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Symptomatic arterial ischemic stroke in the term newborn : clinical presentation and risk and prognostic factors in a multicentre prospective cohort
No full textHistoire et suivi d'une cohorte multicentrique de 100 nouveau-nés à terme ayant eu un infarctus cérébral artériel (cohorte AVCnn). L’homogénéité de la population, le nombre d’inclus, la somme des données collectées et leur comparaison à des groupes témoins puis désormais la durée du suivi font de la cohorte AVCnn un outil de travail unique dans la littérature. Les premiers résultats ont permis de définir un profil obstétrico-néonatal clinique et biologique à risque (objectif principal de l'étude). Inversement d'autres facteurs de risque suspectés (comme les dysgravidies ou les mutations des facteurs II et V de la coagulation) n'ont pu être confirmés, probablement du fait de la sélectivité des critères d'inclusion; les études antérieures ayant en effet inclus des enfants avec divers types d'AVC périnatals. La cause de l'accident n'a été établie (objectif secondaire) que pour une minorité d'enfants. Il semble exister plusieurs mécanismes pathologiques, dont le poids de naissance et le sexe seraient des biomarqueurs. Des facteurs pronostiques (objectif secondaire) de l'évolution motrice, accessibles dès les premiers jours de vie à l'lRM, ont également été déterminés alors que les symptômes n'apparaîtront que plusieurs mois après. Ceci permet d'envisager qu'une prise en charge précoce et ciblée sur ces nouveau-nés serait d'autant plus efficace que l'enfant n'a pas encore de symptômes. L'évaluation de la qualité de vie et de l'autonomie à l'âge de 3,5 ans est terminée. L'évaluation développementale (profil moteur, neuropsychologique, langagier, comportemental, épileptique et réussite scolaire) et de la réorganisation fonctionnelle cérébrale par IRM à 7 ans viennent de débuterThe AVCnn study is a French multicentre cohort of 100 term newborns with symptomatic arterial ischemic stroke. The homogeneity of the population, the number of patients included, the amount of collected data and their comparison with control groups and duration of follow-up allow to make the cohort AVCnn unique in the literature. Initial data confirm that many obstetrical and perinatal factors are risk determinants (principal objective of the study). Conversely, other suspected risk factors (such as dysgravidia or mutations of coagulation factors II and V) were not confirmed, probably due to the selectivity of the inclusion criteria: previous studies have in fact included children with various types of perinatal stroke. The cause of the accident has been formally established (secondary objective) in only two cases. Nevertheless, birth weight and gender may be biomarkers of two populations of neonates with different pathological mechanisms. Prediction of motor outcomes (secondary objective) can be obtained from early imaging data (<28 days of live), while the symptoms will only appear several months later. This is of paramount importance to families and clinicians, because early intervention may help alleviate the resulting disabilities. The evaluation of quality of life and Functional Independence Measure at age 3.5 years is now complete. The developmental assessment (neuropsychological, language, and behavioural profiles, epilepsy and academic achievement) and the functional reorganization of brain MRI at 7 years have just begu
Bleeding risk related to anticoagulant agent : Towards a personalized medicine.
