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Co-estrusione di una dispersione solida itraconazolo/Soluplus® ed eccipienti selezionati per favorire la disgregazione
No full textScopo del lavoro è valutare la possibilità di estrudere a caldo, in un unico processo, una dispersione solida costituita da un attivo poco solubile (itraconazolo) e un polimero idrofilo termoplastico (Soluplus®), con un composto in grado di favorire il processo di disgregazione. In un precedente studio si era infatti dimostrato che capsule di gelatina dura contenenti dispersioni solide (polveri ottenute per macinazione di prodotti di estrusione a caldo), a contatto con acqua, tendevano a formare una massa matriciale con ridotta velocità di liberazione dell’attivo. Il processo di co-estrusione della formulazione in toto qui proposto rappresenta un approccio innovativo alla produzione in continuo, fornendo al contempo buone potenzialità in termini di mixing dei componenti. Sono state prese in esame miscele contenenti il 20% (p/p) di croscarmellosa sodica, sodio bicarbonato come tale e tre diversi tipi di sistemi effervescenti. Prove preliminari di co-estrusione sono state effettuate su miscele di Soluplus® con ciascun eccipiente, per mettere a punto le condizioni di processo; in questa fase sono state evidenziate alcune criticità legate alle caratteristiche reologiche delle miscele, che contenevano materiali non termoplastici, e ad un certo grado di instabilità termica di alcuni fra gli eccipienti selezionati. Le formulazioni a base di croscarmellosa sodica e sodio bicarbonato, in particolare, si sono dimostrate adatte al tipo di lavorazione proposta; le capsule contenenti i corrispondenti prodotti di estrusione sono risultate caratterizzate da rapida disgregazione e da una pronta e completa dissoluzione dell’itraconazolo
Studio formulativo per una dispersione solida a base di Soluplus® contenente un principio attivo poco solubile
No full textLa ricerca di strategie per l’aumento della velocità di dissoluzione di API poco solubili è da tempo una sfida in campo formulativo. L’allestimento di dispersioni solide si configura come un approccio attualmente molto studiato anche grazie alla crescente affermazione nel settore farmaceutico della tecnica di estrusione a caldo (HME) per la produzione di forme farmaceutiche. L’HME presenta quale principale vantaggio la possibilità di lavorazione in continuo e quindi la riduzione di tempi/costi di produzione. Diversi polimeri idrofili sono stati presi in esame quali potenziali carrier nella formulazione di dispersioni solide; tra questi è stato oggetto di studi recenti Soluplus®, copolimero termoplastico costituito da PEG6000, vinilcaprolattame e vinilacetato, proposto per applicazioni in HME. Nonostante la dimostrata efficacia nel migliorare la velocità di dissoluzione di attivi scarsamente solubili, ad oggi non sono ancora state sviluppate forme farmaceutiche finite (capsule o compresse) prodotte a partire da polveri di dispersioni solide contenenti questo copolimero.
Scopo di questo lavoro è stato quello di approfondire la possibilità di un preliminare approccio formulativo finalizzato alla preparazione di capsule contenenti una dispersione solida in polvere a base di Soluplus® e contenente un API modello (Itraconazolo): in particolare l’attenzione si è focalizzata sull’individuazione degli eccipienti necessari a garantire una corretta disgregazione della forma farmaceutica accompagnata dalla pronta e quantitativa liberazione del farmaco.
In via preliminare sono state messe a punto le condizioni di estrusione per produrre, a partire da una miscela attivo/carrier 10/90 p/p, una soluzione solida (struttura amorfa con API disperso a livello molecolare) mediante un miniestrusore bivite conico (Minilab II, Thermo Haake). Il prodotto di estrusione, opportunamente polverizzato, è stato caratterizzato mediante PXRD, DSC e test di dissoluzione su polveri (dispersed amount method, in HCl 0,1 M).
