1,721,230 research outputs found
Software for Elastic Module Simulation of Laminin Network
No full textThis archive contains the software files used for the diluted laminin network simulations in "Basement Membrane Stiffness Determines Metastases Formation"
Molecular Dynamics Data from Universal and Nonuniversal Aspects of Electrostatics in Aqueous Nanoconfinement
No full textThis document contains the molecular dynamics simulation files and one example trajectory for the graphene systems used in "Universal and Nonuniversal Aspects of Electrostatics in Aqueous Nanoconfinement"
Memory Effects in the Permeation of Molecules through Lipid Bilayers
Full text linkPermeation processes of molecules through lipid bilayers have a high physiological relevance,
and a theoretical description of such processes is essential for the understanding of transport
mechanisms of drugs in human tissue. In experiments, only integrated permeation coefficients
of membranes are accessible, hence computer simulations are necessary to obtain a
position–resolved picture of molecular permeation. Since the bilayer interior is a highly viscous
medium, the time scales of both the lipid relaxation and the molecule motion overlap,
which induces memory effects to the molecule dynamics. The aim of this thesis is the analysis
of the modifications of current models for the passive permeation if memory effects are
considered.
Since the lipid phase significantly determines the permeability of lipid membranes, we begin
with a comparison of the hydration repulsion between membranes in the gel and fluid
phase. We show that inconsistencies between experimental data from literature disappear if
the interaction pressures are plotted as a function of the repeat distance instead of the water
layer thickness. Subsequently, we compare our simulations to the converted experimental
data and obtain quantitative agreement. We observe that the decay length of the hydration
pressure in the gel phase is by a factor of two smaller than in the fluid phase. A decomposition
of the hydration pressures into membrane–membrane interactions and water-mediated
interactions reveals that these two contributions have opposite signs and are one order of
magnitude larger than their sum. We conclude that in both phases the hydration repulsion
is a result of a subtle interplay between the direct attraction of membranes and a slightly
stronger water-mediated repulsion.
In the second part we perform simulations of five different molecules in water, which we
confine by harmonic potentials. We modified an existing iterative method from literature
for the extraction of memory kernels from trajectories and applied it to compute the friction
coefficients of the molecules. We observe that for all molecules the friction increases with the
confinement strength due to changes in the long time tail of the memory kernel. The increase
of the friction is amplified in water–glycerol mixtures as solvent, which are more viscous than
pure water. This result is explained by a dynamic coupling between the solvent relaxation
and the molecule diffusion, which emerges when both processes proceed on the same time
scale.
In the last part we compute the permeation coefficient of water through a lipid membrane. We
first determine the free energy and diffusivity profiles of water inside the membrane using a
description of the water dynamics based on the memoryless Fokker-Planck equation. We then
apply our method developed in part two to calculate the memory kernels of water inside the
membrane. The resulting diffusion coefficients are compared to the memoryless model and
to literature values from simulations, yielding a reduction of the diffusivity by a factor of up
to 20 in the membrane interior when memory effects are considered. This indicates that both
the free energy as well as the diffusivity are equally important for the permeation process.Permeationsprozesse von Molekülen durch Lipiddoppelschichten sind von hoher physiologischer
Relevanz, und eine theoretische Beschreibung solcher Prozesse ist essentiell für das
Verständnis von Transportmechanismen von Medikamenten in menschlichem Gewebe. Für
ein ortsaufgelöstes Bild molekularer Permeation sind Computersimulationen notwendig, da
experimentell nur integrierte Permeationskoeffizienten messbar sind. Aufgrund der hohen
Viskosität im Inneren der Doppelschichten besteht ein Überlapp zwischen den Zeitskalen der
Lipidrelaxation und der Molekülbewegung, was Memory-Effekte in der Moleküldynamik erzeugt.
Das Ziel dieser Dissertation ist eine Analyse der Konsequenzen für die derzeitigen
Modelle der passiven Permeation bei der Berücksichtigung der Memory-Effekte.