No full textIntroduction. Devant les nombreux facteurs pouvant influencer le risque hémorragique despatients sous anticoagulant, le concept de médecine personnalisée pourrait avoir unimpact favorable dans la prise en charge globale de ces patients.Hypothèse et objectif. L’hypothèse de ce travail de thèse est que l’utilisation et l’analysede registre de « vraie vie » pourrait permettre de définir des « profils » hémorragique depatient permettant une prise en charge personnalisée des patients.Matériel et Méthode. Ce travail de thèse a utilisé deux registres de vraie vie, le registreRIETE (registre international multicentrique prospectif) et le registre RATED (registremonocentrique).Résultats. Nous avons montré l’importance du recueil biologique dans l’analyse desaccidents hémorragiques sous anticogulants avec une perte plus élevée de facteurs decoagulation, lors d’hémorragie gastro-intestinales par rapport aux intracraniennes sousAVK. A l’inverse, ce risque est diminué de moitié en cas de mutation du facteur V Leiden.Grâce au registre RIETE, nous nous sommes ensuite intéressés aux métrorragies sousanticoagulant (peu décrites dans la littérature) où seulement 0,17% des femmesprésentaient des saignements utérins majeurs. Nous avons par la suite montré que lespatients fragiles (CrCl ≤50 mL / min, un âge ≥75 ans ou un poids corporel ≤50 kg) ont unrisque deux fois plus élevé de saignement grave. Enfin, afin de montrer lacomplémentarité des registres de vraie vie et des données d’essais randomisés, nousnous sommes intéressés aux patients exclus de ces essais randomisés et avons montréégalement un risque hémorragique 4 fois plus élevé.Conclusion. Ce travail de thèse a permis de démontrer l’intérêt de travailler non pastoutes hémorragies confondues mais hémorragies par hémorragies, avec un intérêt deréalisation de registres prospectifs de vraie vie avec la mise en oeuvre de bio-banquepermettant une analyse plus personnalisée de la prise en charge des patients.Introduction. Given many risk factors that may influence the risk of hemorrhage underanticoagulant therapy, the concept of personalized medicine could have a favorableimpact in the overall management of these patients.Hypothesis and objective. The hypothesis of this thesis is that the use and analyze of "reallife" registries could allow to define hemorrhagic "profiles" allowing a personalizedmanagement of the patients.Material and method. This thesis work has used two real life registries, the RIETE registry(international, multicentric and prospective register) and RATED (monocentric register).Results. We showed the importance of biological database in the analysis of hemorrhagicevents under anticoagulants with a higher loss of coagulation factors in gastrointestinalbleeding compared with intracranial bleeding under AVK. Conversely, this bleeding risk istwo times lower in case of factor V Leiden mutation. Thanks to the RIETE registry, wewere interested in abnormal uterine bleeding under anticoagulant therapy (few studies inthe literature) with major uterine bleeding only for 0.17% of women. Then, we showed thatfragile patients (CrCl ≤50 mL / min, age ≥75 years or body weight ≤50 kg) have a 2-foldhigher risk for major bleeding. Finally, in order to show the complementarity between datafrom real life registries and randomized trial, we assessed patients normally excluded fromthese randomized trials and also showed a 4-fold higher bleeding risk in these excludedpatients.Conclusion. This thesis work allowed us to demonstrate the interest of working not only onoverall hemorrhages but on each type of hemorrhage separately, with a particular interestto create real life prospective registries with the implementation of bio-bank allowing amore personalized analysis of the intake of patients
Development of a score of ageing : proposal for a mathematical theory
No full textLe vieillissement fait actuellement l’objet de toutes les attentions, constituant en effet un problème de santé publique majeur. Sa description reste cependant complexe en raison des intrications à la fois individuelles et collectives de sa conceptualisation et d’une dimension subjective forte. Les professionnels de santé sont de plus en plus obligés d’intégrer cette donnée dans leur réflexion et de proposer des protocoles de prise en charge adaptés. Le vieillissement est une évolution inéluctable du corps dont la quantification est établie par l’âge dépendant du temps dit « chronologique ». Ce critère âge est cependant imparfait pour mesurer l’usure réelle du corps soumise à de nombreux facteurs modificateurs dépendant des individus. Aussi, partant de réflexions déjà engagées et consistant à substituer cet âge chronologique par un critère composite appelé « âge biologique », aboutissant à la création d’un indicateur ou score de vieillissement et sensé davantage refléter le vieillissement individuel, une nouvelle méthodologie est proposée adaptée à la pratique de médecine générale. Une première phase de ce travail a consisté à sonder les médecins généralistes sur leur perception et leur utilisation des scores cliniques en pratique courante par