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Supplemental Material, 20170227-JICM-Supplemental_material - Meta-Analysis of Electroacupuncture in Cardiac Anesthesia and Intensive Care
No full textSupplemental Material, 20170227-JICM-Supplemental_material for Meta-Analysis of Electroacupuncture in Cardiac Anesthesia and Intensive Care by Sven Asmussen, Rene Przkora, Dirk M. Maybauer, John F. Fraser, Filippo Sanfilippo, Kristofer Jennings, Michael Adamzik and Marc O. Maybauer in Journal of Intensive Care Medicine</p
Therapie invasiver Candida-Infektionen in der operativen Intensivmedizin – Aktuelle Implikationen hämodynamischer Nebenwirkungen
No full textInvasive Candida-Infektionen gefährden zunehmend Patienten im perioperativen Umfeld. Neben bakteriellen Infektionen zeigen sich invasive Pilzinfektionen in zunehmendem Maße als ursächlich für die Entstehung septischer Erkrankungen. Die chirurgische Sanierung des auslösenden Infektionsfokus sowie die frühzeitige zielgerichtete antiinfektive Therapie stellen dabei die Kernelemente einer erfolgreichen Behandlung septischer Erkrankungen dar.
Durch die Fortschritte der perioperativen Medizin und eine veränderte Demographie zeigt eine große Zahl der perioperativ behandelten Patienten Risikofaktoren für die Entwicklung invasiver Pilzinfektionen. Echinocandine (Anidulafungin, Caspofungin und Micafungin) werden zur primären Therapie von invasiven Candida-Infektionen bei kritisch kranken intensivmedizinisch betreuten Patienten empfohlen. In den letzten Jahren wurden mehrere Fallberichte zu hämodynamischen Nebenwirkungen der Echinocandine bei Intensivpatienten sowie tierexperimentelle Daten zu kardialen Nebenwirkungen veröffentlicht.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher potenzielle hämodynamische Nebenwirkungen der Echinocandine zu identifizieren, ihre Pathogenese aufzuklären und mögliche Implikation für die klinische Therapie kritisch kranker Patienten mit invasiven Candida-Infektionen abzuleiten.
Die durchgeführten klinischen Studien zeigten, dass bei Patienten mit intraabdomineller Sepsis in der klassischen kulturbasierten Diagnostik in 26,2% der Fälle Pilzisolate nachweisbar waren. PCR-basierte Nachweisverfahren könnten zukünftig in der Lage sein, die Diagnostik sinnvoll zu ergänzen. Weitergehend stellten sich bei Patienten mit Candida-Peritonitis das Alter, die Leukozytenzahl, der APACHE II Score und akutes Leberversagen als unabhängige Prädiktoren für eine erhöhte 30- Tage-Sterblichkeit dar. Eine frühe empirische antimykotische Therapie führte in diesem Kollektiv zu keinem Überlebensvorteil. Gründe dafür könnten unter anderem auch unerwünschte Nebenwirkungen der eingesetzten Antimykotika (z.B. Hepatotoxizität oder hämodynamische Einschränkungen) darstellen.
In einem in vitro Modell isolierter Kardiomyozyten der Ratte konnten wir einen dosisabhängigen Einfluss der Echinocandine Anidulafungin, Caspofungin und Micafungin auf die Kontraktilität der Zellen nachweisen. Nachfolgend zeigte sich, dass Anidulafungin und Caspofungin nach Hochdosisapplikation im Hämodynamikmodell der Ratte eine akute hämodynamische Depression mit konsekutivem Kreislaufversagen induzieren. Die Beobachtungen waren dabei nicht mit Änderungen der mitochondrialen Enzymaktivität oder der mitochondrialen Transkripte assoziiert. Die Applikation von Micafungin führte in diesem Modell zu keinerlei hämodynamischen Veränderungen.
Weiterfolgend zeigten sich nach Applikation von Anidulafungin und Caspofungin in klinisch empfohlenen Dosen in einem Endotoxinschock-Modell der Ratte im Vergleich zur Kontrolle ebenfalls eine signifikante Reduktion der kardialen Auswurfleistung sowie eine signifikant verkürzte Zeit bis zum Herz-Kreislaufversagen.
