138 research outputs found
Die Online-Suche nach Gesundheitsinformationen für nahestehende Personen am Beispiel von Depressionserkrankungen
No full textBlech S, Dechant P, Mörgenthaler R, Reifegerste D. Die Online-Suche nach Gesundheitsinformationen für nahestehende Personen am Beispiel von Depressionserkrankungen. In: Grimm M, Lampert C, eds. Gesundheitskommunikation als transdisziplinäres Forschungsfeld. Gesundheitskommunikation/Health Communication. Vol 17. 1st ed. Baden-Baden: Nomos ; 2017: 131-142
Mechanisms of G-CSF- or GM-CSF-stimulated tumor cell killing by Fc receptor-directed bispecific antibodies
No full textStudies with gene-modified mice have recently reinforced the importance of Fc receptor-mediated effector mechanisms for the therapeutic efficacy of rituxan and herceptin — two clinically approved antibodies for the treatment of tumor patients. We investigated Fc receptor-dependent tumor cell killing by mononuclear and granulocytic effector cells — comparing human IgG1 antibodies against CD20 or HER-2/neu with their respective Fc?RI (CD64)-, Fc?RIII (CD16)-, or Fc?RI (CD89)-directed bispecific derivatives. With blood from healthy donors as effector source, human IgG1 and Fc?RIII (CD16)-directed bispecific antibodies proved most effective in recruiting mononuclear effector cells, whereas tumor cell killing by granulocytes was most potently triggered by Fc?RI-directed bispecific constructs. Granulocyte-mediated tumor cell lysis was significantly enhanced when blood from G-CSF- or GM-CSF-treated patients was investigated. Interestingly, however, both myeloid growth factors improved effector cell recruitment by different mechanisms, which were furthermore dependent on the tumor target antigen, and on the selected cytotoxic Fc receptor
#1086 The Second Vietnam War?
No full textParticipants include: Lt. Gen. Lewis Walt, USMC, Deputy Chief of Staff for Manpower and Director of Personnel, U.S. Marine Corps; and former Commander of the Marines in Vietnam Col. Jack DeChant, USMCR, Author of the Modern United States Marine Corps Sgt. Dave DeChant, USMCR, Veteran of 13 months of combat in South Vietnam; and author of The Corporal's War in Leatherneck Magazin
Cracking the Taub-NUT
No full textWe present further analysis of an anisotropic, non-singular early universe model that leads to the viable cosmology presented in Dechant et al (2009 Phys. Rev. D 79, 043524). Although this model (the Dechant–Lasenby–Hobson (DLH) model) contains scalar field matter, it is reminiscent of the Taub-NUT vacuum solution in that it has biaxial Bianchi IX geometry and its evolution exhibits a dimensionality reduction at a quasi-regular singularity that one can identify with the Big Bang. We show that the DLH and Taub-NUT metrics are related by a coordinate transformation, in which the DLH time coordinate plays the role of conformal time for Taub-NUT. Since both models continue through the Big Bang, the coordinate transformation can become multivalued. In particular, in mapping from DLH to Taub-NUT, the Taub-NUT time can take only positive values. We present explicit maps between the DLH and Taub-NUT models, with and without a scalar field. In the vacuum DLH model, we find a periodic solution expressible in terms of elliptic integrals; this periodicity is broken in a natural manner as a scalar field is gradually introduced to recover the original DLH model. Mapping the vacuum solution over to Taub-NUT coordinates recovers the standard (non-periodic) Taub-NUT solution in the Taub region, where Taub-NUT time takes positive values, but does not exhibit the two NUT regions known in the standard Taub-NUT solution. Conversely, mapping the complete Taub-NUT solution to the DLH case reveals that the NUT regions correspond to imaginary time and space in DLH coordinates. We show that many of the well-known 'pathologies' of the Taub-NUT solution arise because the traditional coordinates are connected by a multivalued transformation to the physically more meaningful DLH coordinates. In particular, the 'open-to-closed-to-open' transition and the Taub and NUT regions of the (Lorentzian) Taub-NUT model are replaced by a closed pancaking universe with spacelike homogeneous sections at all times
Indirekte Effektormechanismen von Antikörpern in Hämodialysepatienten
