1,721,050 research outputs found
Statistical methods for causal inference in cohort studies with longitudinal data : applications to aging
No full textL’épidémiologie du vieillissement pose de nombreux problèmes méthodologiques ayant mené au développement de modèles statistiques adaptés. Toutefois, la recherche de facteurs impactant de façon causale le processus de vieillissement dans les études de cohorte observationnelles ainsi que la compréhension des voies d’action causales de ces facteurs restent encore limitées par la rareté voire l’absence de méthodes d’inférence causale adaptées aux données longitudinales. Cette thèse vise à développer de nouveaux outils d’inférence causale pour l’étude des facteurs de risque du vieillissement et des mécanismes sous-jacents dans les études observationnelles longitudinales. Dans une première partie, nous nous sommes intéressés aux méthodes d’analyse de médiation permettant de décomposer les effets totaux entre un facteur de risque et une maladie, en un effet direct et des effets indirects passant par des variables médiatrices. Plus précisément, nous avons proposé une approche d’analyse de médiation pour étudier le lien causal entre une exposition fixe dans le temps et des processus de médiation, de confusion et d’outcome final, tous les trois définis en temps continu mais mesurés de façon irrégulière au cours du temps. pour le médiateur et l’outcome. Nous avons également discuté une approche d’analyse de médiation permettant d’étudier des variables intermédiaires et terminales de type temps d’événement, avec une possible censure par intervalle du temps d’événement intermédiaire. Dans la deuxième partie, nous avons étendu la méthode par variables instrumentales pour traiter la confusion non observée lorsque l’on étudie une exposition fixe dans le temps et un outcome mesuré de façon répétée dans le temps. Nous avons appliqué ces approches aux données de la cohorte populationnelle 3C, s’interessant au processus de vieillissement cérébral chez les personnes âgées. Les travaux présentés dans cette thèse ouvrent ainsi la voie à une meilleure compréhension des mécanismes causaux impliqués dans diverses pathologies, en présence de phénomènes d’intérêt évoluant au cours du temps.The field of aging epidemiology poses numerous statistical challenges that have led to the development of adapted statistical models. However, the search for factors impacting the aging process causally in observational cohort studies, as well as the understanding of the causal pathways of these factors, is still limited by the rarity or even absence of causal inference methods adapted to longitudinal data. This thesis aims to develop new causal inference tools for studying aging risk factors and underlying mechanisms in longitudinal observational studies. In the first part, we focused on mediation analysis methods to decompose total effects between a risk factor and a disease into a direct effect and indirect effects through intermediate variables. More specifically, we proposed a mediation analysis approach to study the causal link between a fixed exposure over time and mediator, confounder and outcome all defined in continuous time but measured irregularly over time. We also discussed a mediation analysis approach to study intermediate and terminal time-to-event variables, with possible interval censoring of the intermediate time-to-event. In the second part, we extended the instrumental variables method to address unobserved confounding when studying a time-fixed exposure and an outcome measured repeatedly over time. We applied these approaches to data from the 3C population cohort, focusing on the process of cerebral aging in the elderly. The work presented in this thesis thus paves the way for a better understanding of the causal mechanisms involved in various pathologies, in presence of health phenomena evolving over time
Modeling the natural history of dementia and implications of vascular risk factors in the MEMENTO cohort
No full textLa démence est un syndrome qui se manifeste par une altération progressive des fonctions cognitives jusqu’à la perte de l’autonomie. Il existe plusieurs étiologies de la démence dont la plus fréquente est la maladie d’Alzheimer qui est la conséquence de lésions cérébrales spécifiques. La cascade amyloïde en est la principale hypothèse physiopathologique selon laquelle le déclin cognitif est causé par la mort des neurones consécutive à une neuropathologie initiée par l’agrégation anormale de molécules, les peptides tau et amyloïde. Cette hypothèse est cependant souvent remise en question et l’histoire naturelle de la maladie reste insuffisamment comprise, notamment les interrelations et la séquence temporelle des marqueurs de la maladie d’Alzheimer. De plus, la contribution des conséquences cérébrales des facteurs de risque vasculaires pourrait être sous-estimée dans les mécanismes physiopathologiques de la démence. En particulier l’hypertension artérielle entraîne des anomalies des petits vaisseaux sanguins du cerveau qui pourraient accélérer l’entrée dans la démence. Mes travaux de recherche s’appuient sur les données multimodales de la cohorte MEMENTO (2011-2019) qui inclut 2323 participants issus de 28 centres mémoire français et suivis de façon régulière avec des données répétées cliniques, psychométriques, biologiques et d’imageries cérébrales. Les objectifs