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Genetic complexity of Plasmodium falciparum and evaluation of the antibody anti-APN1 as transmission blocking vaccine in Anopheles coluzzii in centre of Cameroon
No full textLes interventions de lutte contre le paludisme, comme la distribution massive de moustiquaires imprégnées et les polythérapies à base d’artémisinine, ont permis depuis les années 2000 de réduire le nombre de décès d’environ 60% au plan mondial, avec de grandes disparités d’un pays à l’autre. Si certains pays sont entrés en phase d’élimination, d’autres, et particulièrement en Afrique sub-Saharienne, doivent encore contrôler la maladie. La mise au point d’un vaccin contre le paludisme reste l’une des voies prioritaires pour la lutte contre la maladie. Parmi les différents candidats vaccins, les vaccins visant à bloquer la transmission chez le moustique vecteur connaissent un intérêt croissant. Dans ce travail de thèse, j’ai évalué l’efficacité d’anticorps anti-AnAPN1 à bloquer la transmission d’isolats naturels de Plasmodium falciparum chez An. coluzzii. L’aminopeptidase 1 est une protéine qui tapisse l’épithélium intestinal du moustique et qui servirait de récepteur aux ookinètes. Nous avons réalisé des essais d’infections expérimentales sur la plateforme d’entomologie de l’OCEAC à Yaoundé. Les anticorps anti-AnAPN1, 4H5B7, ont montré une activité bloquante dose-dépendante et l’inhibition de la transmission varie selon le donneur de gamétocytes. Nous avons alors modélisé les différents paramètres qui pouvaient moduler l’efficacité de l’anticorps et nous avons montré que la multiplicité de l’infection du donneur avait un effet significatif. Nous avons ensuite étudié la dynamique de transmission des génotypes de P. falciparum sous pression d’anticorps à des doses non bloquantes afin d’identifier les génotypes qui ne sont pas sensibles à l’anticorps. Le traitement réduit la diversité génétique de la population de parasites mais nous n’avons pas observé de sélection de génotypes particuliers de P. falciparum suite à l’exposition des moustiques aux anticorps anti-AnAPN1. Les analyses de génétique des populations ont révélé une corrélation positive entre le FIS et la multiplicité d’infection, les gamètes de P. falciparum tendent à s’apparier entre génotypes apparentés dans les populations de forte complexité génétique. Les résultats de ce travail soulignent l’importance de la diversité génétique de la population de gamétocytes pour la transmission chez le moustique vecteur.Malaria control interventions over the last 15 years have lead to reduce malaria mortality by about 60% worldwide. This large reduction in malaria burden results mostly from effective mass distribution of insecticide-treated mosquito nets and artemisinin-based combination therapies. Some countries have already entered into elimination stage but others, particularly in sub-Saharan Africa, have yet to control the disease. The development of a vaccine against malaria remains a major priority for the fight against the disease. Among the different candidate vaccines, transmission-blocking vaccines have gained interest in the recent years. These vaccines would interrupt transmission from humans to mosquitoes. The anopheline alanyl aminopeptidase N (AnAPN1) is a mosquito-based malaria transmission-blocking vaccine candidate. In this PhD work, we evaluated the efficacy of anti-AnAPN1 antibodies against field isolates of Plasmodium falciparum in Anopheles coluzzii. Anti-AnAPN1 antibodies delivered to mosquitoes through artificial feedings showed a dose-dependent blocking activity and the transmission inhibition varied according to gametocytes donors. We modeled the different parameters that could modulate the antibody efficiency and we showed that the multiplicity of infection in the blood donor has a significant effect. We further explored the transmission dynamics of the co-infecting P. falciparum genotypes at non-blocking doses of antibodies. The mAb treatment reduced the genetic diversity of the parasite population but we did not detect any trace of selection on parasite genotypes. Genetic analyses revealed a positive correlation between FIS and multiplicity of infection, thus P. falciparum gametes mate with close relatives in infections with high genetic complexity. The results of this work highlight the importance of the genetic diversity of gametocyte population for transmission in the mosquito vecto
Transmission Efficiency of Plasmodium falciparum Malaria Resistant Strains in the African Mosquito Vectors
No full textLe paludisme reste un problème de santé publique majeur au Cameroun et la résistance des parasites aux antipaludiques freine le contrôle de la maladie. Différentes études ont été menées sur la résistance aux antipaludiques, mais aucun suivi régulier des mutations associées à la résistance, en lien avec les changements de politiques nationales de traitement de la maladie, n’a encore été mis en place. De plus, les données disponibles proviennent principalement de patients symptomatiques, et très peu sur des porteurs asymptomatiques, malgré qu'ils représentent un large réservoir de parasites. Dans les zones hyper-endémiques du paludisme comme le Cameroun, les infections palustres sont complexes, elles hébergent de multiples génotypes de parasites. La dynamique de transmission des différents génotypes de Plasmodium falciparum de l'homme au moustique et au cours du développement chez le moustique vecteur a reçu jusqu'à présent peu d'attention. L’objectif principal de ce travail de thèse a consisté à évaluer la dynamique de transmission des différents