l’intermédiaire d’une enquête qualitative et quantitative effectuée en France métropolitaine. Cette étude a montré que l’adéquation entre l’utilisation déclarée et la conception intellectualisée des scores restait dissociée. Les scores constituent un outil d’aide à la prise en charge utile pour cibler une approche systémique souvent complexe dans la mesure où ils sont simples à utiliser (peu d’items et items adaptés à la pratique) et à la validité scientifiquement comprise par le médecin. Par ailleurs, l’âge du patient a été cité comme un élément prépondérant influençant le choix adéquat du score par le médecin généraliste. Cette base de travail a donc servi à proposer une modélisation de l’âge biologique dont la réflexion a porté tant sur le choix du modèle mathématique que des variables constitutives de ce modèle. Une sélection de variables marqueurs du vieillissement a été effectuée à partir d’une revue de la littérature et tenant compte de leur possible intégration dans le processus de soin en médecine générale. Cette sélection a été consolidée par une approche mathématique selon un processus de sélection ascendant à partir d’un modèle régressif. Une population dite « témoin » au vieillissement considéré comme normal a été ensuite constituée servant de base comparative au calcul de l’âge biologique. Son choix a été influencé dans un premier temps par les données de la littérature puis secondairement selon un tri par classification utilisant la méthode des nuées dynamiques. Un modèle de régression linéaire simple a ensuite été construit mais avec de données normalisées selon la méthode des copules gaussiennes suivi d’une étude des queues de distribution marginales. Les résultats ainsi obtenus laissent entrevoir des perspectives intéressantes de réflexion pour approfondir le calcul d’un âge biologique et du score en découlant en médecine générale, sa validation par une étude de morbidité constituant l’étape ultime de ce travailAgeing is nowadays a major public health problem. Its description remains complex, both individual and collective conceptualization being interlaced with a strong subjective dimension. Health professionals are increasingly required to integrate ageing and prevention into their thought and to create adapted protocol and new tools. Ageing characterizes unavoidable changes in the body. It is usually measured by the age dependent on time and called “chronological age”. However, the criterion « chronological age » reflects imperfectly the actual ageing of the body depending on many individual factors. Also, this criterion has for a long time been replaced by another composite criterion called « biological age » supposed to better reflect the ageing process. In order to build a score of ageing adapted to general practice, a new methodology is proposed suitable for general practitioners. First of all, a first phase of this work consisted in a qualitative and quantitative survey conducted among general practitioners in France. This survey was done to obtain data on the use of predictive scores by general practitioners in their daily practice and their appropriateness, as well as to know the reasons of their non-utilization. Results showed that predictive scores are useful tools in daily practice to target a complex systemic approach insofar as they are simple to use (few items, items suitable for general practice) and their scientific validity is easily understood. In addition, patient’s age has been cited as a major criterion influencing general practitioners use of a predictive score. Results of this first phase have been used to propose a model of biological ageing, with reflexion on mathematical model as well as on component variables of this model. A selection of variables as markers of ageing was carried out from a review of the literature, taking into account their capacity of integration in general practitioners’ daily practice. This selection was completed by a mathematical approach based on an ascending process on a regression model. A control sample, assumed to be "normal ageing" on the basis of current knowledge in general medicine, was then used. This sample was first carried out from a review of the literature and then from a K-means method that classified this sample into several groups. The statistical dependence of measured variables was modeled by a Gaussian copula (taking into account only linear correlations of pairs). A standardized biological age was defined explicitly from these correlation coefficients. The tails of marginal distribution (method of excess) were estimated to enhance the discriminating power of the model. Results suggest interesting possibilities for a biological ageing calculation, and the predictive score they provide, suitable for general practitioners’ daily practice. Its validation by a morbidity and mortality survey will constitute the final phase of this wor
Management of patients with a suspicion of pulmonary embolism : particularities of Chronic Obstructive Pulmonary Diseases
