1,721,089 research outputs found
Role of the Heat Shock Protein 75 (TRAP1) in Colon and Thyroid cancer progression
No full textAbstract
I tumori umani caratterizzati da mutazioni della proteina chinasi BRAF, sono patologie aggressive con un andamento clinico sfavorevole e resistenza alla terapia.
TRAP1 è un chaperone molecolare appartenente alla famiglia delle Heat Shock Protein 90 (HSP90) la cui espressione è alterata nei tumori umani. Nel contesto neoplastico, TRAP1 ha la funzione di regolare il metabolismo cellulare proteggendo la cellula tumorale dall’apoptosi indotta dai chemioterapici. Le funzioni svolte dalla proteina TRAP1 avvengono principalmente attraverso un controllo qualitativo su specifiche proteine indicate con il nome di “proteine clienti”.
L’ipotesi che TRAP1 ha un ruolo nel regolare la funzione della proteina chinasi BRAF, deriva dall’osservazione preliminare che i livelli della proteina BRAF sono ridotti dopo il silenziamento di TRAP1 in cellule umane di carcinoma mammario e del colon retto in vitro ed in vivo. Questo studio evidenzia che TRAP1 è coinvolto nella regolazione della sintesi e della ubiquitinazione della proteina chinasi BRAF senza influenzare la stabilità di quest'ultima.
Infatti, la sintesi della proteina BRAF è facilitata quando TRAP1 è espresso ad alti livelli, mentre un aumento della ubiquitinazione di BRAF è stato osservato dopo distruzione del network di TRAP1. Inoltre, il pathway di BRAF è modulato dall’attività di TRAP1 dato che il silenziamento di TRAP1 induce una riduzione della fosforilazione di ERK ed una inibizione del ciclo cellulare con conseguente accumulo delle cellule nella fase G0–G1 o G2–M del ciclo cellulare.
Di particolare rilievo è il dato che evidenzia come la regolazione della chinasi BRAF da parte di TRAP1 è conservata nei carcinomi umani del colon retto nei quali inoltre le due proteine sono coespresse. Ulteriormente, l’impiego dell’inibitore farmacologico di TRAP1 e di HSP90 noto con il nome di HSP990, ha mostrato una elevata attività sul network di TRAP1 ed un potente effetto citostatico in cellule umane di carcinoma del colon retto recanti la mutazione BRAFV600E. Quindi la funzione di TRAP1 evidenziata in questo studio, rappresenta una nuova potenziale finestra terapeutica nei tumori umani caratterizzati dall’espressione dell’oncogene BRAFV600E e resisetnza alla convenzionale terapia farmacologica.
Un ulteriore scopo di questo lavoro, considerato il ruolo svolto da TRAP1 nella carcinogenesi umana emerso negli ultimi anni, è stato quello di studiare l’espressione di
TRAP1 in una coorte di carcinomi toridei (CT) umani di grado ben differenziato, scarsamente differenziato ed anaplastico.
Infine, è stato valutato in vitro, l' effetto di TRAP1 nella protezione dall’apoptosi e nella proliferazione cellulare in linee umane di CT. I risultati ottenuti, indicano che l’espressione di TRAP1 aumenta progressivamente rispetto alla tiroide normale peritumorale, nel passaggio dal carcinoma tiroideo papillare ben differenziato, alla variante più aggressiva di quest'ultimo il carcinoma tiroideo papillare variante follicolare fino al carcinoma scarsamente differenziato. I carcinomi anaplastici della tiroide sono caratterizzati invece da un doppio modello di espressione di TRAP1. La maggioranza di essi, esprime alti livelli di TRAP1 mentre un piccolo sottogruppo è caratterizzato da completa assenza nell’espressione di TRAP1.
Coerentemente con il potenziale coinvolgimento di TRAP1 nella progressione del carcinoma tiroideo, il silenziamento transiente di TRAP1 in linee umane di CT induce aumento della sensitività all’apoptosi indotta dal paclitaxel, inbizione della progressione del ciclo cellulare e riduzione del signaling di ERK1/2 MAPK. Di particolare interesse sono i dati ottenuti su linee di CT umane soggette all'effetto di inibitori farmacologici dell'attività di TRAP1. Tali dati indicano una significativa inibizione della proliferazione cellulare, riduzione del signaling di ERK1/2 MAPK e concomitante ripristino della sensibilità ad agenti chemioterapici. Questi dati suggeriscono dunque che l’aumentata espressione di TRAP1 è coinvolta nella progressione del carcinoma tiroideo e che l’inibizione di TRAP1 potrebbe rappresentare un potenziale target terapeutico per ridurre la proliferazione cellulare e la resistenza all'apoptosi nei CT umani.