génotypes de P. falciparum dans des infections mixtes naturelles, et notamment les génotypes portant des mutations de résistances aux principaux anti-malariques actuellement utilisés. Pour ce travail, nous avons réalisé des enquêtes de terrain au Cameroun dans deux sites présentant des situations épidémiologiques distinctes : à Tibati, petite ville située dans la région de l'Adamaoua au Cameroun, une zone de transmission saisonnière du paludisme, et à Mfou, ville localisée dans la région du Centre et caractérisée par un paludisme pérenne. Notre étude a permis de dresser la situation épidémiologique du paludisme actuelle sur ces deux sites, en terme de prévalence parasitaire chez des sujets symptomatiques et chez des porteurs asymptomatiques et en terme de prévalence des mutations associées à la résistance aux anti-malariques. A Tibati, nous avons également réalisé une enquête entomologique et nous avons décrit les principaux vecteurs de paludisme sur ce site. Nous avons identifié un moustique Anopheles coluzzii infecté par P. vivax, ce qui constitue la première description d’infection naturelle à P. vivax chez son vecteur au Cameroun. Nous avons ensuite réalisé un séquençage de nouvelle génération (NGS) avec la technologie Illumina pour caractériser les infections. Nous avons comparé la composition des infections entre les sujets symptomatiques et asymptomatiques et nous avons suivi le devenir des génotypes de parasites chez des moustiques infectés sur du sang des porteurs asymptomatiques. Nous avons effectué un séquençage ciblé, à l’aide de marqueurs de diversité et de marqueurs permettant l’identification de mutations associées à la résistance aux antipaludiques. La comparaison des infections symptomatiques et asymptomatiques a révélé une plus grande diversité génétique chez les asymptomatiques malgré des charges parasitaires plus faibles. Nos résultats ont montré une baisse drastique des mutations associées à la résistance à la chloroquine sur le gène pfcrt, en accord avec la suspension de ce médicament dans le traitement des accès palustres depuis quinze ans. Le gène pfdhps qui, avec pfdhfr, confère de la résistance à la sulfadoxine-pyriméthamine, s’est révélé le plus polymorphe et nous avons montré que des haplotypes super résistants circulent au Cameroun. Les analyses bio-informatiques nous ont permis de quantifier les différents génotypes dans les infections multiples et nos résultats ont montré que le génotype résistant à la chloroquine persiste dans les infections mixtes à faible densité. Les analyses préliminaires des infections chez le moustique indiquent que ces génotypes minoritaires sont efficacement transmis par le vecteur. L’ensemble de ce travail de thèse a permis de souligner la complexité des interactions entre génotypes dans les infections naturelles à P. falciparum et de montrer le rôle important du moustique vecteur dans le maintien de la diversité génétique.Malaria remains a public health problem in Cameroon and antimalarial drug resistance hampers proper control of the disease. Several studies have been carried out on antimalarial drug resistance but regular monitoring of mutations associated with national drug policy changes are missing. In addition, previous studies mostly focused on symptomatic patients, and very few on asymptomatic carriers despite the fact that they represent a large reservoir of parasites. In malaria hyperendemic areas such as Cameroon, malaria infections harbour multiple clones of parasites but the dynamics of transmission of the different genotypes of P. falciparum from humans to mosquitoes and during their development within the mosquito has received few attentions so far.Our study updates the malaria epidemiological situation in Tibati located in the Adamawa region of Cameroon, an area of seasonal malaria transmission and Mfou, located in the central region and characterised by perennial malaria, to assess the malaria prevalence and describe the trends in antimalarial resistance markers in these two epidemiologically distinct areas. Additionally, we performed next generation sequencing using high throughput Illumina Miseq in human and mosquito infections to compare the genetic diversity of parasite populations, and the carriage of mutations associated with antimalarial drug resistance between symptomatic and asymptomatic individuals and throughout the developmental stages in the mosquito. We also carried out entomological survey in Tibati where we confirmed for the first time in Cameroon, the infection of Anopheles coluzzii with P. vivax. At the individual level, we observed a drop in the Pfcrt K76T mutation which is responsible for chloroquine resistance, even though the mutation persisted at the population level. We also observed the presence of parasites fully and super resistant to the sulphadoxine - pyrimethamine. More so, we did not observe known artemisinin resistance mutations, but observed for the first-time in the country, rare mutations such as the R255K and L258M. Using Ampseq, we determined a higher number of mixed infections in asymptomatics, that showed that resistant genotypes persist at lower levels. Comparing the genetic diversity between asymptomatic and symptomatics, showed that Asymptomatics had higher MOI and helps maintain parasite diversity. Preliminary analyses of the diversity of parasites in mosquitoes indicated that the mosquito has a role in the transmission of minority genotypes and also helps in maintaining parasite genetic diversity
Impact of the environmental and genetic factors on the development of P. falciparum into An. gambiae in natural settings.