No full textLa simplification des algorithmes diagnostiques a entrainé une augmentation de la suspicion d’une embolie pulmonaire (EP). Sa prévalence est passée de 50% à moins de 20%. L’évocation du diagnostic peut être gênée par la coexistence d’une Broncho Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO). La 1ère étape de prise en charge d’un patient suspect d’EP est l’évaluation de la probabilité clinique, par exemple par le score de Genève. Nous montrons qu’en revenant au résultat de ce score, le clinicien prédit le risque de décès et de ré-hospitalisation dans les 3 mois que le patient ait – ou n’ait pas- d’EP. Ces résultats devraient permettre d’aider à décider d’un traitement ambulatoire ou d’une hospitalisation. De plus, nous montrons que l’existence d’une BPCO est associée à une modification de la présentation clinique de la Maladie Veineuse Thrombo-Embolique (MVTE): alors que ratio dans la population sans BPCO est de 2 Thromboses Veineuses Profondes (TVP) pour une 1 EP, ce rapport s’inverse dans la population de patients souffrant de BPCO. Ce point est critique car nous montrons par ailleurs que les patients BPCO avec MVTE présentent une moins bonne évolution que les patients sans BPCO, avec une augmentation du nombre de décès et de complication hémorragique pendant les 3 mois de suivi. En se concentrant sur les patients avec BPCO, il apparait que ceux se présentant initialement avec une EP sont plus à risque de mourir et de saigner dans les 3 mois de suivi par rapport aux patients BPCO avec TVP. Il est donc indispensable de trouver un traitement protégeant efficacement les patients BPCO avec EP d’une récidive embolique, mais sans augmenter le risque hémorragiqueThe simplification of the management of patients with a suspicion of pulmonary embolism (PE) has led to an increase in PE suspicion, but also a decrease in PE prevalence from 50% to 20% of patients suspected of PE. The co-existence of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) may mimic PE symptoms leading to a decrease of PE suspicion. The first step of the management of PE suspicion is the assessment of the clinical probability, for example with the Geneva Rule. We have shown that clinician may predict 3-month mortality and readmission rate if they return to the Geneva Rule results, even if PE has been confirmed or ruled out. It may help the clinician to propose an outpatient management or a hospitalization. Moreover, we have found that PE was the more frequent form of venous thromboembolism (VTE) presentation in COPD patients, although it is Deep Venous Thrombosis (DVT) in non-COPD patients. This point is crucial as COPD patients with VTE have a decreased survival with more frequent bleeding than non-COPD patients. When focusing on COPD patients, those presenting with PE were at higher risk of dying and bleeding than those presenting with DVT during the 3-month follow-up. A more efficient treatment but without an increase in the bleeding risk is neede
Malnutrition in patients with cancer : targeting patients at risk
No full textL’altération de l’état nutritionnel est une complication fréquente dans la maladie cancéreuse, et ses conséquences sur le pronostic de la maladie, sur la prise en charge thérapeutique et sur la qualité de vie ne sont probablement pas à négliger. En pratique courante, il n’est pas facile de procéder de manière systématique à une évaluation nutritionnelle complète. L’objectif de ce travail est d’une part de mesurer l’importance de la perte de poids chez des patients traités pour un cancer et d’autre part d’identifier les facteurs prédictifs qui pourraient être utiles aux soignants pour les aider à repérer les patients à risque. Ce travail rapporte les résultats de 2 études indépendantes : la première étude a été réalisée à partir de 2 enquêtes transversales menées chez des patients traités pour un cancer, toutes localisations et tous stades confondus à Saint-Etienne et à Clermont-Ferrand. Près d’un tiers des patients avaient perdu plus de 10% de leur poids habituel depuis le début de la maladie. Le profil des patients à risque identifié était : Homme, Localisation de la tumeur au niveau digestif ou ORL, Traitement par chimiothérapie programmé, Syndrome dépressif et Niveau socio-économique bas. Dans cette étude nous avons mis en évidence une association significative entre la perte de poids et la qualité de vie globale. La deuxième étude a été réalisée à partir des données d’un essai de chimioprévention mené chez des patients traités par radiothérapie pour un cancer ORL de stade précoce au Québec. Cinq facteurs prédictifs de perte de poids ont été identifiés : Localisation de la tumeur au niveau du larynx sus-glottique, de la cavité buccale, de l’oropharynx et de l’hypopharynx, Poids élevé en début de radiothérapie, Tumeurs de stade II, Dypshagie ou odynophagie, Capacités fonctionnelles altérées. Ces éléments simples peuvent représenter un outil d’aide au repérage des patients à risque de dénutrition qui nécessiteraient une intervention nutritionnelle préventive précoceModification of the nutritional status is a frequent complication in patients with cancer, and its consequences on the pronotic of the disease, on the therapeutic management and on quality of