La polvere tal quale di soluzione solida, indipendentemente dalla frazione granulometrica selezionata mostra un notevole aumento della velocità di passaggio in soluzione dell’itraconazolo. Tuttavia, quando il test viene effettuato sulle stesse polveri ripartite in capsule di gelatina dura, si assiste ad un evidente rallentamento del passaggio in soluzione dell’attivo: a contatto con il mezzo acquoso il contenuto della capsula tende infatti a formare una massa matriciale gelificata non disgregante e a lenta dissoluzione. L’indagine formulativa intrapresa, ha previsto lo screening di eccipienti che, miscelati in rapporto ponderale 1:4 con la soluzione solida, potessero favorire la disgregazione della capsula. Sono state individuate 5 classi di eccipienti sulla base del meccanismo di disgregazione ipotizzato: disgreganti e super disgreganti (rigonfiamento e canalizzazione dell’acqua), eccipienti solubili (creazione di discontinuità nella matrice per dissoluzione dell’eccipiente), eccipienti insolubili inerti (destrutturazione della matrice per interposizione tra le particelle di dispersione solida), eccipienti insolubili richiamanti acqua (interposizione fra le particelle di dispersione e richiamo di acqua per favorire la solubilizzazione della dispersione), miscele effervescenti (sviluppo di effervescenza). Per ciascuna delle classi indicate sono stati selezionati diversi materiali di uso consolidato nella formulazione farmaceutica. Solo alcuni degli eccipienti selezionati e in particolare quelli maggiormente in grado di sviluppare una pressione all’interno della capsula sono risultati efficaci nel promuovere la disgregazione delle unità. I profili di dissoluzione ottenuti con il superdisgregante croscarmellosa sodica, il sodio bicarbonato e 3 tipi di miscele effervescenti (a diversa capacità di sviluppo di CO2) mostrano la pronta e completa liberazione dell’attivo e sono caratterizzati da valori di t80 (tempo necessario per la dissoluzione dell’80% di farmaco) in ogni caso inferiori 10 minuti (rispetto a 96 minuti per le capsule contenenti la sola soluzione solida).
I risultati sin qui acquisiti suggeriscono la necessità di una attenta formulazione delle dispersioni solide a base di Soluplus® per non compromettere le loro ottime potenzialità come sistemi per la veicolazione di attivi poco solubili
Dispersioni solide di carbamazepina e copolimero PEG6000/vinilcaprolattame/vinilacetato
No full textLa formulazione di dispersioni solide di un principio attivo (API) e un eccipiente idrofilo (carrier) rappresenta un approccio molto studiato per la veicolazione di farmaci poco solubili. Tali sistemi possono essere allestiti secondo metodi riconducibili a operazioni di co-solubilizzazione o di co-fusione, atte a determinare l’instaurarsi di interazioni allo stato solido tra i due componenti in modo da migliorare la velocità di dissoluzione dell’API. Nel caso della co-solubilizzazione API e carrier sono sciolti in un solvente comune, generalmente organico, successivamente allontanato per evaporazione sotto vuoto o mediante spray drying. Nella co-fusione una miscela dei due componenti viene riscaldata fino a fusione degli stessi o comunque fino al raggiungimento ad un opportuno grado di rammollimento. La massa così ottenuta una volta solidificata per raffreddamento viene macinata. Quest’ultima modalità presenta maggiori possibilità di sviluppo industriale sia perché non prevede l’impiego di solventi organici, sia per la crescente affermazione dei sistemi di Hot Melt Extrusion nel settore farmaceutico. E’ quindi sempre di attualità la ricerca di nuovi materiali da impiegare quali carriers per la formulazione di dispersioni solide. Recentemente è stato immesso sul mercato un nuovo copolimero (Soluplus®, SLP) costituito da PEG6000, vinilcaprolattame e vinilacetato; SLP presenta buone proprietà tensioattivanti, è stabile al riscaldamento e termoplastico (Tg ~80°C).
Scopo di questo studio è una valutazione di SLP nella preparazione di dispersioni solide per co-fusione contenenti un carbamazepina (CBZ) come farmaco modello poco solubile. Miscele fisiche (PM) di CBZ (forma III, stabile a temperatura ambiente, t.a.) e SLP in diverse proporzioni (1:9, 3:7, 1:1 e 7:3 p/p) e le corrispondenti dispersioni solide (co-melts, CM) ottenute per riscaldamento su piastra sono state caratterizzate in termini di proprietà dello stato solido mediante diffrattometria ai raggi x su polveri (PXRD), calorimetria differenziale a scansione (DSC) e test di dissoluzione.
Dalle misure di caratterizzazione fisica risulta che la CBZ contenuta nelle miscele fisiche si trova nella forma cristallina originaria; le stesse presentano un profilo di dissoluzione molto simile tra di loro e a quello del farmaco tal quale. Al contrario, i dati PXRD e DSC indicano come tutto l’attivo sia in forma di dispersione molecolare per i CM con carico di CBZ fino al 30% (che si configurano quindi come vere e proprie soluzioni solide), e in parte anche in forma amorfa e/o cristallina (polimorfo I, metastabile a t.a.) in quelli a maggior carico. I profili di dissoluzione dei CM 1:9 e 3:7 p/p mostrano un importante aumento della velocità di passaggio in soluzione rispetto all’attivo tal quale. Per i sistemi a maggior carico, invece, si ottiene una velocità simile (CM 1:1) o addirittura inferiore (CM 7:3) rispetto alle corrispondenti PM. Tale risultato è stato spiegato ipotizzando un contributo dovuto alla possibile concomitante conversione in forma diidrata - più stabile e quindi meno solubile - della parte amorfa/cristallina di attivo presente in questi sistemi.