Die Permeabilität von Lipidmembranen ist in erheblichem Maße durch die Lipidphase bestimmt,
daher beginnen wir mit einem Vergleich der Hydrationsrepulsion zwischen Membranen
in der Gel- und der Flüssigphase. Wir zeigen, dass Inkonsistenzen zwischen experimentellen
Daten aus der Literatur verschwinden, wenn der Wechselwirkungsdruck als Funktion
des Wiederholungsabstandes anstatt der Wasserschichtdicke dargestellt wird. Ein Vergleich
unserer Simulationen mit den konvertierten experimentellen Daten ergibt quantitative Übereinstimmung.
Wir beobachten, dass die Zerfallslänge des Hydrationsdrucks in der Gelphase
um den Faktor zwei kleiner ist als in der Flüssigphase. Eine Aufspaltung des Hydrationsdrucks
in eine Membran–MembranWechselwirkung und eine vomWasser vermittelteWechselwirkung
offenbart, dass beide Beiträge ein entgegengesetztes Vorzeichen besitzen und um
eine Größenordnung größer sind als ihre Summe. Daraus folgern wir, dass die Hydrationsrepulsion
in beiden Phasen ein Ergebnis eines subtilen Wechselspiels zwischen einer direkten
Attraktion der Membranen und einer leicht stärkeren, vomWasser vermittelten Repulsion ist.
Im zweiten Teil führen wir Simulationen von fünf verschiedenen Molekülen, die in harmonische
Potentiale einsperrt sind, in Wasser durch. Wir modifizieren eine iterative Methode
aus der Literatur zur Extraktion der Memory-Kernel aus Trajektorien und wenden diese zur
Berechnung der Reibungskonstanten an.Wir beobachten, dass die Reibung für alle Moleküle
mit der Potentialstärke zunimmt, verursacht durch Veränderungen im Langzeitverhalten der
Memory-Kernel. Die Zunahme der Reibung verstärkt sich in Wasser–Glyzerin-Mischungen
als Lösungsmittel, welche eine höhere Viskosität als reinesWasser aufweisen. Dieses Ergebnis
wird durch eine dynamische Kopplung der Lösungsmittelrelaxation und der Moleküldiffusion
erklärt, die hervortritt, wenn beide Prozesse auf der gleichen Zeitskala ablaufen.
Im letzten Teil berechnen wir den Permeationskoeffizienten von Wasser durch eine Lipidmembran.
Mit Hilfe einer Beschreibung der Wasserdynamik basierend auf der memorylosen
Fokker-Planck-Gleichung bestimmen wir das Profil der Freien Energie und der Diffusivität
von Wasser innerhalb der Lipidmembran. Im Anschluß verwenden wir unsere Methode
aus dem zweiten Teil zur Berechnung der Memory-Kernel des Wassers innerhalb der Membran.
Die resultierenden Diffusionskoeffizienten vergleichen wir mit dem memorylosen Modell
und mit Literaturwerten aus Simulationen, was eine Abnahme der Diffusivität um einen
Faktor von bis zu 20 im Inneren der Membran aufzeigt, wenn Memory-Effekte berücksichtigt
werden. Dies deutet darauf hin, dass die Freie Energie und die Diffusivität einen gleichwertigen
Einfluss auf Permeationsprozesse haben
Molecular Friction and Dynamics in Aqueous Solutions
Full text linkDynamic molecular processes in aqueous solutions are essential for biological life, and their fundamental timescale is determined by molecular friction. In this thesis, several basic dynamic phenomena relevant for aqueous biological systems are studied by a combination of molecular dynamics simulations and stochastic models.
First, we show by ab initio molecular dynamics simulations that the polarization of continuum bands in infrared spectra of small protonated water clusters allows us to deduce their shape and orientation. The molecular origin of continuum bands of protonated water wires is elucidated. Based on these results and recently recorded, experimental polarization-resolved infrared spectra, we reveal the orientation of a protonated water cluster in the transmembrane protein bacteriorhodopsin.