In den weiterführenden Untersuchungen zu den pathophysiologischen Ursachen der beschriebenen hämodynamischen Nebenwirkungen konnten wir zeigen, dass Caspofungin in humanen Kardiomyozyten eine dosisabhängige Erhöhung des intrazellulären Kalziumspiegels bewirkt. Die Ca2+-Freisetzung erfolgt dabei aus intrazellulären, Koffein-sensitiven Speichern sehr wahrscheinlich durch Aktivierung des Ryanodin-Rezeptors.
Nachfolgend zeigte eine retrospektive Analyse operativer Intensivpatienten unter primärer antimykotischer Therapie, dass Therapien mit Caspofungin und Anidulafungin im Vergleich zu Therapien mit Azolantimykotika signifikant häufiger zu hämodynamischen Beeinträchtigungen führten.
Zusammenfassend sollte, abgeleitet aus unseren Ergebnissen, während der Therapie mit Echinocandin-Antimykotika bei kritisch kranken Intensivpatienten ein wichtiger Fokus auf deren hämodynamische Nebenwirkungen gelegt werden. In besonderem Maße sollte dabei die empfohlene Infusionsdauer der einzelnen Medikamente beachtet werden, um potenziell toxische Spitzenspiegel, gerade bei der Therapie kritisch kranker Patienten, zu vermeiden.
Weiterhin sollten moderne Diagnoseverfahren eingesetzt werden, um Echinocandine nur bei bestätigter IC oder bei hochgradigem Verdacht auf deren Vorliegen zu verabreichen. Zusätzlich sollte die antimykotische Therapie kritisch kranker Patienten nur unter kontinuierlicher hämodynamischer Überwachung erfolgen, um potenzielle hämodynamische Veränderungen frühzeitig zu detektieren und nachfolgend erfolgreich therapieren zu können.Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF
Antibiotikaprophylaxe bei der radikalen retropubischen Prostatektomie: Die perioperative Einmalgabe von 4,5 g Piperacillin/Tazobactam versus herkömmlicher Gabe von Ciprofloxacin 500 mg oder Co-trimoxazol 960 mg über fünf Tage - Eine prospektive randomisierte Pilotstudie
No full textDie perioperative Antibiotikaprophylaxe ist bei der radikalen retropubischen Prostatektomie bisher nicht verbindlich geregelt. In der vorliegenden Arbeit wurde im Sinne einer Pilotstudie die perioperative Einmalgabe von Piperacillin/Tazobactam mit der Antibiotika-Prophylaxe von Ciprofloxacin oder Co-trimoxazol über 5 Tage hinsichtlich postoperativer Infektionen verglichen. Diese Antibiotikakombination wurde für die radikale retropubische Prostatektomie bisher nicht untersucht. Es wurden 3 Gruppen zu je 17 Patienten ausgewählt: Gruppe 1: Einmalgabe Piperacillin/Tazobactam (Tazobac 4,5 g i.v.), Gruppe 2: 5-Tage-Prophylaxe mit Ciprofloxacin (Ciprobay 500 mg) oder Co-trimoxazol (Cotrim forte 960 mg) i.v./p.o. und Gruppe 3: mit unterschiedlicher Dosierung und Dauer verschiedener Antibiotika als Kontrollgruppe. Alle drei Gruppen waren hinsichtlich Alter, Body Mass Index (BMI), allgemeinen Begleiterkrankungen, Risikofaktoren, früheren Operationen und Medikation vergleichbar. Auch bei intraoperativen Parametern wie OP-Dauer, Blutverlust und postoperativen Komplikationen ergaben sich keine wesentlichen Unterschiede. Die Tazobac®-Gruppe wies bei der Körpertemperatur am 1. bis 3. postoperativen Tag signifikant niedrigere Werte auf. Alle untersuchten Laborparameter waren bei den 3 Gruppen nicht signifikant unterschiedlich, bis auf den signifikant niedrigeren CRP-Wert am 1. bis 3. postoperativen Tag bei der Tazobac®-Gruppe gegenüber der Gruppe 3. In allen Gruppen bot die Antibiotikaprophylaxe einen guten Schutz: kein Patient verstarb, es kam in keinem Fall zu schwerwiegenden Folgen wie Pneumonien, Urosepsis oder Bakteriämie. Tendenziell, allerdings nicht statisch signifikant, zeigte die Tazobac®-Gruppe bessere Ergebnisse in einer um 2 Tage verkürzten