No full textPatients suffering from chronic kidney failure undergoing regular hemodialysis (DP) have been shown to suffer from increased incidence of solid tumors (e.g. colorectal carcinoma), which indicates a reduced immune status. At the same time, their immune system is constantly activated to a state of slight inflammation, likely due to the continuous interaction of leukocytes with the foreign surface of the dialysis filters. In the last decades, several novel antibody drugs have been approved for the treatment of tumors, most of them of the IgG isotype. Major effects of these drugs in defense against tumor cells are mediated through indirect effector mechanisms such as ADCC. These indirect effector mechanisms depend not only on the target cell (tumor) and the antibody but also on the effector cell (leukocyte). It is yet unclear in which way regular hemodialysis influences the leukocytes ability to defend against tumor cells using antibodies. In this study, we investigated this with the mediation of antibodies. We used in vitro methods like 51Cr release assay or immunofluorescence to investigate the in vivo tumor defense and compared DP to healthy individuals (HI). We found an increased ability of DP’s peripheral blood mononuclear cells (PBMC) to kill EGFR coated tumor cells when ADCC was mediated by anti-EGFR antibodies of the IgG2 isotype. When ADCC was mediated by antibodies of the IgG1 isotype, DP and HI showed no significant difference. In order to examine whether the observed effect was restricted to ADCC or also occurred in antibody-dependent phagocytosis by cells such as PMN, we then strove to establish an assay using EGFR-coated microspheres. Principal conductibility and practicability of the chosen method could be demonstrated, and we determined optimal experimental conditions to maximize the observed phagocytosis effect. However, we were unable to show the antibody-dependency of phagocytosis, likely due to an alteration of the EGFR-molecule in the coupling procedure. To investigate further the effect of increased IgG2-mediated ADCC capacity in DP, we then experimented with subpopulations of leukocytes such as monocytes and NK-cells. In the heterogeneous PBMC population, we identified monocytes as the major faction contributing to the observed effect. An expression of FcγRII on the surface of NK-cells of DP or HI could be ruled out. The proportion of monocytes from all PBMC was numerically raised in DP and their monocytes were shown to be more potent in ADCC, suggesting a heightened activation status. The activation of monocytes seems not to be due to changes in the FcR expression, as both DP and HI showed the same level of FcR expression, but seems to be due to an effect downstream the signaling-cascade. Our experiments indicate that cytotoxic effector cells of patients with end-stage renal disease undergoing dialysis are fully capable of antibody mediated tumor cell killing. We did not find any evidence that DP’s ability to perform ADCC is diminished compared to HI. Furthermore, our studies indicate that dialysis patients might profit particularly from certain therapeutic approaches which recruit monocytes as effector cells, such as IgG2 antibodies.
Parts of this thesis were published in a paper called “Antibody dependent cellular cytotoxicity in patients on chronic hemodialysis” by Koch et al76, which appeared in the American Journal of Nephrology in 2013.Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, welche sich regelmäßiger Hämodialyse unterziehen müssen (dialysis patients, DP), haben ein erhöhtes Risiko, solide Tumoren zu entwickeln, z.B. kolorektale Karzinome. Dies deutet auf einen reduzierten Immunschutz hin, während sich das Immunsystem von DP jedoch andererseits permanent im Zustand einer leichten Aktivierung befindet. Dies liegt u.a. an der Interaktion der Leukozyten mit den fremdartigen Oberflächen der Dialysefilter. In den letzten Jahren haben monoklonale Antikörper als Medikamente gegen Tumoren zunehmend an Bedeutung gewonnen, die meisten vom IgG-Isotyp. Antikörper wirken unter anderem über indirekte Effektormechanismen wie ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity, antikörpervermittelte zelluläre Zytotoxizität). Diese sind nicht nur von der Zielzelle (Tumorzelle) und dem Antikörper abhängig sondern auch vom Effektor (Leukozyt). Es ist noch unklar, auf welche Weise regelmäßige Hämodialyse die Fähigkeit von Leukozyten beeinflusst, mit Hilfe von Antikörpern Tumorzellen zu bekämpfen. Wir untersuchten dies indem wir DP mit gesunden Spendern (healthy individuals, HI) verglichen. In-vitro-Methoden wie 51Cr-release-assay oder Immunfluoreszenz wurden benutzt um die Tumorabwehr in vivo zu simulieren. Wir fanden eine erhöhte ADCC-Kapazität gegen EGFR exprimierende Tumorzellen in den mononukleären Zellen (PBMC) von DP, wenn anti-EGFR Antikörper vom IgG2 Isotyp wie panitumumab eingesetzt wurden. Bei IgG1- Antikörpern unterschied sich die ADCC-Kapazität bei DP und HI dagegen nicht. Um zu untersuchen, ob der beobachtete Effekt auf ADCC begrenzt war oder auch in Antikörper-vermittelter Phagozytose von Fresszellen wie z.B. Neutrophilen (PMN) eine Rolle spielt, begannen wir die Etablierung eines Assays auf Basis von Mikrosphären (beads) mit auf der Oberfläche fixierten EGFR-Molekülen. Die grundlegende Durchführbarkeit der Methode konnte gezeigt und optimale experimentelle Bedingungen definiert werden, doch es gelang uns nicht, die Abhängigkeit der Phagozytose von der Spezifität der IgG2 Antikörper zu zeigen.