Secondly, the friction of an externally confined, water-solvated methane molecule is extracted from molecular dynamics simulations using a newly developed method to parametrize a generalized Langevin equation. We show that the friction increases by up to 60% with increasing confinement strength, which is accompanied by a slowing down of the translational and rotational water dynamics in the hydration shell. This previously unknown effect is relevant for the interpretation of spectroscopy experiments as well as for trapped particles in viscous solvents.
Thirdly, the mass dependence of the methane friction in water is studied by a similar method. We demonstrate that the friction increases with solute mass by up to 70%, which goes along with a slowing down of the hydration shell dynamics by a factor of three. We characterize the scaling behavior of mass-dependent friction and show that the often applied power-law relation holds only for an intermediate regime.
Next, we compute the friction memory kernel of the dihedral angle of water-solvated butane by another newly developed method for the parametrization of generalized Langevin equations in the presence of arbitrary, non-linear potentials. This method is applied to a free butane molecule as well as to a constrained butane with the dihedral angle as the only positional degree of freedom, in both cases for different solvent viscosities. The results allow us to answer a long-lasting question by showing that dihedral angle isomerization reactions are dominated by internal friction.
Finally, we show that the ensemble properties of so-called transition paths, which connect an initial starting position without return to a target state, deviate significantly from equilibrium. The deviation can be quantified by an effective temperature, which reaches several times the ambient temperature for systems with low friction.
All of these results constitute significant advancements to the respective subfields, and together they shed light on the complex and subtle interplay of friction, inertial and non-Markovian effects on the molecular scale.Dynamische molekulare Prozesse in wässrigen Lösungen sind essenziell für jede Form biologischen Lebens, und ihre fundamentale Zeitskala ist durch die molekulare Reibung definiert. In der vorliegenden Arbeit werden grundlegende dynamische Phänomene, die für wässrige biologische Systeme relevant sind, mit einer Kombination aus Molekulardynamik-Simulationen und stochastischen Modellen untersucht.
Zuerst zeigen wir mithilfe von Ab-initio-Simulationen, dass die Polarisation von Kontinuumsbanden in Infrarotspektren kleiner protonierter Wassercluster Rückschlüsse auf deren Form und Orientierung zulässt. Außerdem wird die molekulare Ursache von Kontinuumsbanden protonierter Wasserketten aufgedeckt. Als Anwendung wird aus experimentellen, polarisationsaufgelösten Infrarotspektren die Orientierung eines protonierten Wasserclusters im Transmembranprotein Bacteriorhodopsin bestimmt.
Im zweiten Teil der Arbeit extrahieren wir die molekulare Reibung eines künstlich festgehaltenen, in Wasser gelösten Methanmoleküls aus Molekulardynamik-Simulationen mittels einer neu entwickelten Methode zur Parametrisierung generalisierter Langevin-Gleichungen.
Die Reibung nimmt mit der Stärke des externen Potentials um bis zu 60% zu, was mit einer Verlangsamung der Hydrationsdynamik einhergeht. Dieser bisher unbekannte Effekt ist sowohl für die Interpretation spektroskopischer Experimente relevant als auch für festgehaltene Teilchen in viskosen Lösungsmitteln.
Des Weiteren wird die Massenabhängigkeit der Reibung von Methan in Wasser mit ähnlichen Methoden analysiert. Im Vergleich zu leichten Soluten ist die Reibung schwerer Solute um bis zu 70% höher und die Hydrationsdynamik ist verlangsamt. Insbesondere wird das Skalenverhalten der massenabhängigen Reibung vollständig charakterisiert.