stationären Verweildauer, auch traten hier bei keinem Patienten Wundinfektionen auf, es zeigten sich weniger Resistenzen und es waren auch weniger Antibiotikatherapien notwendig als in den übrigen Gruppen. Vergleichbar mit größeren Patientenkollektiven bei ähnlicher Fragestellung konnten, trotz fehlender statistischer Signifikanz, tendenziell bessere klinische Ergebnisse aufgezeigt werden. Daraus geht hervor, dass eine Einmalgabe von Tazobac® bei der radikalen retropubischen Prostatektomie einen effektiven Schutz bieten kann und der herkömmlichen 5-Tage-Prophylaxe in einigen Parametern sogar überlegen ist
Einfluss genetischer Varianten im Aquaporin 5-Promotor-Gen auf Schlüsselmechanismen der Sepsis
No full textDie Sepsis stellt eine der häufigsten Komplikationen auf Intensivstationen dar und die Letalität ist mit 30 bis 50 % noch immer sehr hoch. Intraindividuelle Unterschiede in Krankheitsverlauf und Letalität können durch klassische Risikofaktoren nicht allein erklärt werden, vielmehr scheinen auch genetische Faktoren eine Rolle zu spielen. Da das C-Allel des funktionellen Aquaporin 5 (AQP5) A(-1364)C –Promotorpolymorphismus sowohl mit einer verringerten AQP5-Expression als auch mit einem verbesserten Überleben bei schwerer Sepsis einhergeht, scheint AQP5 ein Schlüsselprotein in der Sepsis darzustellen. Unklar war allerdings über welchen Mechanismus Genotyp, Aquaporinexpression und Letalität der schweren Sepsis miteinander verknüpft sind. Ziel dieser Arbeit war es daher aufzuklären, 1) über welchen Mechanismus der Polymorphismus die AQP5-Expression verändert und 2) wie die AQP5-Expression Mechanismen der Sepsis beeinflusst. Zur Beantwortung der ersten Frage wurde zum einen untersucht, ob der Polymorphismus zu einer unterschiedlichen Transkriptionsfaktorenbindung führt und ob der Polymorphismus das Methylierungsmuster der DNA im Vollblut septischer Patienten beeinflusst. Eine in silico- Analyse ergab, dass die Tanskriptionsfaktoren NMP4, c-Myb und NFAT putative Bindungsstellen um Position -1364 tragen. Mittels Electrophoretic mobility Shift Assays (EMSA) konnte eine spezifische Bindung von NMP4 verifiziert werden. Diese scheint beim C-Allel stärker ausgeprägt zu sein. Reporterassays zeigten jedoch, dass NMP4 die Promotoraktivität des AQP5-Promotors unabhängig vom Genotyp erhöht. Auch die AQP5 mRNA-Expression wurde in HEK293 Zellen signifikant durch NMP4 erhöht, wie Real-Time-PCR-Experimente zeigten. Außerdem konnte eine neue Bindungsstelle für NMP4 in der AQP5-Promotoregion von –nt592/-602 identifiziert werden, die für die starke Erhöhung der AQP5-Promotoraktivität durch NMP4 mitverantwortlich zu sein scheint. Da NMP4 also zwar einen transkriptionellen Regulator der AQP5-Expression darstellt, nicht aber die unterschiedliche AQP5-Expression bei A- und C-Allelträgern bedingt, wurde weiter untersucht, ob der Polymorphismus Einfluss auf das Methylierungsmuster hat. Hierbei konnte im Vollblut von septischen Patienten 4 Positionen (nt-1036, nt-1014, nt-856 und nt-839) detektiert werden, in denen C-Allelträger eine signifikant erhöhte Methylierung aufwiesen. Ob dieser Unterschied tatsächlich für die unterschiedliche AQP5-Expression verantwortlich ist, konnte abschließend nicht geklärt werden. Dafür spricht aber, dass eine verringerte AQP5-Promotormethylierung mit einer erhöhten AQP5-Expression in Immunzellen einhergeht. Ferner wird die Methylierung von Immunzellen durch LPS vermindert. Dieses führte zu einer verstärkten AQP5-Expression in THP-1 Zellen. Dieses untermauert die Stimulation der Zellen mit LPS, welche demonstrierte, dass die AQP5-Expression in THP-1 Zellen durch LPS verändert wird.