No full textAnopheles gambiae est le vecteur le plus redoutable de Plasmodium falciparum, l'agent principal responsable du paludisme en Afrique Sub-saharienne. Les nouvelles stratégies de lutte contre la maladie visent à limiter ou interrompre le développement du parasite au cours de son cycle de vie chez le moustique vecteur, ce qui nécessite une bonne connaissance des interactions vecteur*parasite. L'objectif principal de cette thèse a été d'évaluer l'impact de facteurs environnementaux et génétiques sur le développement de P. falciparum chez An. gambiae en conditions naturelles de transmission. Pour la réalisation de ce projet, nous avons utilisé un système d'infections expérimentales, où des populations sauvages d'anophèles provenant de différentes localités ont été infectées avec des isolats naturels de P. falciparum. Notre étude a révélé que les moustiques provenant des zones urbaines étaient plus infectés que ceux des zones péri-urbaines, démontrant que la compétence vectorielle est dépendante des interactions vecteur*parasite*environnement. Nous avons ensuite mesuré l'impact de l'environnement aquatique sur la capacité des moustiques adultes à transmettre le parasite en corrélant la composition de la flore bactérienne intestinale des moustiques femelles avec leur statut d'infection à P. falciparum. Nous avons mis en évidence que la flore bactérienne intestinale de moustique différait en fonction du gîte aquatique et qu'une communauté bactérienne, les Enterobacteriaceae, jouait un rôle dans la susceptibilité du moustique à l'infection. Enfin, le polymorphisme génétique de deux gènes de l'immunité ayant un rôle démontré dans l'infection par Plasmodium, TEP1 et APL1A, a été étudié chez nos moustiques sauvages. Nous avons montré que les différents allèles étaient répartis différemment au sein des différentes populations de vecteurs et qu'ils étaient soumis à des forces évolutives. Le rôle des interactions génome*environnement et leurs implications dans la compétence vectorielle seront discutées. En conclusion, les résultats de ce travail de thèse soulignent la complexité des interactions vecteur*parasite qui sous-tendent la compétence vectorielle et montrent l'importance de prendre en compte les facteurs environnementaux pour l'élaboration de nouvelles stratégies de lutte.Anopheles gambiae is the most tremendous vector of Plasmodium falciparum, the major agent of malaria in sub-Saharan Africa. New malaria control approaches envision interrupting transmission cycle in the mosquito, however this will require a better knowledge of vector*parasite interactions. The main objective of this PhD work was to investigate the impact of the environmental and genetic factors on the development of P. falciparum into An. gambiae in natural settings. To carry out this project, we used experimental infection system; wild anopheline mosquito populations from different localities were infected with natural isolates of P. falciparum. Our study revealed that mosquitoes from urban area were more infected than those from sub-urban areas, demonstrating that vector competence depends on vector*parasite*environment interactions. We then measured the impact of the aquatic environment on the adult mosquito capacity to transmit parasites. Correlation analysis between the mosquito gut microbiota and P. falciparum infection status was performed. We showed that mosquito bacterial flora differed according to the aquatic breeding site and that Enterobacteriaceae community was involved in the mosquito susceptibility. Genetic polymorphisms of two immune genes involved in parasitic defense, TEP1 and APL1A, were then studied. We showed that the different alleles were differentially spread into wild vector populations and evolutive forces were acting. Genome*environment interactions and their involvement in vector competence will be discussed. Finally, this thesis highlights the complexity of vector*parasite interactions underlying vectorial competence and pinpoints the importance to take into account environmental factors to elaborate new malaria control strategies
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Get PDFThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Get PDF“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Get PDFWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Genomes - environment interactions in the Anopheles gambiae vector system / P. falciparum : the role of the mosquito bacterial flora in the modulation of P. falciparum development
