structure moléculaire pour les rendre plus actives
Développement de nouvelles approches thérapeutiques contre les virus (ré)émergents et/ou négligés
No full textInfections caused by (re)emerging and/or neglected viruses are responsible for major public health problems. The examples of COVID-19 and Rabies illustrate the burden of these diseases on public health which are responsible for many deaths worldwide (6.9 million deaths since the beginning of the COVID-19 pandemic; and nearly 60,000 deaths each year in the case of Rabies). Despite the existence of pre- or post-exposure prophylaxis, it still appears necessary to develop new therapeutic approaches against these viral infections. The aim of this study was to develop new therapeutic strategies to control these infections in order to (i) modulate the host response cascade via the activation of cellular receptors, such as alpha7 nicotinic acetylcholine receptors (a7nAChR) and P2X-type purinergic receptors, in the case of SARS-CoV-2; (ii) inhibit the viral cycle via molecules that target the replication complex in the case of RABV. It has been shown that Ivermectin (IVM), a modulator of a7nAChR, has reduced the clinical signs of SARS-CoV-2 infection in hamsters. The involvement of a7nAChR in the modulation of the host response during infection was thus studied in an in vivo model using hamsters and then in in vitro models of epithelial cell lines alone or in co-culture with immune cells. First, we studied the mechanisms of neuroinvasion and anosmia in animals infected by several variants of interest. Then we tested the effect of different cholinergic receptor agonists and antagonists in order to evaluate their roles in the establishment of the host inflammatory response. Second, we explored the involvement of purinergic receptors in the modulation of the inflammatory response related to IVM in in vitro models. This led us to investigate the involved activation pathways. The screening of a chemical bank of 30,000 compounds had been carried out in the context of rabies virus infection and had enabled the identification of an active compound against RABV as well as against other viruses of the Lyssavirus genus or even of the Mononegavirales order. Then, more than 300 chemical analogues of the starting molecule had been produced to obtain two active molecules, showing low cellular toxicity and a strong inhibitory effect on the infection. These molecules were shown to modulate the viral cycle by targeting the viral replication complex. The mechanisms of action of these molecules and their interactions with viral proteins were particularly studied, using two approaches: (1) The identification of viral proteins and domains targeted by these molecules, was performed by sequencing viral mutants escaping the action of these molecules and studying the biological role of the mutations, observed by producing recombinant viruses obtained by reverse genetics. (2) The identification of the domains and residues of the molecule involved in the interactions with viral proteins, was investigated in parallel by Nuclear Magnetic Resonance (NMR) in ex vivo conditions. It was combined with in silico approaches of homology modeling and machine-learning to obtain structural models of interaction. This study has given us a better understanding of the role of a7nAChR and P2X receptors in the inflammatory response during SARS-CoV-2 infection. We also characterized the interaction sites between rabies virus proteins and antiviral molecules in order to refine their molecular structure to increase their activity.Les infections causées par les virus (ré)émergents et/ou négligés sont responsables de problèmes de santé publique majeurs. Les exemples de la COVID-19 et de la Rage illustrent les répercussions en santé publique de ces maladies qui sont responsables de nombreux décès dans le monde (6,9 millions de morts depuis le début de la pandémie de la COVID-19 et près 60 000 décès chaque année dans le cas de la Rage). Malgré l'existence de prophylaxies pré- ou post-exposition, il apparaît encore nécessaire de développer de nouvelles approches thérapeutiques contre ces infections virales. L'objectif de ce travail a donc été de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques vis-à-vis de ces infections afin (i) de moduler la cascade de réponses de l'hôte via l'activation de récepteurs cellulaires, comme les récepteurs nicotiniques alpha7 à l'acétylcholine (a7nAChR) et les récepteurs purinergiques de type P2X dans le cas du SARS-CoV-2 ; (ii) d'inhiber le cycle viral via des molécules qui ciblent le complexe de réplication dans le cas du RABV. Il a été montré que l'Ivermectine (IVM), un modulateur de a7nAChR, réduisait les signes cliniques de l'infection par le SARS-CoV-2 chez le hamster. L'implication des a7nAChR dans la modulation de la réponse de l'hôte au cours de l'infection a ainsi été étudiée tout d'abord dans un modèle in vivo utilisant des hamsters, mais également avec des modèles in vitro de lignées cellulaires épithéliales seules ou en co-culture avec des cellules de l'immunité. Dans un premier temps, chez l'animal, nous avons étudié les mécanismes de neuroinvasion et d'anosmie liés à l'infection par plusieurs variants d'intérêts. Nous avons ensuite testé l'effet de différents agonistes et antagonistes des récepteurs cholinergiques afin d'évaluer leurs rôles dans la mise en place de la réponse inflammatoire de l'hôte. Dans un second temps, l'implication des récepteurs purinergiques dans la modulation de la réponse inflammatoire liée à l'IVM a été explorée dans des modèles in vitro permettant des investigations sur les voies d'activation impliquées. Le criblage d'une banque de 30 000 composés chimiques avait été réalisé dans le cadre de l'infection par le virus de la Rage et avait permis d'identifier un composé actif contre le RABV mais également contre d'autres virus du genre Lyssavirus ou même de l'ordre des Mononegavirales. Ensuite, plus de 300 analogues chimiques de la molécule de départ avaient été produits pour arriver à l'obtention de deux molécules actives ayant une faible toxicité cellulaire et un fort pouvoir inhibiteur de l'infection. Il a été montré que ces molécules modulaient le cycle viral en ciblant le complexe de réplication viral. Les mécanismes d'actions de ces molécules et leurs interactions avec les protéines virales ont été particulièrement étudiés au cours de ce travail, en utilisant deux approches. (1) L'identification des protéines virales et des domaines ciblés par ces molécules a été réalisée par le séquençage de mutants viraux échappant à l'action de ces molécules, et l'étude du rôle biologique des mutations observées par production de virus recombinants obtenus par génétique inverse. (2) L'identification des domaines et des résidus de la molécule impliquée dans les interactions avec les protéines virales a été en parallèle explorée par Résonnance Magnétique Nucléaire (RMN) en condition ex vivo. Ces recherches, combinées à des approches in silico de modélisation par homologie et de « machine-learning » nous ont permis d'obtenir des modèles structuraux d'interaction. Ainsi, l'ensemble de ce travail nous a permis de mieux comprendre le rôle des récepteurs a7nAChR et P2X dans la mise en place de la réponse inflammatoire au cours de l'infection par le SARS-CoV-2 ; mais également de caractériser les sites d'interactions entre les protéines du virus rabique et les molécules antivirales afin de permettre une optimisation de leur structure moléculaire pour les rendre plus actives
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Get PDFThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Get PDF“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Get PDFWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Get PDFWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
koamabayili/VECTRON-author-checklist: VECTRON author checklist
No full textWe have done our best to complete the author checklist relating to the use of animals in the hut study. Note that the objective for the hut study was to evaluate the IRS treatment applications for residual efficacy against Anopheles mosquitoes, including the local An. coluzzii mosquito population. Cows were only used to attract mosquitoes into the huts and no tests were carried out directly on the cows. The author checklist is intended for use with studies where experiments are carried out on animals, which is why we have had such difficulty in completing this for the hut study, as many of the questions do not relate to how the cows were used
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