life are probably not negligible. In routine practice, it’s not always easy to process at systematics nutritional assessments. The objective of this work is firstly to measure the importance of weight loss in cancer patients and secondly to identify predictors that might be useful to identifying patients at risk. We report the results of two independent studies : the first study was conducted from 2 cross- sectional surveys conducted in cancer patients, all sites and all stages combined, in the Institut de Cancérologie de la Loire at Saint-Etienne and The Centre Jean Perrin at Clermont-Ferrand. Nearly a third of patients had lost more than 10% of their usual weight since the beginning of the disease. The profile of patients at risk were identified : Male, Location of the tumor in the digestive or ENT, Scheduled chemotherapy, Depressive syndrome and Low socio- economic statut. In this study we demonstrated a significant association between weight loss and overall quality of life. The second study was conducted as part as a chemoprevention trial in patients treated with radiotherapy for early stage head and neck cancer in Quebec. Five predictors of weight loss have been identified : Location of the tumor at the supraglottic larynx, the oral cavity oropharynx and hypopharynx, High weight in the beginning of radiotherapy, Stage II, Dypshagia or odynophagia, Functional capacity impairments. These simple elements can be a tool for tracking patients at risk of malnutrition which require intervention early preventive nutritio
Predictive model of stroke outcome
No full textLes lésions résultantes d’un Accident Ischémique Cérébral (AIC) restent invisibles pendant plusieurs heures voire dizaines d’heures sur les techniques conventionnelles d’imagerie médicale (scanner X ou IRM). De nouvelles séquences d’IRM (pondérées en diffusion et en perfusion) permettent de visualiser les atteintes immédiatement. Les images de diffusion et de perfusion sont le reflet de mécanismes physiopathologiques complexes et contiennent aussi des informations sur le devenir tissulaire. Un modèle probabiliste d’évolution des lésions visibles au stade précoce a été développé de manière à prédire les extensions et rétrécissements des dommages. Le résultat se présente sous la forme d’une cartographie probabiliste de nécrose où la valeur de chaque voxel de l’image représente le risque de mort cellulaire au stade chronique. Cette cartographie pourra être, ensuite, prise en compte dans la décision thérapeutique. Deux types d’approche ont été mises en place : une méthode de segmentation, permettant d’extraire les régions à risque, et une méthode de prédiction des voxels à risque de nécrose, de type régression logistique. Ces modèles fournissent des performances similaires par rapport aux quelques modèles décrits dans la littérature, mais sont plus performants sur les petites lésions et présentent une grande amélioration en raison de leur caractère entièrement automatiqueThe lesions resulting from an ischemic stroke remain invisible for several hours or even tens of hours on conventional techniques of medical imaging (CT scan or MRI). New MRI sequences (diffusion-weighted and perfusion-weighted images) reveal the damages immediately. The diffusion and perfusion images reflect complex pathophysiological mechanisms and also contain some information on the fate of the tissue. A probabilistic model of evolution of the lesions visible at an early stage was set up so as to predict expansions and contractions of the damages. The result is presented as a probabilistic mapping of necrosis where the value of each voxel of the image represents the risk of cellular death in the chronic phase. This mapping can then be taken into account in the therapeutic decision. We implemented two types of approach: a segmentation method, allowing extracting regions atrisk, and a prediction method, type of logistic regression, to predict voxels at risk of necrosis. These models provide similar performances with regard to the few models described in the literature, but are more efficient for small lesions and show a big improvement because they are fully automati
Assessment of prognostic models for patients with acute pulmonary embolism
No full textBackground: Acute pulmonary embolism (PE) is a life-threatening condition. This thesis presents my research into the role of prognostic models and strategies for assessing the severity of acute PE, how these compare with recommendations in clinical guidelines and the role of physicianâs clinical judgment for improving patient management.
Methods: Methods used in each element in the research were appropriate to the relevant objectives: systematic reviews for assessing prognostic markers and prognostic models; sensitivity analysis using the net benefit decision-analytic measure across a range of threshold values for low-risk PE categories in direct comparisons; survey of clinical practice; development and assessment of a case-ascertainment strategy to detect PE patients in one hospital and to explore selection bias; and development of a study protocol for a future comparative study.