No full textLe parasite Plasmodium falciparum, responsable des formes graves du paludisme chez l'homme, est transmis par Anopheles gambiae, son principal vecteur en Afrique sub-saharienne. Les nouvelles stratégies de lutte contre la maladie visent à limiter ou à interrompre le développement du parasite chez le moustique vecteur, et il est donc nécessaire d'améliorer notre compréhension des interactions entre le vecteur, son environnement et le parasite. L'objectif de ce projet de thèse a été de caractériser la flore microbienne du vecteur An. gambiae en conditions naturelles de transmission, d'étudier le rôle des principales espèces bactériennes colonisant l'estomac du moustique sur le développement de P. falciparum et de mesurer l'influence des bactéries sur la réponse immunitaire des moustiques femelles et leur capacité à transmettre le parasite. Pour mener à bien ce projet, nous avons collecté des populations de moustiques sauvages au Cameroun pour la caractérisation de la flore microbienne, nous avons ensuite exposé des moustiques de la colonie de laboratoire Ngousso à des cultures bactériennes puis infecté ces moustiques avec des isolats naturels de P. falciparum. Notre étude a montré que les souches bactériennes naturelles de l'intestin du moustique Serratia, Pseudomonas et Escherichia réduisaient la prévalence et l'intensité de l'infection et que le degré d'inhibition variait selon les taxons bactériens et les porteurs de gamétocytes. L'analyse des flores bactériennes des différents épithéliums de l'insecte par pyroséquençage a révélé des similarités entre la flore intestinale et celles retrouvées dans les ovaires et les glandes salivaires pour un même moustique. Les analyses d'expression suggèrent que la régulation de l'expression des gènes l'immunité par les bactéries intestinales pourrait participer à la modulation de la réponse antiplasmodiale. Les mécanismes impliqués dans les interactions bactéries-Plasmodium-vecteur sont complexes et multifactorielle et la modélisation de l'ensemble des interactions qui permettent à P. falciparum d'accomplir son cycle chez le moustique vecteur sera nécessaire pour envisager de nouvelles méthodes de lutte efficaces et durables.Plasmodium falciparum, the parasite responsible for the severe form of malaria, is transmitted by Anopheles gambiae, its major vector in sub-Saharan Africa. Novel strategies for malaria control envision interrupting the sporogonic development in An. gambiae, then it is important to better understand vector*environment*parasite interactions that underlie parasite transmission. The aim of this project was to characterize the microbial flora of An. gambiae in natural conditions, to study the role of the main bacterial strains on sporogonic development using natural isolates of parasites and to measure the influence of bacterial exposure on the mosquito immunity and its successive ability to transmit P. falciparum. To carry out this project, we used wild mosquito populations from Cameroon to characterize the mosquito microbial flora, next we challenged female mosquitoes of the Ngousso colony to bacterial strains and then infected the mosquitoes with natural isolates of P. falciparum. Our study showed that Serratia, Pseudomonas and Escherichia isolated from the mosquito midgut reduced infection prevalence and intensity and that the effect of the bacterial exposure on parasite infection levels varied between bacterial strains and gametocyte carriers. The analysis of the 454 sequencing of the different mosquito epithelia revealed intriguing similarities between bacterial communities in the midgut, ovaries and salivary glands of a single mosquito. Expression analyses suggested that immune gene regulation by midgut bacteria could help the mosquitoes to mount an effective antiplasmodial response. Mechanisms involved bacteria-Plasmodium-vector interactions are complex and rely on multiple factors. Deeper investigations on these interactions that allow P. falciparum to complete its cycle in the mosquito vector will be necessary for modeling parasite transmission in the field and for developing new methods for effective malaria control
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Get PDFWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
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