sont (1) de décrire la séquence temporelle d’évolution de marqueurs multimodaux avec l’application d’un modèle mixte à recalage temporel qui permet de modéliser la progression des marqueurs selon un temps latent de la maladie et (2) d’étudier les voies d’actions de l’hypertension et de son contrôle dans l’association avec la cognition à l’aide de modèles d’équations structurelles qui permettent d’analyser la médiation. Pour ces travaux de thèse, j’ai étudié particulièrement (i) des tests neuropsychologiques qui évaluent la mémoire, le langage, la fonction exécutive et la fonction visuo-spatiale ; (ii) des marqueurs de neurodégénérescence : volume de l’hippocampe, épaisseur du cortex cérébral, scanner du métabolisme glucidique (TEP FDG) et fraction du volume crânien occupée par le cerveau ; (iii) des marqueurs de neuropathologie : mesures des concentrations dans le liquide céphalo-rachidien des peptides amyloïdes et tau et scanner de l’agrégation des peptides amyloïdes (TEP amyloïde) ; (iv) un marqueur d’anomalies des petits vaisseaux sanguins du cerveau : le volume des hypersignaux de la substance blanche. Les résultats ont permis d’une part de mettre en évidence une incertitude sur le rôle initiateur du peptide amyloïde et l’influence substantielle des caractéristiques individuelles (facteur de risque génétique et niveau d’études) sur la séquence temporelle des marqueurs de progression de la maladie. D’autre part les résultats mettent en évidence l'importance de la prise en charge et du contrôle de l'hypertension. Nous avons en effet montré que l’hypertension non contrôlée est associée à une dégradation de la structure cérébrale et des performances cognitives inférieures. Ces travaux de thèse ont montré que la modélisation de la progression selon le temps latent de maladie pourrait permettre de mieux caractériser les individus avant l’apparition des symptômes, d’améliorer leurs prises en charge, et d’identifier des axes de prévention potentiels. Les stratégies destinées à renforcer le contrôle de la pression artérielle pourraient contribuer à ralentir la dégénérescence du cerveau et à prévenir la démence. Les perspectives de ces travaux incluent l’exploitation d’un nombre plus important de marqueurs et de données répétées pour décrire plus précisément l’influence des facteurs de risque de démence sur la dynamique de progression des marqueurs.Dementia is a syndrome characterized by a progressive alteration of cognitive functions until the loss of autonomy. There are several etiologies of dementia, the most common of which is Alzheimer's disease resulting from specific brain lesions. The amyloid cascade is the main pathophysiological hypothesis according to which cognitive decline is caused by the death of neurons following a neuropathology initiated by the abnormal aggregation of molecules, the tau and amyloid peptides. However, this hypothesis is often questioned, and the natural history of the disease is still poorly understood, especially the interrelationships and temporal sequence of the markers of Alzheimer’s disease. In addition, the contribution of cerebral consequences of the vascular risk factors may be underestimated in the pathophysiological mechanisms of dementia. High blood pressure leads to abnormalities in the small blood vessels of the brain that may accelerate the onset of dementia. My thesis work is based on multimodal data from the MEMENTO cohort (2011-2019) which includes 2323 participants from 28 French memory centers and followed-up regularly with repeated clinical, psychometric, biological, and brain imaging data. The objectives are (1) to describe the temporal sequence of evolution of multimodal markers using time-shift mixed models that allow to model the progression of markers according to a latent time of the disease and (2) to assess the pathways of action of high blood pressure and its control in the association with cognition using structural equation models that allow mediation analysis. For this thesis work I have studied in particular (i) neuropsychological test scores that assess memory, language, executive function and visual-spatial function; (ii) Markers of neurodegeneration: hippocampal volume, cerebral cortex thickness, glucose metabolism scan (PET FDG) and fraction of cranial volume occupied by the brain; (iii) Markers of neuropathology: measurements of cerebrospinal fluid concentrations of amyloid and tau peptides and amyloid peptide aggregation scan (amyloid PET); (iv) A marker of abnormalities of small blood vessels in the brain: the volume of white matter hyperintensities. On the one hand, the results revealed uncertainty about the initiating role of amyloid peptide and the substantial influence of individual characteristics (genetic risk factor and level of education) on the temporal sequence of markers of disease progression. On the other hand, the results highlight the importance of the management and control of hypertension. Indeed, we have shown that uncontrolled hypertension is associated with a degradation of the brain structure and inferior cognitive performance. This thesis work showed that modeling the progression according to the latent disease time could allow to better characterize individuals before the onset of symptoms, to improve their management, and to identify potential prevention axes. The strategies aiming at reinforcing blood pressure control could contribute to slowing brain degeneration and preventing dementia. The perspectives of this work include the exploitation of a larger number of markers and repeated data to describe more precisely the influence of dementia risk factors on the dynamics of the progression of the markers