Um den Effekt der erhöhten IgG2-vermittelten ADCC-Kapazität in Hämodialysepatienten (DP) weiter zu untersuchen, betrachteten wir als nächstes verschiedene Untergruppen von Leukozyten, insbesondere Monozyten und NK-Zellen. Besonders Monozyten schienen an dem beobachteten Effekt beteiligt, eine Expression von FcγRII auf der Oberfläche von NK-Zellen in DP konnte als Ursache ausgeschlossen werden. Der Anteil von Monozyten an PBMC war bei Hämodialysepatienten signifikant erhöht, und die vorhandenen Monozyten zeigten eine erhöhte Lyserate im ADCC, was auf einen erhöhten Aktivierungsstatus hinweist. Diese Aktivierung scheint jedoch nicht auf einer Veränderung der FcR-Expression zu beruhen, sondern auf einen Effekt in einem intrazellulären Abschnitt der Signalkaskade. Unsere Experimente deuten darauf hin dass zytotoxische Effektorzellen von Dialysepatienten in der Lage sind Tumorzellen mit Hilfe von Antikörpern adäquat abzuwehren. Es ergaben sich keine Hinweise dass DP eine verminderte Fähigkeit zum ADCC gegenüber HI besitzen. Zudem deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass Dialysepatienten besonders von Therapieansätzen profitieren könnten, die mit Hilfe von IgG2- Antikörpern auf Monozyten als Effektorzellen beruhen.
Teile dieser Doktorarbeit wurden unter dem Titel “Antibody dependent cellular cytotoxicity in patients on chronic hemodialysis” von Koch et al76 im „American Journal of Nephrology“ 2013 publiziert
Medical and cardio-vascular emergency department visits during the COVID-19 pandemic in 2020: is there a collateral damage? A retrospective routine data analysis
No full textAbstract
Background
In this retrospective routine data analysis, we investigate the number of emergency department (ED) consultations during the COVID-19 pandemic of 2020 in Germany compared to the previous year with a special focus on numbers of myocardial infarction and acute heart failure.
Methods
Aggregated case numbers for the two consecutive years 2019 and 2020 were obtained from 24 university hospitals and 9 non-university hospitals in Germany and assessed by age, gender, triage scores, disposition, care level and by ICD-10 codes including the tracer diagnoses myocardial infarction (I21) and heart failure (I50).
Results
A total of 2,216,627 ED consultations were analyzed, of which 1,178,470 occurred in 2019 and 1,038,157 in 2020. The median deviation in case numbers between 2019 and 2020 was − 14% [CI (− 11)–(− 16)]. After a marked drop in all cases in the first COVID-19 wave in spring 2020, case numbers normalized during the summer. Thereafter starting in calendar week 39 case numbers constantly declined until the end of the year 2020. The decline in case numbers predominantly concerned younger [− 16%; CI (− 13)–(− 19)], less urgent [− 18%; CI (− 12)–(− 22)] and non-admitted cases [− 17%; CI (− 13)–(− 20)] in particular during the second wave. During the entire observation period admissions for chest pain [− 13%; CI (− 21)–2], myocardial infarction [− 2%; CI (− 9)–11] and heart failure [− 2%; CI (− 10)–6] were less affected and remained comparable to the previous year.
Conclusions
ED visits were noticeably reduced during both SARS-CoV-2 pandemic waves in Germany but cardiovascular diagnoses were less affected and no refractory increase was noted. However, long-term effects cannot be ruled out and need to be analysed in future studies.