Nel complesso i risultati indicano la possibilità di ottenere con metodo a caldo dispersioni solide a base di SLP, in grado di migliorare le proprietà biofarmaceutiche di CBZ, soprattutto quando l’attivo è incorporato nella dispersione in quantità fino al 30%. Questi risultati sono da considerarsi promettenti nell’ottica di una applicazione industriale di SLP in processi di Hot Melt Extrusion
Valutazione delle proprietà reologiche a caldo di HPC mediante miniestrusore bivite minilab II
No full textL’idrossipropilcellulosa (HPC) è un derivato idrofilo della cellulosa utilizzato come eccipiente nell’allestimento di sistemi a rilascio modificato quali matrici, pellets e sistemi reservoir. L’HPC trova anche impiego nella preparazione di dispersioni solide per il miglioramento della biodisponibilità di API poco solubili. Essendo stabile al riscaldamento e termoplastica, l’HPC è adatta alla lavorazione mediante processi di estrusione a caldo (HME) e di injection molding (IM), processi in cui il materiale viene fatto rammollire/fondere per riscaldamento per essere poi trascinato e forzato attraverso una filiera o iniettato in uno stampo per assumere la forma desiderata. I processi di HME e IM presentano quali principali vantaggi il fatto di non richiedere l’utilizzo di solventi, e di poter essere condotti in continuo, con evidenti possibilità di riduzione di tempi e costi produttivi.
Un paramento la cui conoscenza è di essenziale importanza nella lavorazione dei materiali termoplastici è la viscosità a caldo della massa alle condizioni di processo; questa deve essere adatta ad assicurare un efficiente mixing dei componenti e il loro avanzamento all’interno dell’apparecchiatura, mantenendo al contempo lo sforzo sviluppato dal macchinario entro i limiti consentiti dalle caratteristiche costruttive dello stesso.
Scopo di questo lavoro è stata la valutazione delle caratteristiche di viscosità a caldo di HPC, impiegando un miniestrusore bivite conico equipaggiato per l’acquisizione di dati reologici (MINILAB II Thermo Haake). L’apparecchiatura è dotata di un sistema di registrazione delle pressioni all’interno di un canale di ricircolo connesso alla camera di estrusione, che consente la determinazione della viscosità relativa del materiale, a temperatura costante, al variare della velocità di rotazione delle viti e, quindi dello shear rate a cui il materiale è sottoposto durante l’estrusione. È così possibile acquisire una curva reologica nelle reali condizioni di estrusione in tempi relativamente brevi e impiegando ridotte quantità di materiale (5 g).
Nel lavoro sono state prese in esame diverse tipologie di HPC a diverso PM e, successivamente, focalizzando l’attenzione su un unico tipo di HPC, sono stati valutati gli effetti della temperatura e dell’aggiunta di quantità variabili di plasticizzante (PEG 1500).
In tutte le prove condotte l’HPC ha mostrato un comportamento pseudoplastico: il fitting dei dati di viscosità è stato effettuato con l’equazione di Ostwald (legge della potenza) ottenendo coefficienti di correlazione elevati. A parità di temperatura di analisi i diversi gradi di HPC, presentano valori di viscosità crescenti all’aumentare del PM. Le differenze di viscosità tendono a diminuire ad alti valori di shear rate. Il miniestrusore si è anche dimostrato adatto ad evidenziare l’effetto della temperatura e della presenza del plasticizzante sulle caratteristiche reologiche del polimero. In particolare l’incremento di questi fattori determina una riduzione della viscosità e un comportamento che tende ad progressivamente ad avvicinarsi a quello di tipo newtoniano.
Il miniestrusore bivite Minilab si configura quindi come strumento utile a fornire informazioni sulla reologia a caldo importanti ai fini della lavorazione dei polimeri nei processi di estrusione e injection molding
Influence of the extrusion temperature on the physical properties of solid dispersions based on a new graft copolymer
No full textThe aim of this work was to investigate the influence of extrusion temperature on the phase behavior of solid dispersions of carbamazepine and Soluplus.
For this purpose, physical mixtures in various drug/polymer ratios (1:9, 3:7, 1:1 w/w) were extruded by means of a twin screw miniextruder at 130°C and at 170°C, i.e. approximately 50 and 10°C below the drug melting temperature, respectively. At both temperatures cylindrical extrudates of good quality (shape and surface) were obtained by adjusting the screw rate. Powdered extrudates were produced by means of an ultracentrifugal mill, calibrated and characterized by PXRD, DSC and dissolution test. Solid dispersions prepared at 170°C consisted in all cases in non-crystalline products, able to effect a considerably enhanced drug dissolution rate compared to the corresponding physical mixtures. On the other hand, only for the 1:9 w/w system extruded at 130°C a true molecular dispersion of the drug in the polymer was achieved; for higher ratios, residual crystalline drug (form III) was found in the product. Consequently, dissolution rate was less improved with respect to the corresponding solid dispersion prepared at 170°C
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Full text linkWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Full text linkWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
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