Im vierten Teil der Arbeit untersuchen wir den Torsionswinkel eines in Wasser gelösten Butanmoleküls mithilfe einer weiteren neu entwickelten Methode zur Parametrisierung generalisierter Langevin-Gleichungen in beliebigen Potentialen. Wir betrachten freies Butan und ein eingeschränktes Butanmolekül mit dem Torsionswinkel als einzigem Freiheitsgrad jeweils bei verschiedenen Viskositäten, um zu zeigen, dass die Isomerisationsreaktion von Torsionswinkeln durch interne Reibung dominiert wird.
Zum Schluss zeigen wir, dass die statistischen Eigenschaften sogenannter Übergangspfade, die eine Anfangsposition ohne Wiederkehr mit einer Zielposition verbinden, signifikant vom Gleichgewicht abweichen. Die Abweichung kann durch eine effektive Temperatur beschrieben werden, die für Systeme mit geringer Reibung ein Vielfaches der Umgebungstemperatur erreicht.
Diese Ergebnisse sind wesentliche Fortschritte in den jeweiligen Spezialgebieten, und in der Summe tragen sie zum Verständnis des komplexen Zusammenspiels zwischen Reibung, inertialen und nicht-Markovschen Effekten auf der molekularen Skala bei
Giant Axial Dielectric Response in Water-Filled Nanotubes and Effective Electrostatic Ion–Ion Interactions from a Tensorial Dielectric Model
No full textSimulation and analysis files
for simulating water filled carbon nanotubes as presented in
P. Loche, C. Ayaz, A. Schlaich, Y. Uematsu, and R. R. Netz, ‘Giant Axial Dielectric Response in Water-Filled Nanotubes and Effective Electrostatic Ion–Ion Interactions from a Tensorial Dielectric Model’, J. Phys. Chem. B, vol. 123, no. 50, pp. 10850–10857.
The scripts for creating the geometries are located inside a public repository (https://gitlabph.physik.fu-berlin.de/ploche/gmx_builder).
Some Analysis scripts require the analysis toolkit MAICosS
Stochastische Dynamik in biomolekularen Systemen
No full text1 Introduction and Outline 1.1 The Chaotic Brownian Dance 1.2 Stochastic
Dynamics in Biological Systems 1.3 Outline of This Work 2 Dynamics of
Individual Molecules in Bulk Water 2.1 Molecular Dynamics Simulations 2.2
Dynamics of Single Water and Solute Molecules 2.3 Relative Dynamics of Pairs
of Water Molecules 2.4 Conclusions 3 Water Dynamics at Biological Interfaces
3.1 Methods 3.2 Water Dynamics Parallel to the Lipid Membrane 3.3 Water
Dynamics Perpendicular to the Lipid Membrane 3.4 Water Diffusion at Solid,
Homogeneous Surfaces 3.5 Influence of the Lateral Bilayer Structure 3.6
Conclusions 4 Ion-Specificity of Peptide Conformational Dynamics 4.1 Methods
4.2 Results 4.3 Discussion 4.4 Conclusions 5 Spectral Analysis of Dual Trap
Optical Tweezer Experiments 5.1 Dual Trap Optical Tweezers 5.2 Force Response
and Thermal Motion 5.3 Low Reynolds Number Hydrodynamics 5.4 Signal Processing
in a Dual Trap Optical Tweezer Experiment 5.5 Relating Experiment and Theory
5.6 Calibration of Dual Trap Optical Tweezers 5.7 Discussion 5.8 Conclusions 6
Dynamics of Thermally Fluctuating Nonlinear Systems 6.1 Expansion in Powers of
the Thermal Noise Strength 6.2 Examples: Overdamped Diffusion in a Potential
Landscape 6.3 Use and Misuse of Strictly Linear Models 6.4 Dynamics of
Composite Systems 6.5 Conclusions 7 Dynamics of Semiflexible Polymers at
Interfaces 7.1 Hydrodynamics near a Planar No-Slip Boundary 7.2 Methods 7.3
Results and Discussion 7.4 Conclusions 8 Bottom-Up Approach to the
Viscoelasticity of Polymer Networks 8.1 Dynamic Convolution Theory 8.2
Dynamics of Isolated Semiflexible Filaments 8.3 Semiflexible Polymer Networks
8.4 Conclusions 9 Summary and Outlook Appendix A Notation Appendix B
Overdamped Motion of a Rigid Body Appendix C First-Passage Times Appendix D
Low Reynolds Number Hydrodynamics at Planar Interfaces Appendix E Optical
Tweezers – Signal Processing, Data Analysis & Statistics Appendix F Dynamics
of Thermally Fluctuating Nonlinear Systems – Details Appendix G Linear
Continuum Viscoelastic Theory List of Figures List of Tables List of
Supplementary Material List of Publications Bibliography Abstract Kurzfassung