Study of Multiple System Atrophy progression in the French cohort of the national reference centre : longitudinal and multidimensional statistical approach
No full textL’Atrophie Multi-Systématisée (AMS) est une maladie neurodégénérative rare et incurable, dont la progression reste à ce jour mal comprise. En raison de sa faible incidence, peu de cohortes épidémiologiques existent et peu d’études sont menées sur cette pathologie. Comme pour de nombreuses maladies neurodégénératives, les données recueillies sont complexes à analyser : elles sont souvent longitudinales, multidimensionnelles, de différentes natures, et leur processus d’observation peut être tronqué par des évènements cliniques. Cela soulève d’importants défis méthodologiques auxquels les modèles statistiques actuels ne sont pas encore complètement adaptés. Cette thèse porte sur l’étude de la progression de l’AMS par le développement de méthodes statistiques afin d’exploiter pleinement les données longitudinales de la cohorte FMSA, cohorte clinique prospective de patients diagnostiqués avec une AMS et suivis aux hôpitaux de Bordeaux ou de Toulouse. Cette cohorte est devenue l’une des plus importantes au niveau mondial avec plus de 650 patients, une durée de suivi observé jusqu’à 11 ans, et un suivi annuel complet standardisé, comprenant plusieurs mesures d’atteintes et de ressenti, et ce, jusqu’au décès des patients. Les objectifs épidémiologiques de la thèse sont de décrire l’évolution de l’AMS à travers deux perspectives : celle du patient, par l’étude de la dégradation de la qualité de vie des patients au cours de la maladie, et celle du clinicien, par l’étude de l’évolution des atteintes motrices et non-motrices induites par l’AMS, et la description de l’histoire naturelle de la maladie, afin d’établir la temporalité des différents mécanismes sous-jacents impliqués. La première partie porte sur le développement du modèle JLPM (Joint Latent Process Model), modèle visant à décrire la progression au cours du temps d’un construit latent, sous-jacent à un ou plusieurs marqueurs possiblement de différentes natures. Le modèle évalue conjointement le risque de survenue d’évènements pendant le suivi pour tenir compte de la potentielle sortie d’étude informative. La deuxième partie introduit la méthode 4S, stratégie en quatre étapes pour l’analyse longitudinale de données issues d’échelles de mesure multidimensionnelles. L’approche développée consiste à successivement structurer l’échelle en sous-dimensions (Structuring), décrire la séquence des atteintes des items au cours du temps pour chaque sous-dimension via un modèle JLPM (Sequencing), aligner l’évolution de chaque sous-dimension avec la progression de la maladie (Staging), et identifier les items les plus informatifs (Selecting). La troisième partie porte sur le développement du modèle LTSM (Latent Time Shift Model), modèle conçu pour décrire la progression d’une maladie selon son propre temps de maladie quand celui-ci n’est pas directement observé. Basé sur une recalibration individuelle du temps, le modèle permet de reconstituer le temps de maladie tout en décrivant la progression de plusieurs marqueurs, offrant ainsi une vue d’ensemble de l’évolution des atteintes. Le modèle tient également compte de la potentielle sortie d’étude informative. Cette thèse apporte une compréhension plus précise de la progression de l’AMS par de nouvelles méthodologies statistiques permettant de relever les principaux défis analytiques. Ces travaux offrent des pistes d’amélioration pour la prise en charge et le suivi individuel des patients, ainsi que pour la construction des essais cliniques en ciblant des marqueurs pertinents de la maladie pour de nouvelles approches thérapeutiques. Au-delà de l’AMS, les développements biostatistiques issus de cette thèse sont diffusés sous forme de packages R, offrant ainsi des outils accessibles pour l’étude d’autres pathologies, voire d’autres applications confrontées aux mêmes défis méthodologiques.Multiple System Atrophy (MSA) is a rare and incurable neurodegenerative disease, which progression remains poorly under-stood to date. Due to its low incidence, few epidemiological cohorts exist, and few studies are conducted on this pathology. As for many neurodegenerative diseases, the collected data are complex to analyze : they are often longitudinal, multidi-mensional, of various natures, and their observation process may be truncated by clinical events. This raises important methodological challenges that current statistical models do not yet fully tackle. This thesis focuses on the study of MSA progression through the development of statistical methods to fully exploit the lon-gitudinal data of the FMSA cohort, a prospective clinical cohort of patients diagnosed with MSA and followed in Bordeaux or Toulouse hospitals. This cohort has become one of the largest worldwide, with more than 650 patients, an observed follow-up duration up to 11 years, and a complete standardized annual follow-up including multiple measures of impairments and patient impressions, until patient’s death. The epidemiological