Findings: Individual prognostic markers are insufficient on their own to accurately predict outcome. Prognostic models are more successful, with the PE severity index (PESI) and simplified PESI (sPESI) models being the most validated. They provided a low event rate in patients identified as low-risk, which was similar to that obtained with other, less validated, strategies, such as the Hestia hospital checklist. High-risk groups were best identified using PESI or other models at high cut-off levels or by adding clinical vital signs, biomarkers and imaging-based markers of right ventricular dysfunction/ myocardial ischemia. The net benefit analysis confirmed the superiority of PESI and sPESI over original competing models, and the incremental value of adding prognostic markers. The survey showed that emergency physicians still rely mostly on their own clinical judgment when deciding about early discharge or complete outpatient management and the case-ascertainment study showed that if case-ascertainment is incomplete, selection bias may mean that event rates and prognosis will be underestimated, prognostic models will be overoptimistic and the results of different studies cannot be compared, contrasted or combined reliably.
Conclusions: Based on current evidence, the PESI models are the most appropriate strategies for deciding on early discharge and outpatient management for patients presenting to hospital with acute PE. Future research, with complete case-ascertainment, needs to compare these models with Hestia and clinical judgement to assess their value for decisions about the management of non-selected PE patients.</p
MODELISATION PHARMACOCINETIQUE-PHARMACODYNAMIQUE PAR APPROCHE DE POPULATION DE DEUX ANTIVITAMINES K, L'ACENOCOUMAROL ET LA WARFARINE (INFLUENCE DE L'EDUCATION DES MALADES ET DE L'OBSERVANCE AU TRAITEMENT SUR LA STABILITE PHARMACODYNAMIQUE)
No full textLYON1-BU Santé (693882101) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF
Treatment of pulmonary embolism.
No full textInternational audienceThe treatment of pulmonary embolism is going to be deeply modified by the development of Direct Oral Anticoagulants (DOACs). There are currently three anti-Xa factors (rivaroxaban, apixaban, edoxaban) and one anti-IIa factor (dabigatran) labeled by the FDA and the EMA. All these drugs are direct anticoagulant, orally effective, without the need for adaptation to hemostasis test. As kidney excretion is involved for all of them, they are contra-indicated in patients with severe renal failure (creatinine clearance<30mL/min according to Cockcroft & Gault formula). All the anti-Xa factor drugs are metabolized by liver cytochromes and then contra-indicated in case of liver insufficiency. Of note, the four DOACS have been evaluated in non-inferiority trials, including one open-label trial (the EINSTEIN program with the rivaroxaban). Moreover, two of them (rivaroxaban and apixaban) were evaluated in a single drug approach (provided initial increased doses: 15mg bid during 21days for rivaroxaban and 10mg bid during 7days for apixaban) whereas the two others (edoxaban and dabigatran) were evaluated after at least 5days of parenteral heparin. They were found to be non-inferior to the conventional treatment, but also seem to be associated with a decreased risk of major bleeding, in a quite young and without significant comorbidities population. The risk/benefit ratio of DOACs in specific subgroups deserves prospective validations
[Meta-analyses or megatrials: same level of proof?]
No full textInternational audienceResults of meta-analyses may differ from those of megatrials only because of the bias that could be introduced by a unadequate methodology of some meta-analyses. A meta-analysis must be based on an exhaustive review of the literature - of all studies, those with negative as well as positive results. The quality of a meta-analysis depends on the methodological quality of the studies it analyzes; accordingly they must be selected according to strict methodological inclusion and exclusion criteria, defined a priori. The value of a meta-analysis is that allows a treatment strategy to be assessed in populations more heterogeneous than those in clinical trials. Nonetheless the heterogeneity of protocols, of dosing, and of outcome measures can lead to bias of the treatment effect estimation. Different analytic techniques must be used to assess possible publication or selection bias (the so-called "funnel plot" method) and potential sources of heterogeneity (heterogeneity test, meta-regression, etc.). Meta-analyses of individual data make it possible to assess the treatment effect according to patient characteristics. Prospective meta-analyses or those planned before clinical trials can help to limit data heterogeneity by making study protocols less varied (treatment, follow-up, evaluation, etc.)
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