Erklärung Curriculum Vitae DanksagungStochastic concepts are indispensable to understand the fluctuating dynamics
of biological systems on the microscopic scale. Devising methods to reliably
and efficiently extract the physically relevant information contained in
stochastic signals therefore constitutes a major challenge in current
theoretical biophysics research. In this work, the fluctuating dynamics of
various systems are investigated theoretically. First, the diffusional motion
of water molecules and the conformational dynamics of a short peptide are
studied based on the trajectories from atomistic simulations. We find a
pronounced diffusion anisotropy of water molecules in bulk as well as a
remarkably structured diffusivity profile for the relative motion of pairs of
water molecules. Near lipid bilayers, water diffusion is suppressed and, due
to a coupling of lipids and water molecules, markedly different from the
diffusivity at solid surfaces. For the short alpha-helical peptide studied,
both the free energy and the diffusivity associated with the conformational
dynamics are found to critically depend on the type of co-solutes due to
specific ion-peptide interactions. Second, we establish refined methods to
quantitatively analyze and predict the fluctuating signals in biophysical
experiments and simulations. We model the signal processing in optical tweezer
experiments and develop a Bayesian inference method for the auto- and cross-
spectral analysis of the recorded time series, thereby establishing a new
framework for the quantitative spectral analysis of single-molecule
experiments. From a more fundamental perspective, we investigate the influence
of nonlinearities in the equations of motion on the resulting fluctuations by
expanding typical dynamic observables in powers of the thermal noise strength.
The single-trajectory approach taken also enables us to derive a first-order
correction to a recently introduced dynamic convolution theory. Third,
Brownian dynamics simulations and mean-field dynamic theory are used to study
the viscoelastic properties of single semiflexible filaments and of
crosslinked meshworks. Depending on the dynamic observable, we find a
pronounced influence either of hydrodynamic interactions or of filament
mechanical properties on the equilibrium fluctuations of single polymers.
Based on the anisotropic force response of individual filaments, we finally
resolve the rheological properties of extended, crosslinked semiflexible
polymer networks using a generalized, two-dimensional dynamic convolution
theory.Stochastische Konzepte sind unentbehrlich zum Verständnis der fluktuierenden
Dynamik von biologischen Systemen auf der Mikroskala. Die Entwicklung von
Methoden, um die physikalisch relevanten Informationen zuverlässig und
effizient aus stochastischen Signalen zu extrahieren, stellt daher eine große
Herausforderung in der aktuellen theoretischen biophysikalischen Forschung
dar. Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist die theoretische Untersuchung der
fluktuierenden Dynamik in verschiedenen Systemen. Erstens werden die
Diffusionsbewegung von Wassermolekülen und die Konformationsdynamik eines
kurzen Peptids, basierend auf den Trajektorien atomistischer Simulationen,
untersucht. Wir entdecken eine ausgeprägte Diffusionsanisotropie der
Wassermoleküle im Bulk und ein bemerkenswert strukturiertes
Diffusivitätsprofil für die Relativbewegung von Paaren von Wassermolekülen. In
der Nähe von Lipidmembranen ist die Wasserdiffusion unterdrückt und
unterscheidet sich aufgrund der Kopplung von Lipid- und Wassermolekülen
deutlich von der Diffusivität an festen Oberflächen. Für das untersuchte
alpha-helikale Peptid hängen aufgrund spezifischer Wechselwirkungen zwischen
Ionen und Peptid sowohl die freie Energielandschaft als auch das zur
Konformationsdynamik zugehörige Diffusivitätsprofil maßgeblich von der Art der
Solute ab. Zweitens werden verbesserte Methoden zur quantitativen Analyse und