objectives of the thesis are to describe the evolution of MSA from two perspectives : from the patient, by studying the degradation in patient quality of life over the course of the disease, and from the clinician, by studying the progression of motor and non-motor impairments induced by MSA, and describing the natural history of the disease to establish the timeline of the various underlying mechanisms involved. The first part focuses on the development of JLPM (Joint Latent Process Model), a model designed to describe the progression over time of a latent construct, underlying one or multiple markers possibly of different natures. The model jointly evaluates the risk of events occurrence during follow-up to account for potential informative dropout. The second part introduces the 4S method, a four-step strategy for the longitudinal analysis of data derived from multidi-mensional measurement scales. The developed approach consists of successively structuring the scale into subdimensions (Structuring), describing the sequence of item impairments over time for each subdimension using a JLPM model (Sequencing), aligning the evolution of each subdimension with disease progression (Staging), and identifying the most informative items (Selecting). The third part focuses on the development of LTSM (Latent Time Shift Model), a model designed to describe the progression of a disease according to itsowndisease timelinewhenit is not directly observed. Based on an individual recalibration of time, the model reconstitutes the disease timeline while describing the progression of multiple markers, offering an over-view of the evolution of impairments. The model also accounts for potential informative dropout. This thesis provides a more precise understanding of MSA progression through novel statistical methodologies that tackle the main analytical challenges. Through its findings, it highlights avenues for improving patient support and individual fol-low-up, as well as for designing clinical trials by targeting relevant disease markers for new therapeutic approaches. Beyond MSA, the biostatistical developments stemmed from this thesis are available as R packages, thereby providing accessible tools for studying other pathologies or even other applications facing similar methodological challenges
Evaluation of the prognostic value of CA-125 dynamics in women with newly diagnosed advanced ovarian cancer in a meta-analysis
No full textLe cancer de l'ovaire est le 18ieme cancer en termes d'incidence et le 14ieme en termes de mortalité. En raison d'un manque de symptômes spécifiques et d'un diagnostic tardif à un stade avancé, le pronostic de survie de ces patientes est mauvais. Après une prise en charge initiale, la majorité des patientes vont progresser. Les options thérapeutiques vont alors dépendre de la rapidité de la progression ; la mise en place d'un suivi simple et non intrusif est indispensable.Malgré l'utilisation du marqueur sanguin, CA-125, depuis les années 80, les meilleurs moyens d'analyser son déclin et son rôle pronostique sont mal quantifiés.En utilisant les données individuelles de la méta-analyse d'essais thérapeutiques randomisés réalisée au sein de l'intergroupe GCIG, cette thèse a pour objectif l'evalution de différents résumés de la dynamique du CA-125 sur les premiers mois après le début du traitement pour prédire la progression et la survie des patientes. Ces résumés comprennent des mesures observées et estimées obtenues par un modèle linéaire mixte (LMM) avec des splines. Leurs performances ont été évaluées en cross validation et des scores adaptés comme l'air sous la courbe ROC (AUC) et le Brier Score. Dans une première étude, nous avons montré qu'une surveillance de 3 mois avec le CA-125 permettait d'obtenir des predictions individuelles de la survie globale jusqu'à 48 mois pour les patients recevant une chimiothérapie de première ligne. La deuxième étude nous a permis de conclure qu'une simple mesure du CA-125 à 3 mois donnait une assez bonne capacité prédictive pour détecter les patientes résistantes au platine, mais avec un risque de mauvaise classification qui conduirait néanmoins à une mauvaise orientation thérapeutique qui incite à la prudence. Cette thèse contribue à établir un cadre pour l'utilisation du CA-125 afin de guider les cliniciens dans leur prise de décision pour le suivi des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire. Elle souligne également l'importance de mettre à jour la méta-analyse afin d'inclure les derniers développements en matière de traitement et des pratiques cliniques.Ovarian cancer ranks 18th in terms of incidence and 14th in terms of mortality. Due to a lack of specific symptoms and late diagnosis at an advanced stage, the survival prognosis for these patients is poor. After initial management, the majority of patients will progress. Treatment options will then depend on the speed of progression, and simple, non-intrusive follow-up is essential.Despite the use of the CA-125 blood marker, since the 1980s, the best means of analyzing its decline and prognostic role are poorly quantified. Using individual patient data from the individual patient data meta-analysis initiated by the GCIG, this thesis aims to evaluate the different summaries of CA-125 dynamics over the first few months after the start of treatment to predict patient progression and