Graphical abstrac
Charakterisierung der Wirkmechanismen therapeutischer IgG- Antikörper gegen den epidermalen Wachstumsfaktor- Rezeptor (EGF-R)
No full textDie Therapie solider Tumoren stellt einen wichtigen medizinischen
Forschungsbereich dar. Um die Wirksamkeit der Therapien zu steigern und Nebenwirkungen zu reduzieren, werden immer spezifischere Behandlungsansätze wie die Antikörpertherapie entwickelt. Als eine geeignete Zielstruktur erwies sich dabei der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (Epidermal growth factor receptor;
EGF-R), der eine wichtige Rolle bei der Regulation von Wachstum und
Differenzierung von Zellen spielt. Störungen in diesem System können zum Entstehen und Wachstum von Tumoren führen. Die EGF-R-spezifischen Antikörper Cetuximab (Erbitux@) und Panitumumab (Vectibix@) finden bereits klinische
Anwendung. Nimotuzumab (Theraloc@), ein humanisierter IgG1-Antikörper, bewies in verschiedenen klinischen Studien ebenfalls seine Wirksamkeit, besonders bei der Behandlung von Gliomen und Plattenepithelkarzinomen des Kopf- und Halsbereiches. Darüber hinaus stach sein günstiges Nebenwirkungsprofil heraus. In
dieser Arbeit sollten die Wirkmechanismen von Nimotuzumab im Vergleich zu den etablierten Antikörpern Cetuximab und Panitumumab herausgearbeitet werden, um im Anschluss der Frage nachzugehen, ob diese Erkenntnisse eine Erklärung für das Nebenwirkungsprofil liefern.
Die Ergebnisse der Arbeit zeigten, dass Nimotuzumab spezifisch an den EGF-R band, wobei Cetuximab und Panitumumab höhere Bindungsaffinitäten aufwiesen.
Die Rezeptordichte auf den Tumorzellen beeinflusste dabei die
Bindungseigenschaften der Antikörper nicht, was im Widerspruch zu einer publizierten Studie steht, wonach Nimotuzumab bei hoher EGF-R Dichte eine ähnlich hohe Affinität wie Cetuximab und somit eine relative Tumorspezifität besitzen soll [104]. Die geringere Bindungsaffinität könnte allerdings ein Grund für das günstigere Nebenwirkungsprofil sein, da Nimotuzumab so auch weniger stark
an EGF-R exprimierende Zellen wie z.B. auch normale Epithelzellen bindet.
Im nächsten Schritt wurden die direkten Wirkmechanismen der Antikörper untersucht. Nimotuzumab bewirkte eine partielle Verdrängung verschiedener Liganden wie EGF oder TGF-а vom Rezeptor und damit einhergehend eine Verminderung der Rezeptoraktivierung. Es konnte gezeigt werden, dass die wichtigen Signaltransduktionswege des Rezeptors über MAPK, PI3K und PLCγ1 in
Tumorzellen durch Nimotuzumab gehemmt werden. Nimotuzumab blockierte die Ligandenbindung im Vergleich zu Cetuximab und Panitumumab aufgrund seiner geringeren Affinität schwächer und könnte auf diese Weise Rezeptoraktivierung in geringem Maße zulassen. Somit wäre durch die Wirkung von Nimotuzumab im
Tumorgewebe beeinträchtigt, gleichzeitig aber der basale Level an EGF-RAktivierung für normales Gewebe, den es für seine Funktionen braucht, gegeben[106]. Dies könnte ebenfalls zum günstigen Nebenwirkungsprofil von Nimotuzumab beitragen. Abschließend ließ sich auf Basis dieser Erkenntnisse eine signifikante
Reduktion von Tumorzellwachstum in vitro durch Nimotuzumab erreichen. Ein weiterer zentraler Punkt dieser Arbeit war die Untersuchung der Fähigkeit, Zellen des Immunsystems zu rekrutieren und ADCC (antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität) zu vermitteln. Es zeigte sich, dass Nimotuzumab sowohl in der Lage
war, ADCC über neutrophile Granulozyten als auch monomorphonukleäre Zellen zu induzieren, wozu es bisher keine experimentellen Daten in der Literatur gibt [104,107]. Cetuximab war aber auch in diesem Punkt effektiver als Nimotuzumab. Interessanterweise konnte als Teil dieser Arbeit erstmals gezeigt werden, dass sich über Panitumumab myeloische Effektorzellen effektiv zum ADCC von Tumorzellen aktivieren ließen. In der Literatur galt bisher, dass Panitumumab nicht in der Lage sei, ADCC zu vermitteln [127, 147]. Diese ADCC-Ergebnisse führten zu einer Koautorenschaft einer Publikation [81]. Weiter wurde die Möglichkeit der Komplementaktivierung durch Nimotuzumab untersucht, wobei keiner der EGF-RAntikörper einzeln in der Lage war, komplementabhängige Lyse von Tumorzellen zu induzieren [103]. Dagegen erwies sich die Kombination aus Nimotuzumab/Matuzumab als sehr effektiv und bewirkte Lysen bis zu 100 %.