Vorhersage der fluktuierenden Signale in biophysikalischen Experimenten und
Simulationen entwickelt. Wir modellieren die Signalverarbeitung in
Experimenten mit optischen Pinzetten und entwickeln ein Bayessches
Inferenzverfahren für die Analyse von Selbst- und Kreuzspektren der
aufgezeichneten Zeitreihen, was eine quantitative spektrale Auswertung von
Einzelmolekülexperimenten ermöglicht. Der grundsätzliche Einfluss von
Nichtlinearitäten in den Bewegungsgleichungen auf die resultierenden
Fluktuationen wird untersucht, indem typische dynamische Observablen in
Potenzen der thermischen Rauschintensität entwickelt werden. Die eingenommene
Einzeltrajektorienperspektive erlaubt zudem, eine Korrektur erster Ordnung für
eine kürzlich eingeführte dynamische Konvolutionstheorie herzuleiten. Drittens
dienen Brownsche-Dynamik-Simulationen und dynamische Molekularfeldtheorie zur
Untersuchung der viskoelastischen Eigenschaften einzelner sowie vernetzter
semiflexibler Filamente. Wir stellen abhängig von der dynamischen Observablen
einen ausgeprägten Einfluss hydrodynamischer Wechselwirkungen oder der
mechanischen Eigenschaften der Filamente auf die Gleichgewichtsfluktuationen
einzelner Polymere fest. Schließlich werden, basierend auf den anisotropen
Antwortfunktionen einzelner Polymere, die rheologischen Eigenschaften von
ausgedehnten Netzwerken semiflexibler Polymere unter Verwendung einer auf zwei
Dimensionen verallgemeinerten dynamischen Konvolutionstheorie untersucht
Non-Markovian Modeling of Molecular Many-Body Dynamics
Full text linkStarting from the Hamiltonian equations of motion of an arbitrary molecular many-body
system, we first derive non-Markovian models in the form of various generalized Langevin
equations (GLEs) using projection operators. The derived GLEs are integrodifferential
equations for observables that are arbitrary functions of atomistic positions. We construct
the projection operators to include nonlinear potentials and nonlinear memory functions
in the GLEs. The primary motivation to introduce nonlinear GLEs is to move as much
information as possible from the part of the GLE that ends up being modeled by a stochastic
process to the deterministic part of the GLE. In this way, we ensure that one loses less
information through the stochastic modeling of the exact GLE.
Following this chapter, we present numerical methods to determine nonlinear memory
functions from time series data. We demonstrate the numerical extraction method using
a trajectory for the dihedral angle of a butane molecule in water generated by molecular
dynamics simulations. From the trajectory, we calculate all previously derived GLEs using
our method and compare them. For the dihedral angle dynamics of the butane molecule, we
find that a position-dependent mass can lead to nonlinear memory effects. This effect can
be eliminated by adjusting the mass dependence of the potential term.
In the next part, we focus on the so-called approximate GLE, in which nonlinear memory
effects are neglected. We discuss under which assumptions the approximate GLE emerges
from a nonlinear GLE. By analytically computing the Kramers-Moyal coefficients of the
approximate GLE, we show that the Fokker-Planck equation does not describe the dynamics
of a non-Markovian system. We extract the friction kernel of the polypeptide Alanine9
from molecular dynamics simulations to quantify the importance of memory effects in
protein folding. After parameterizing our GLE, we use the Markovian embedding method
to simulate the GLE. Our GLE model very well reproduces the mean first passage times of
both the folding and unfolding dynamics. The Kramers-Moyal coefficients and the mean
square displacement, with pronounced anomalous diffusion, are also very well captured by
the GLE. On the other hand, Markovian models based on Langevin equations with nonlinear
friction cannot reproduce the dynamics in both directions with the same accuracy. From this,
we conclude that consistent modeling of protein folding dynamics must take into account
memory effects.