Abstract in English
Human BRAF-driven tumors are aggressive malignancies with poor clinical outcome and lack of sensitivity to therapies. TRAP1 is a HSP90 molecular chaperone deregulated in human tumors and responsible for specific features of cancer cells, i.e., protection from apoptosis, drug resistance, metabolic regulation, and protein quality control/ubiquitination. The hypothesis that TRAP1 plays a regulatory function on the BRAF pathway, arising from the observation that BRAF levels are decreased upon TRAP1 interference, was tested in human breast and colorectal carcinoma in vitro and in vivo. This study shows that TRAP1 is involved in the regulation of BRAF synthesis/ubiquitination, without affecting its stability. Indeed, BRAF synthesis is facilitated in a TRAP1-rich background, whereas increased ubiquitination occurs upon disruption of the TRAP1 network that correlates with decreased protein levels. Remarkably, BRAF downstream pathway is modulated by TRAP1 regulatory activity: indeed, TRAP1 silencing induces (i) ERK phosphorylation attenuation, (ii) cell-cycle inhibition with cell accumulation in G0–G1 and G2–M transitions. It is worth noting that TRAP1 regulation on BRAF is conserved in human colorectal carcinomas, with the two proteins being frequently coexpressed. The dual HSP90/TRAP1 inhibitor HSP990 showed activity against the TRAP1 network and high cytostatic potential in BRAF-mutated colorectal carcinoma cells. Therefore, this novel TRAP1 function represents an attractive therapeutic window to target dependency of BRAF-driven tumors on TRAP1 translational/quality control machinery.
In addition, TRAP1 role in thyroid carcinoma (TC) progression, still unaddressed at present, was investigated by analyzing its expression in a cohort of 86 human TCs and evaluating its involvement in cancer cell survival and proliferation in vitro. Indeed, TRAP1 levels progressively increased from normal peritumoral thyroid gland, to papillary TCs, follicular variants of papillary TCs and poorly-differentiated TCs. Interestingly, anaplastic thyroid tumors exhibited a dual pattern, the majority being characterized by high TRAP1 levels, while a small subgroup completely negative. Consistently with a potential involvement of TRAP1 along thyroid tumor progression, TRAP1 silencing resulted in increased sensitivity to paclitaxel-induced apoptosis, inhibition of cell cycle progression and attenuation of ERK signaling. Noteworthy, the inhibition of TRAP1 ATPase activity by pharmacological agents resulted in attenuation
of cell proliferation, inibition of ERK signaling and revertion of drug resistance. These data suggest that TRAP1 upregulation is involved in TC progression and its inhibition may be regarded as potential strategy to target specific fearures of human TCs, i.e., cell proliferation and resistance to apoptosis
Il patrimonio geologico dell'Alta Val d'Agri (Basilicata sud-occidentale)
No full textLa Basilicata è una delle regioni italiane più ricche di risorse naturali. Si pensi ad esempio a
quelle energetiche rappresentate dagli idrocarburi oppure a quelle idriche fornite dalle
sorgenti variamente distribuite nelle aree montane del territorio regionale. Queste risorse,
seppur preziose per l’economia della Regione e dello Stato, sono soggette, col tempo ad
esaurimento. Risorse naturali inesauribili, anch’esse molto presenti sul territorio regionale, sono
rappresentate dal mare, dalle montagne, dai boschi, dai corsi d’acqua e dalle ricchezze
artistico-culturali. Queste risorse, ritenute indispensabili allo sviluppo economico e sociale
della regione, sono indissolubilmente collegate alla peculiare conformazione geologica del
territorio lucano. Basti pensare ad esempio alla maggior parte dei borghi lucani, ritenuti di
alto valore storico-architettonico, edificati in passato in corrispondenza di asperità rocciose a
scopo difensivo.
Negli ultimi anni si è assistito a un crescente interesse da parte della popolazione verso le
ricchezze geologiche e paesaggistiche. Tra le aree lucane più interessanti da questo
punto di vista si annovera l’Alta Val d’Agri, inclusa per buona parte nel perimetro del Parco
Nazionale dell’Appennino Lucano Val d’Agri-Lagonegrese, istituito nel 2007. Questa valle si
colloca nel cuore dell’Appennino meridionale e presenta una conformazione fisica molto
articolata, strettamente riconducibile ad affioramenti rocciosi di varia natura, considerati di
grande interesse e valore scientifico. Vi si rinvengono formazioni geologiche tra le più antiche
affioranti in Italia meridionale, fossili di estrema rarità e strutture geologiche ben preservate
e di alto valore scientifico-didattico da cui è possibile ricostruire la storia geologica che ha
portato alla formazione dell’Appennino meridionale. Il persistente interesse per questo territorio
e la continua produzione di materiale bibliografico scientifico, indica che gran parte delle
peculiarità geologiche ivi presenti, sono ancora poco note e meritevoli di essere studiate
approfonditamente.
Per incrementare la conoscenza geologica del territorio dell’Alta Val d’Agri ed al fine di
preservare tali ricchezze dall’azione antropica, un censimento delle principali singolarità
geologiche (geositi) è stato avviato di recente. Congiuntamente, si sta procedendo
all’individuazione delle strategie più adatte per la loro conservazione.
I particolari dello studio e la descrizione di alcuni geositi di notevole interesse vengono riportati
nel seguente lavoro
Environmental geology applied to geoconservation in the interaction between geosites and linear infrastructures in south-eastern Italy.
