1,721,209 research outputs found
Disegno, sintesi e valutazione farmacologica di nuovi inibitori della proteina Rac1
No full textUna nuova classe di composti efficaci come inibitori dell’interazione RAC1- TIAM è stata progettata e sintetizzata a partire da reagenti semplici ed economici come nitroacetati, tioli, ortoformiato e ciclopentadiene.[1] I composti sintetizzati differiscono per la stereochimica dei sostituenti installati su uno scaffold norbornanico comune. La preparazione dei composti AR129, 148, 177, 180, 194, 201 si basa su un comune schema sintetico che prevede tre step fondamentali: i) costruzione dello scaffold norbornenico mediante reazione di cicloaddizione di Diels-Alder tra l’opportuno acrilato e ciclopentadiene;[2] ii)funzionalizzazione del doppio legame norbornenico mediante idroarilazione di Heck; iii) amminazione di Buchwald seguita da manipolazioni finali di tipo riduttivo e deprotettivo. La procedura è stata ottimizzata ed è stato operato uno scale-up dei composti AR129 e AR 148. Per quanto riguarda la reazione di idroarilazione di Heck è stata osservata una differente reattività dei nuclei norbornenici ottenuti dalla cicloaddizione che ci ha indotto ad approfondire i fattori che regolano regiochimica e reattività di tale reazione su substrate scope più ampio mettendo in evidenza effetti long-range di EWG in posizione endo con l'orbitale p del doppio legame.[3] Successivi sviluppi hanno dimostrato che la reazione procede con successo anche in assenza di leganti di tipo fosfinico. Inoltre la modellazione della reazione sul norbornene semplice ha messo in luce la possibilità di condurre tale reazione anche in solventi non coordinanti rendendo ipotizzabili meccanismi di reazione alternativi.
Riferimenti:
1. N. Ferri, A. Corsini, P. Bottini, F. Clerici, A. Contini, J Med. Chem., 2009, 52(14), 4087 – 90.
2. A. Ruffoni, A. Contini, S. Pellegrino, M. L. Gelmi, R. Soave, F. Clerici, Tetrahedron., 2012, 68, 1951 – 62.
3. A. Ruffoni, A. Casoni, S. Pellegrino, M. L. Gelmi, F. Clerici, Current Organic Chem. 2012, 16, 2
Biomarkers for atherosclerosis: pathophysiological role and pharmacological modulation
No full textIn an attempt to improve global cardiovascular risk prediction, considerable effort has been made in the discovery and characterization of soluble biomarkers which can go beyond the measure of total and LDL cholesterol levels. In particular, circulating molecules related to chronic inflammation have emerged as potential biomarkers for atherosclerosis. Evidence, obtained from in-vitro and in-vivo experimental models, has also documented that the majority of biomarkers play a pathological role in atherogenesis. Epidemiological and clinical studies have shown strong and consistent relationships between markers of inflammation and risk for cardiovascular disease events. Biomarkers not only provide new important diagnostic and prognostic information, but may be useful to determine the pathological role of inflammatory circulating molecules in the development of atherosclerotic lesions. Moreover, biological markers may serve to identify new patients at risk of cardiovascular disease, to monitor the efficacy of antiatherosclerotic treatments, and to
develop new pharmacological tools for the treatment of atherosclerosis. Multiple screening of different biomarkers may therefore improve the assessment of risk, diagnosis, and prognosis for cardiovascular disease. In addition, soluble biomarkers have been shown to be modulated by hypolipidemic drugs and to be potentially useful in determining the clinical benefits of pharmacological therapies that do not alter serum lipid levels
Pharmacological modulation of small GTPases in cardiovascular diseases: from statins to selective inhibitors
No full textAMP-activated protein kinase and the control of smooth muscle cell hyperproliferation in vascular disease
No full textSmooth muscle cell (SMC) accumulation within the arterial intima contributes to the formation of atherosclerotic lesions. Emerging data indicate that the adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) is a potent inhibitor of SMC proliferation. The anti-proliferative action of AMPK is mediated through multiple mechanisms, including the regulation of cyclin dependent kinase inhibitors expression p21(Cip1) and p27(kip1) and the inhibition of the mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1). A favorable effect of AMPK activation on intima hyperplasia has been demonstrated in in vivo experimental models by using the AMPK activator 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside (AICAR), or by studying the AMPKα(-/-) mice. Starting from these evidences, a number of atheroprotective drugs with antiproliferative properties have been shown to induce AMPK phosphorylation. Among them, the Ca(2+) channel blocker nifedipine was demonstrated to act through AMPK, independent of its calcium channel blocking activity. In the present review I summarize current knowledge on the basic biological function of AMPK in relationship to vascular SMC proliferation; the evidence for the role of AMPK in in vivo intima hyperplasia; and the drugs for which a pharmacological activity on AMPK has been shown