The last part of the thesis is on the Markovian embedding of nonlinear GLEs. We introduce
three different embedding systems that allow computationally efficient simulations of
nonlinear GLEs. The first embedding system allows the simulation of nonlinear memory
effects for a constant effective mass when the memory function has a nonvanishing component
consisting of a delta function in time. The delta component can is not necessary
for the second embedding system. We derive the second embedding from the nonlinear
Zwanzig model by a perturbation expansion. The third embedding system also allows GLE
simulations in the case that, in addition to a nonlinear memory function, the effective mass
depends on the reaction coordinate. This embedding is not based on an approximation of
the Zwanzig model and, like the first system, assumes a delta component in the memory
function
The role of water in the kinetics of hydrophobic molecular recognition investigated by stochastic modeling and molecular simulations
Full text linkDie Assoziation kleiner Moleküle (Liganden) in hydrophobe Bindungstaschen spielt eine fundamentale Rolle in der Biomolekularerkennung und den Selbstassemblierungsprozessen der physikalischen Chemie wässriger Lösungen. Während der Einfluss des Wassers auf die freie Energie der Bindung (die Bindungsaffinität) im thermischen Gleichgewicht in den letzten Jahren auf immer stärkere Aufmerksamkeit stößt, ist die Rolle des Wassers in der Kinetik und der Bestimmung der Bindungsraten noch weitestgehend unverstanden. Welche nanoskaligen Effekte des Wassers beeinflussen die Dynamik des Liganden in der Nähe der Bindungstasche, und wie lassen sie sich durch die chemischen Eigenschaften der Tasche steuern?
Neuste Forschungen haben mithilfe von molekularen Computersimulationen eines einfachen Modells gezeigt, dass Hydrationsfluktuationen in der hydrophoben Bindungstasche an die Dynamik des Liganden koppeln und damit seine Bindungsrate beeinflussen. Da die Wasserfluktuationen wiederum durch die Geometrie und Hydrophobizität der Bindungstasche beeinflusst werden, entsteht die Möglichkeit, kontrollierte Fluktuation zu kreieren, um die Bindungsraten des Liganden zu steuern. In dieser Arbeit wird diese Perspektive mithilfe eines theoretischen Multiskalenansatzes für prototypische Schlüssel-Schloss-Systeme aufgegriffen. Wir untersuchen den Einfluss der physikochemischen Eigenschaften der Bindungstasche auf die Diffusivität und die Bindungsraten des Liganden, und wie die Orientierung eines anisotropen Liganden an die Hydrationsfluktuationen der Tasche koppelt. Damit stellen wir fest, dass kleine Änderungen der Taschentiefe eine extreme Beschleunigung der Bindungsraten bewirken kann und, dass gleichzeitig die Bindung in konkave Taschen vorteilhaft für die Reorientierungsdynamik des Liganden ist. Die Resultate dieses Projekts sollen somit helfen, maßgeschneiderte Lösungen für funktionale „Host-Guest“-Systeme sowie pharmazeutische Moleküle in biomedizinischen Anwendungen zu entwickeln.The association of small molecules (ligands) to hydrophobic binding pockets plays an integral role in biochemical molecular recognition and function, as well as in various self-assembly processes in the physical chemistry of aqueous solutions. While the investigation of water contributions to the binding free energy (affinity) in equilibrium has attracted a great deal of attention in the last decade, little is known about the role of water in determining the rates of binding and kinetic mechanisms. For instance, what are the nanoscale water effects on ligand diffusion close to the hydrophobic docking site, and how can they be steered by the chemical composition of the pocket?