Ein weiterer wichtiger Punkt dieser Arbeit war die Frage, ob AQP5 ein Schlüsselprotein in der LPS induzierten Inflammation darstellt. Hierzu wurden AQP5-KO Mäusen sowie deren WT Wurfgeschwistern LPS injiziert und deren Überlebenswahrscheinlichkeit untersucht. Es konnte beobachtet werden, dass die KO-Mäuse im Vergleich zu den WT-Mäusen eine bessere Überlebensrate aufwiesen. Diese in vivo Daten wurden auch in vitro verifiziert. Ziel war es aufzuklären, wie AQP5 Mechanismen der Sepsis beeinflusst. Zunächst konnte mittels immunologischer Färbung nachgewiesen werden, dass C-Allelträger eine verringerte AQP5-Expression auf neutrophilen Granulozyten aufweisen. Dieses ging mit einer verminderten Migration dieser Zellen einher. In Übereinstimmung damit zeigen AQP5-überexprimierte Jurkat Zellen eine verstärkte Migration im Vergleich zu nativen Zellen. Demgegenüber unterschied sich die Proliferation monozytärer Zellen nicht zwischen den Genotypen. Nachdem wir zeigen konnten, dass die AQP5-Expression mit der Sepsisletalität assoziiert ist, wurde untersucht, ob die LPS induzierte Änderung der AQP5-Expression durch Therapeutika beeinflussbar ist. Hierfür wurden THP-1 Zellen mit LPS und cAMP stimuliert. Die Daten zeigten jedoch, dass cAMP LPS induzierte Effekte nicht aufheben kann. In folgenden Studien bleibt nun zu klären, wie LPS die Signalkaskade der AQP5-Expression und Translokation beeinflusst. Zusammenfassend scheint AQP5 ein Schlüsselprotein in der Sepsis zu sein, indem es die Migration von neutrophilen Granulozyten beeinflusst. Auch die Methylierung am AQP5-Promotor spielt in der Sepsis und möglicherweise auch bei der unterschiedlichen Expression von A- und C-Allelträgern eine Rolle.Sepsis is one of the most common complications at intensive care units in Germany and lethality remains with 30 – 50 % unbounded high. Wide variability exists regarding the outcome in severe sepsis, which in part may be caused by genetic variations. A potential candidate for such variations is the gene-encoding aquaporin (AQP) 5, which mediates key mechanisms of inflammation that prevail in sepsis, including cell migration and proliferation. In addition the C allele of the functional AQP5 A(-1364)C promotor polymorphism is associated with decreased AQP5 expression but better outcome in severe sepsis. So far the underlying molecular and physiologic alterations linking decreased AQP5 expression to increased 30-day survival have not proven. Therefore the objective of the present thesis is to elucidate 1) the molecular mechanisms which facilitate the different AQP5 expression in A- und C genotypes and 2) the underlying mechanism of how AQP5 expression affects sepsis survival.
Binding of transcription factors to the direct promoter region of the polymorphism and AQP5 promoter methylation of septic patients are analyzed in order to answer the first question. In silico analysis reveals NMP4, c-Myb and NFAT as putative transcription factor candidates. Electrophoretic mobility shift assays (EMSAs) confirm specific binding of NMP4 to the promotor region of nt-1364, thereby binding to the C- allele appears to be stronger. In contrast to this, reporter assays show increased promotor activity of all analyzed promoter constructs irrespective of genotype. In addition real-time-PCR shows increased AQP5 expression after NMP4 overexpression in HEK293 cells. Furthermore an additional NMP4 binding site can be identified in the AQP5 promoter at position –nt592/-602. Epigenetic regulation by DNA methylation is considered as a second possible mechanism. This is investigated in whole blood samples of septic patients. Four positions with increased methylation in C-allele patients can be detected (nt-1036, nt-1014, nt-856 and nt-839). The influence of decreased methylation in these specific positons on AQP5 expression cannot be elucidated. But it can be shown that decreased AQP5 promoter methylation is associated with increased AQP5 expression in immune cells. Therefore the decreased AQP5 expression of C-allele genotypes could be caused by increased methylation of these positions. Furthermore Lipopolysaccharide (LPS) alters AQP5 promoter methylation. This can be demonstrated in a monocytic cell line, which was stimulated with LPS.