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Identificazione di nuovi inibitori selettivi della proteina Rac1: possibili implicazioni farmacologiche
No full textLe proteine Rho ad attività GTPasica appartenti alla superfamiglia Ras sono coinvolte nella regolazione di numerose funzioni cellulari associate a patologie cardiovascolari ed ai tumori. In particolare, numerose evidenze, sia in modelli sperimentali murini sia nell'uomo, suggeriscono come la proteina Rac1, facente parte della famiglia delle proteine Rho, sia coinvolta nella patogenesi dello scompenso cardiaco. Sulla base di queste evidenze, nel presente progetto, abbiamo voluto identificare e studiare nuovi potenziali inibitori farmacologici di Rac1. Per la loro identificazione abbiamo utilizato uno screening virtuale del database ZINC composto da circa sette milioni di composti. In questo screening si sono prese in considerazione le informazioni strutturali dell’interazione Rac1-GEF (fattori di scambio nucleotide guanina), la struttura chimica del composto NSC23766, inibitore specifico dell’interazione di Rac1 con i GEF, Tiam1 e Trio, e la struttura cristallografica di Rac1 complessata con il composto NSC23766. Quest’ultima è stata utilizzata per derivare un modello computazionale del recettore, da utilizzare per il docking molecolare. I composti che hanno mostrato energie di docking migliori rispetto a quelle ottenute per il composto NSC23766 (affinità < -4.2, London dG < -7.5, AD4 energia di legame < -6.4 kcal/mol) sono stati selezionati, per un totale di 106 molecole commercialmente disponibili. Dopo una analisi visiva delle pose di docking, sono stati selezionati 50 composti per la valutazione farmacologica. L'attività inibitoria di questi composti è stata valutata mediante saggio G-LISA per la determinazione del contenuto intracellulare di Rac1-GTP ad una concentrazione fissa di 50μM. Dei 50 composti saggiati 33 hanno mostrato un’attività inibitoria uguale o superiore al composto NSC23766, mentre 5 hanno mostrato una riduzione dei livelli intracellulari di Rac1-GTP, in risposta al PDGF-BB, superiori del 45%. In particolare tutti e 5 i composti hanno mostrato un effetto concentrazione dipendente con valori di IC50 compresi tra il 12.2 μM ed il 24.1 μM. I due composti più potenti hanno anche dimostrato di ridurre la formazione di lamellipodi in cellule 3T3, effetto mediato da Rac1, e di non inibire l’attività delle proteine omologhe a Rac1: RhoA e Cdc42. Infine, i composti selezionati, hanno mostrato di interferire con l’interazione delle proteine ricombinanti Rac1 e Tiam1 in vitro, effetto che potenzialmente alla base del loro meccanismo d’azione inibitorio sull’attivazione della proteina Rac1 intracellulare. In conclusione, questo studio ha permesso di identificare due nuove classi di composti ad attività inibitoria delle proteine Rac1, e permetterà in futuro di valutarne l’effetto sullo scompenso cardiaco in modelli animali sperimentali. Progetto EU 018671 CARDIOWORKBENC
In vitro anticancer activity evaluation of new cationic platinum(II) complexes based on imidazole mojety
No full textPlatinum based-drugs currently used in therapy, i.e. cisplatin and its second and third generation derivatives carboplatin and oxaliplatin, were established to elicit their cytotoxic effect through the formation of bifunctional intra- and interstrand DNA adducts at the guanosine residues.
Since the discovery of the potent antiproliferative activity of the platinum triamine complex phenanthriplatin and of its analogues, the mechanism of action of monofunctional platinum compounds as anticancer agents have been deeply investigated.1,2
This class of platinum complexes bearing only one labile ligand is able to form only a single covalent bond at the N7 position of guanine residues without significantly bending or unwinding the double helix but indeed forming lesions of such a shape that result able to elude cellular repair responses and to potentially interact with other-than-DNA targets, thus affording a novel activity profile.
Starting from those assumptions and considering the promising results obtained of our research group in the synthesis of aminomethylimidazole based dichloride platinum complexes,3 we synthesised a series of cationic triamine platinum compounds of general formula [Pt(N-N’)N’Cl]X- where N-N’ is an aminomethylimidazole ligand and the N’ an imidazole ring, both bearing the same alkyl group at the N1 position. The resulting platinum complexes were analytically characterized and biologically evaluated on different cancer cell lines known for their aggressive behaviour (triple negative breast cancer)4 and for their poor sensitivity to the common cisplatin chemotherapy. Moreover, several in vitro assays were performed in order to better define their antitumor activity and target selectivity
Design Of New Rac1 Inhibitors Through Computational Approaches
No full textRac1 is signal transducer involved in several events related to both cardiovascular disease and cancer.We will discuss the application of different computational methods for the identification and design of new inhibitors of Rac1, as well as their synthesis and pharmacological evaluatio
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
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