Recent studies used molecular simulations of a simple prototypical pocket-ligand model to show that hydration fluctuations within the binding pocket can couple to the ligand dynamics and influence its binding rates. Since the hydration fluctuations, in turn, can be modified by the pocket’s geometry and hydrophobicity, the possibility exists to create well-controlled solvent fluctuations to steer the ligand’s binding rates. In this work, we pick up this appealing notion employing a theoretical multi-scale approach of a generic key-lock system in aqueous solution. We explore the influence of the physicochemical properties of the pocket on local ligand diffusivities and binding rates and demonstrate how the orientation of a (non-spherical) ligand couples to a pocket’s hydration fluctuations. We find that minor modulation in pocket depth can drastically speed up the binding rate and that, concurrently, binding to molded binding sites is advantageous for the rotational dynamics of the ligand. The results and discussion of this work shall, therefore, imply generic design principles for tailored solutions of functional host-guest systems as well as optimized drugs in biomedical applications
Breakdown of Linear Dielectric Theory for the Interaction between Hydrated Ions and Graphene
No full textSimulation setup, run and analysis files
for simulating the free energy of a chloride ion at a graphene interface using thermodynamic integrations as presented in
P. Loche, C. Ayaz, A. Schlaich, D. J. Bonthuis, and R. R. Netz, ‘Breakdown of Linear Dielectric Theory for the Interaction between Hydrated Ions and Graphene’, J. Phys. Chem. Lett., vol. 9, no. 22, pp. 6463–6468.
Some Analysis scripts require the analysis toolkit MAICosS. The folders vdw, coul_- and coul_+
contain the input files for the Lennard-Jones
the negative and positive Coulomb part of thermodynamic integration simulations
Elasticity of Proteins and Polymers from Molecular Dynamics Simulations
Full text linkUnderstanding the mechanical response of polymers to external force gives crucial insights into physiological processes. In this thesis we present the force extension relation of homo- and polypeptides as well as two synthetic polymer examples. Our findings rely on a combination of molecular or Brownian dynamics simulations, analytical modeling, and comparison to experimental results.
First, we present the force−extension relations for the five homopeptides from molecular dynamics simulations in explicit water. The Kuhn length, equilibrium contour length and linear and nonlinear stretching moduli are deduced. An augmented freely rotating chain model, which accounts for side-chain interactions and restricted dihedral rotation, is shown to describe the simulated force−extension relations very well. We present a comparison between published experimental single-molecule force−extension curves for different polypeptides with simulation and model predictions. The simulations allow for the disentanglement of energetic and entropic contributions to the stretching energy of the polypeptides.
Secondly, molecular dynamics simulations of a coiled coil linker present in photoreceptor histidine kinases are evaluated in terms of three different mechanical modes which are candidates for signal transmission. The levels of the output signals of shift, splay, and twist on one end of the coiled coil linker are quantified as a function over a wide range of frequencies for the driving force input on the other end of the coiled coil linker by investigation of response functions.
Thirdly, the opposite temperature dependence of polyethylene glycol and poly(N-isopropylacrylamide) is investigated from a basis of single molecule force spectroscopy and molecular dynamics simulations in explicit water. Energetic and entropic contributions are deduced from simulations and compared for PEG and PNiPAM. Hydration effects are shown to explain the different temperature dependent responses.
Finally, the response of the glycoprotein von Willebrand factor to linear shear flow is examined by a coarse-grained model in Brownian dynamics simulations including long range hydrodynamic interactions. Tensile forces and the shear-rate-dependent globular-coil transition are investigated. The scaling of the critical shear rate for the globular-coil transition with the monomer number is inverse for the grafted and non-grafted scenarios. This implicates that for the grafted scenario, larger chains have a decreased critical shear rate, while for the non-grafted scenario higher shear rates are needed to unfold larger chains
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