survival. These summaries include observed and estimated measurements obtained by a linear mixed model (LMM) with splines. Their performance was assessed by cross- validation and adapted scores such as the area under the ROC curve (AUC) and the Brier Score. In our first study, we showed that 3-month monitoring with CA-125 provides individual predictions on overall survival up to 48 months for patients receiving first-line chemotherapy. The second study concludes that a simple CA-125 measurement at 3 months gave a fairly good predictive capacity for detecting platinum-resistant patients, but with a risk of misclassification that would nonetheless lead to a wrong therapeutic orientation,which prompts caution. This thesis contributes to establishing a framework for the use of CA-125 to guide clinicians in their decision-making for the follow-up of ovarian cancer patients. It also highlights the importance of updating the meta-analysis to include the latest developments in treatment and clinical practice
Modèles mixtes à structure latente pour données<br />longitudinales multivariées hétérogènes :<br />application à l'étude du vieillissement cognitif et<br />de la démence
No full textThe aim of this work was to propose statistical models for longitudinal, heterogeneous and multivariate data in order to describe cognitive evolution and its association with dementia in the elderly. As cognition is not directly observed but measured by various quantitative non Gaussian psychometric tests, we proposed a nonlinear model with a latent process in which cognitive evolution represented by a latent process is described through a linear mixed model including covariates and a Brownian motion. Psychometric tests are linked to the latent process using nonlinear estimated transformations which account for different effects of covariates on the tests. In addition to the description of metrological properties of the tests and recommandations about which test can be used according to the population of interest, we distinguished the impact of covariates on cognitive evolution from their differential impact on the psychometric tests. We then extended this methodology to take into account the heterogeneous cognitive evolution associated with dementia by developping two nonlinear latent class models. By studying the probability of dementia at the end of the follow-up jointly to the cogntive evolution, we distinguished two profiles of cognitive declines which represent the normal cognitive aging process and a pathological cognitive process associated with dementia. Then, by studying the risk of dementia according to age jointly to the cognitive evolution, we highlighted 5 shapes of cognitive decline with age associated with different risks of dementia. Using these models, we proposed two tools for detecting a dementia according to any available cognitive assessment. For each of the three models proposed in this work, we performed a simulation study, applied the methodology to data from the PAQUID cohort and developed methods to evaluate the adequation of the model.Ce travail avait pour objectif de proposer des modèles statistiques pour données longitudinales, hétérogènes et multivariées afin de décrire l'évolution cognitive chez les personnes âgés et son association avec la démence. La cognition étant une quantité non-observée mesurée par des tests psychométriques quantitatifs non Gaussiens, nous avons proposé un modèle nonlinéaire à processus latent dans lequel, l'évolution cognitive représentée par le processus latent est décrite par un modèle linéaire mixte incluant des variables explicatives et un processus Brownien. Les tests psychométriques et le processus latent sont liés par des transformations nonlinéaires estimées prenant en compte des effets différents des variables explicatives. Outre décrire les propriétés métrologiques des tests et faire des recommandations sur le test à utiliser suivant la population étudiée, nous avons pu distinguer l'effet de variables explicatives sur l'évolution cognitive latente de leur effet propre sur les tests. Nous avons ensuite étendu cette approche pour prendre en compte l'hétérogénéité de l'évolution cognitive associée à la survenue d'une démence par deux modèles conjoints à classes latentes. En étudiant d'abord la probabilité de démence en fin de suivi conjointement au déclin cognitif, nous avons mis en évidence deux profils d'évolution représentant le processus de vieillissement normal et le processus de vieillissement pathologique. Puis, en étudiant le risque de démence conjointement au déclin cognitif en fonction de l'âge, nous avons montré 5 formes de déclin cognitifs suivant l'âge associés à des risques différents de démence. Ces deux modèles conjoints nous ont aussi permis de proposer des outils de détection de démence calculés à partir de n'importe quelle information cognitive. Chacun des trois modèles proposés a été évalué par le biais d'études de simulation, puis appliqué sur les données de la cohorte PAQUID et enfin, plusieurs méthodes ont été proposées pour évaluer l'adéquation aux données
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Get PDFThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Get PDF“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Get PDFWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Get PDFWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
- …