No full textSouthern Italy includes a large variety of geological environments represented by sedimentary, metamorphic and volcanic rocks. The understanding of the complex geological historyleading to the present-day setting of Southern Italyhas been achieved through a great number of geological studies performed on key localities which show geological features of elevated scientific interest. Often, these key outcrops orgeosites,fall into highly sensitive and vulnerable areas, especially wherelinear infrastructures occur,represented inmost cases by railways, roads and bridges.The main aim of this paper is to analyze the interaction between some significant geosites and linear infrastructures. Therefore, the study takes into account the guidelines provided by ISPRA (Italian Institute for Environmental Protection and Research)and the experience arising from a series of activities and projects carried out by the SIGEA (Italian Society of Environmental Geology).As a first step, we have linked the principles and applications of the "Environmental Geology"with the concept of "Geoconservation". .Two case-studies have been selected and described. The first case concerns the interaction between the Lagonegro Calabro-Lucanarailway bridge (Basilicata Region, Southern Italy) and a Deep-Seated Gravitational Slope Deformation (DSGSD) affecting the bridge. Thus the landslide activity is recorded by the progressive deformation of the bridge. The second case is represented by the interaction between the Torre di Lesco cave(Apulia Region, Southern Italy) and theRoad n. 96 (Altamura-Bari) where the construction for the widening the road led to the discovery of an impressive, hitherto unknown, karstic cave
Caratteri geomorfologici della instabilità del versante sinistro del Fiume Basento interessato dalla grande frana di Brindisi di Montagna Scalo (Potenza, Basilicata).
Full text linkGeomorphological instability in the left slope of the river Basento involved in the huge Brindisi di Montagna ScaloLandslide (Potenza, Basilicata)
ABSTRACT: The left slope of the river Basento valley near Brindisi di Montagna (PZ) railway station is characterized by the presence of diffuse geomorphological instability. There is a large complex landslide that from Tempa Pizzuta hill develops down to the base of the slope where river Basento flows and the Potenza-Metaponto railway and an important motorway occur. In the upper part the landslide has the form of a deep slide, that in the lower part of the hill becomes a large earthflow with retrogressive evolution. A detailed study of the stability condition of the whole left hand slope of river Basento valley has been carried out after the last reactivation of the earth-flow. On the base of a detailed geological and geomorphological survey it has been possible to define the relationships between the different geological formations outcropping in the area and to define the geomorphological evolution. In the area a complex superposition of tectonic units have, characterized by an eastward vergence, can be observed. The study, starting from the analysis of the
geomorphological characters of the studied area, tried to explain the complex interaction between the slide in the upper part of the slope and the earth-flow at the bottom
Stratigraphic setting of a segment from the Eastern margin of the Apennine platform (Monte di Viggiano, Southern Apennines)
No full textIn this study the carbonate succession of the Monte di Viggiano, situated about 30km South of Potenza (Southern Italy), has been investigated in detail for the first time. Three sections have been selected and a high resolution sampling was carried out. Integrated fabric and facies analyses supplemented with biostratigraphic observations have been used to evaluate the depositional environments and ages of the investigated deposits. Palaeontological assessment indicate a deposition within a subtropical inner shallow platform environment. This allow us to associate the limestones to the tectonic unit of Alburno-Cervati that represent the internal realm of the Apennine platform. Palaeontologic analyses give us a Late Liassic age for the lowermost section. The other two profiles show shallow-water limestones evolving from the Valanginian to the Early Cenomanian. This sedimentary record is, however, affected by frequent episodes of breccia sedimentation. At least four brecciation processes could be distinguished throughout this time span. The breccias originated probably from periodic emersion of some parts of the platform due to relative sea-level changes and were deposited in the close vicinity to where they were generated. Miocene quartzarenites have been found for the first time on the Monte di Viggiano, unconformably lying over the Mesozoic deposits
The geological heritage of the Appennino Lucano Val d'Agri-Lagonegrese National Park: a fist step toward the proposal of a new geopark
No full textThe Appennino Lucano Val d’Agri-Lagonegrese National Park has a wide geodiversity with significant geosites that has been used to document the geodynamic processes in the Mediterranean area. The interest in the conservation and promotion of the geological heritage is increasing in the area. A possible future step may be the creation of a Geopark in the area of the Appennino Lucano Val d’Agri-Lagonegrese National Park. The knowledge and assessment of the geological heritage at local level is of vital importance; each geosite, in fact, may be relevant for the implementation of geo-touristic activities
Evidenze di tettonica estensionale sinsedimentaria pliocenica al fronte della catena appenninica meridionale (Appennino Lucano)
No full textLo studio stratigrafico - strutturale condotto al fronte della catena appenninica meridionale, nel settore lucano, permette di ricostruire le ultime fasi evolutive della catena. In particolare, il ritrovamento di faglie estensionali sinsedimentarie mette in luce che alle fasi tettoniche contrazionali si sono alternate fasi estensionali, probabilmente riconducibili al riaggiustamento isostatico della catena, che hanno localmente prodotto nuovo spazio di accomodamento al di sopra del prisma di accrezione tra il Pliocene inferiore e medio
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
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