The second part of this thesis is to investigate the mechanisms of AQP5 protein expression on key mechanisms of sepsis. First of all we investigate the survival of AQP5-Knockout (KO) mice and wildtyp mice after LPS induced inflammation. AQP5-KO mice show significantly increased survival compared to wildtyp mice. These data are verified in vitro. It is investigated if AQP5 expression influences immune cell migration or proliferation. It can be demonstrated that neutrophil granulocytes from AA-genotypes have increased AQP5 expression and show increased neutrophil migration compared to AC/CC-genotypes. In addition AQP5 overexpression increases migration in the lymphocytic cell line Jurkat. In contrast proliferation of monocytic cells does not differ between genotypes. Finally, we investigate if the downstream effector of the β2 adrenergic signaling pathway cAMP is a therapeutic option in sepsis treatment. cAMP does not abolish LPS induced effects on AQP5 expression or morphology of THP-1 cells. Therefore β2 adrenergic stimulation is not a therapeutic option in sepsis treatment.
Summarizing AQP5 seems to be a key mediator in sepsis as AQP5 expression modulates sepsis survival and migration of neutrophil granulocytes. In addition, a novel transcriptional regulator of AQP5 expression can be identified as NMP4. Its role in sepsis has to be analyzed by prospective studies. One important regulatory mechanism of AQP5 expression in sepsis might be AQP5 promoter methylation
German-wide prospective DACAPO cohort of survivors of the acute respiratory distress syndrome (ARDS): a cohort profile
No full textPurpose While most research focuses on the association between medical characteristics and residual morbidity of survivors of the acute respiratory distress syndrome (ARDS), little is known about the relation between potentially modifiable intensive care unit (ICU) features and the course of health-related quality of life (HRQoL). Accordingly, the DACAPO study was set up to elucidate the influence of quality of intensive care on HRQoL and return to work (RtW) in survivors of ARDS. The continued follow-up of these former ICU patients leads to the establishment of the DACAPO (survivor) cohort. Participants Sixty-one ICUs all over Germany recruited patients with ARDS between September 2014 and April 2016. Inclusion criteria were: (1) age older than 18 years and (2) ARDS diagnosis according to the 'Berlin definition'. No further inclusion or exclusion criteria were applied. 1225 patients with ARDS could be included in the DACAPO ICU sample. Subsequently, the 876 survivors at ICU discharge form the actual DACAPO cohort. Findings to date The recruitment of the participants of the DACAPO cohort and the baseline data collection has been completed. The care-related data of the DACAPO cohort reveal a high proportion of adverse events (in particular, hypoglycaemia and reintubation). However, evidence-based supportive measures were applied frequently. Future plans Three months, 6 months and 1 year after ICU admission a follow-up assessment is conducted. The instruments of the follow-up questionnaires comprise the domains: (A) HRQoL, (B) RtW, (C) general disability, (D) psychiatric symptoms and (E) social support. Additionally, an annual follow-up of the DACAPO cohort focusing on HRQoL, psychiatric symptoms and healthcare utilisation will be conducted. Furthermore, several add-on projects affecting medical issues are envisaged
Epigenetic Mechanisms of Postoperative Cognitive Impairment Induced by Anesthesia and Neuroinflammation
No full textCognitive impairment after surgery is a common problem, affects mainly the elderly, and can be divided into postoperative delirium and postoperative cognitive dysfunction. Both phenomena are accompanied by neuroinflammation; however, the precise molecular mechanisms underlying cognitive impairment after anesthesia are not yet fully understood. Anesthesiological drugs can have a longer-term influence on protein transcription, thus, epigenetics is a possible mechanism that impacts on cognitive function. Epigenetic mechanisms may be responsible for long-lasting effects and may implicate novel therapeutic approaches. Hence, we here summarize the existing literature connecting postoperative cognitive impairment to anesthesia. It becomes clear that anesthetics alter the expression of DNA and histone modifying enzymes, which, in turn, affect epigenetic markers, such as methylation, histone acetylation and histone methylation on inflammatory genes (e.g., TNF-alpha, IL-6 or IL1 beta) and genes which are responsible for neuronal development (such as brain-derived neurotrophic factor). Neuroinflammation is generally increased after anesthesia and neuronal growth decreased. All these changes can induce cognitive impairment. The inhibition of histone deacetylase especially alleviates cognitive impairment after surgery and might be a novel therapeutic option for treatment. However, further research with human subjects is necessary because most findings are from animal models
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