Zusammenfassend lässt sich durch die Ergebnisse dieser Arbeit sagen, dass Nimotuzumab durchaus potente Wirkmechanismen zur Tumorzellbekämpfung zuzuschreiben sind, diese aber im Vergleich zu bereits etablierten Antikörpern wie
Cetuximab und Panitumumab zum Teil schwächer ausfallen. Wenn sich die Wirksamkeit von Nimotuzumab auch in großen Studien in Vergleich zu anderen Antikörpern beweisen sollte, könnte er mit seinem günstigen Nebenwirkungsprofil eine interessante Therapieoption darstellen. Zukünftige Untersuchungen müssen klären, inwieweit Nimotuzumab in Kombination mit Chemotherapeutika wirkt,
welche Auswirkung Mutationen des EGF-R auf die Wirksamkeit des Antikörpers haben und wie der Antikörper durch Polymorphismen von Rezeptoren des Immunsystems beeinflusst wird, um so einen weiteren Schritt in Richtung spezifische Tumortherapie zu gehen
Author response image 1.
No full textSATB2 is a risk locus for schizophrenia and encodes a DNA-binding protein that regulates higher-order chromatin configuration. In the adult brain Satb2 is almost exclusively expressed in pyramidal neurons of two brain regions important for memory formation, the cerebral cortex and the CA1-hippocampal field. Here we show that Satb2 is required for key hippocampal functions since deletion of Satb2 from the adult mouse forebrain prevents the stabilization of synaptic long-term potentiation and markedly impairs long-term fear and object discrimination memory. At the molecular level, we find that synaptic activity and BDNF up-regulate Satb2, which itself binds to the promoters of coding and non-coding genes. Satb2 controls the hippocampal levels of a large cohort of miRNAs, many of which are implicated in synaptic plasticity and memory formation. Together, our findings demonstrate that Satb2 is critically involved in long-term plasticity processes in the adult forebrain that underlie the consolidation and stabilization of context-linked memory
Chimeric IgA antibodies against HLA class II effectively trigger lymphoma cell killing
No full textAntibodies against human leukocyte antigen (HLA) class II, such as 1D10 or Lym-1, are currently being evaluated for the treatment of B-cell lymphomas. Previous studies have demonstrated that, in addition to IgG Fc receptors, the human myeloid IgA receptor (Fcalpha RI, CD89) also effectively triggered tumor cell killing. Therefore, we used the variable light and heavy chain sequences from another murine anti-HLA class II hybridoma, F3.3, to generate a panel of chimeric human/mouse antibodies, including human immunoglobulin A1 (IgA1), IgA2, IgG1, IgG2, IgG3, and IgG4. Antibody production was accomplished by stable transfection of baby hamster kidney cells, and binding activity and specificity were confirmed by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and Western blotting. All constructs demonstrated similar binding to HLA class II. Functional studies revealed that chimeric IgG1, IgA1, and IgA2 triggered similar levels of tumor cell lysis. Analyses of effector populations, however, demonstrated that killing by chimeric IgG1 constructs was triggered mainly by human mononuclear cells and complement, while IgA1 and IgA2 mediated effective lysis by polymorphonuclear neutrophils. Importantly, IgG1 and both IgA isotypes were equally effective at killing freshly isolated human chronic lymphocytic leukemia cells. Chimeric IgA antibodies against HLA class II may constitute attractive reagents for lymphoma therapy
Ukrainian Students\u27 Involvement in Russia\u27s War on Ukraine
No full textIn the context of world history, university students have played an essential role in advocating for change. Student activism as a phenomenon is seen throughout history, ranging from American student involvement against the Vietnam War, Tiananmen Square in China, Germany\u27s Velvet Revolution and Egypt\u27s Arab Springs. This presentation explores student involvement in Ukraine during Russia\u27s invasion by analyzing university students\u27 active roles, including supporting and supplying resources for refugees and soldiers, raising a cyber militia to fight Russian disinformation and international calls for action. This examination compares the theoretical background of why students mobilize and contrast theory to what we currently see in Ukraine. This analysis concludes by examining the impact and implications of students\u27 involvement in this conflict by measuring current societal and political change.
Department: Sociology
Faculty Mentor: Dr. Michael Gulayet
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