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Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Get PDFThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
La Nétrine-3, une nouvelle cible thérapeutique dans le cancer
No full textLes protéines de la famille des nétrines ont principalement été caractérisées au cours du développement embryonnaire, comme des facteurs de guidage axonal. Néanmoins, ces protéines jouent aussi un rôle dans d’autres mécanismes, notamment certaines pathologies. La Nétrine-1 est ainsi une cible thérapeutique reconnue en cancérologie, puisque des molécules visant à bloquer son activité sont en cours de développement. Certains membres de cette famille restent néanmoins à caractériser. Nous avons pu mettre en évidence qu’une forte expression d’un de ces facteurs était corrélée avec un mauvais pronostique pour la survie des patients, dans deux pathologies cancéreuses. Nous avons émis l’hypothèse que ce facteur pouvait être une protéine de survie qui participe à l’agressivité des cellules cancéreusesThe proteins of the netrin family have been characterized mainly during embryonic development, as axonal guidance factors. However, these proteins also play a role in other mechanisms, including certain diseases. Netrin-1 is thus a recognized therapeutic target in oncology since molecules to block its activity are currently being developed. However, some members of this family have yet to be characterized. We were able to demonstrate that a strong expression of one of these factors was correlated with a poor prognosis for patient survival, in two cancer diseases. We hypothesized that this factor could be a survival protein that contributes to the aggressiveness of cancer cell
Netrin-1, a guidance cue and a survival factor during the development of the central nervous system
No full textLe développement du système nerveux central fait intervenir de nombreux processus cellulaires comme la prolifération, la différenciation, l'apoptose, la migration neuronale et le guidage axonal. Ces processus sont finement régulés et aboutissent à la formation d'un système nerveux central fonctionnel. Au cours de cette thèse, je me suis principalement intéressé à une molécule chimiotropique, la Nétrine-1 et à ses récepteurs APP (Amyloïd-b Precursor Protein) et DCC (Deleted in Colorectal Cancer). La Nétrine-1 est impliquée à la fois dans le contrôle de la navigation neuronale (ie migration neuronale et guidage axonal) et dans celui de la survie neuronale. Un premier aspect de mon travail a consisté à étudier le rôle d'un nouveau récepteur à la Nétrine-1 : APP. Nous avons donc démontré que APP est un récepteur à la Nétrine-1 impliqué dans le guidage des axones commissuraux. En effet, APP collabore avec DCC afin de stimuler la croissance axonale en réponse à la Nétrine-1. Le second aspect de mon travail a été l'étude du rôle de la Nétrine-1 en tant que facteur de survie neuronale. En effet, son récepteur DCC appartient à la famille des récepteurs à dépendance. En absence de Nétrine-1, DCC ne reste pas inactif, mais déclenche une signalisation pro-apoptotique qui va éliminer la cellule. Nous avons démontré que pendant le développement du système nerveux, la Nétrine-1 inhibe cette signalisation et contrôle la survie des neurones commissuraux. Le contrôle de la signalisation pro-apoptotique de DCC par la Nétrine-1 pourrait ainsi réaliser un contrôle qualité des projections axonales et faciliter l'orientation du cône de croissance lors du guidage du cône de croissanceThe development of the central nervous system requires several cellular processes such as proliferation, differentiation, apoptosis, neuronal migration and axon guidance. This whole process is finely regulated and leads to the formation of a functional central nervous system. During my thesis, I have mainly worked on a chemotropic molecule, Netrin-1 and its receptors APP (Amyloid-ß Precursor Protein) and DCC (Deleted in Colorectal Cancer). Netrin-1 is involved in both neuronal navigation (neuronal migration and axonal guidance) and neuronal survival. I have firstly investigated the role of a new Netrin-1 receptor, APP during axonal guidance. We have shown that APP is involved in the guidance of commissural axons. Indeed, APP collaborates with DCC in order to promote axonal outgrowth in response to Netrin-1. Thereafter, I have investigated the role of Netrin-1 as a neuronal survival factor. In fact, the Netrin-1 receptor DCC belongs to the dependence receptor family. In absence of Netrin-1, DCC does not remain inactive, since it triggers a pro-apoptotic signalling pathway. During the development of the central nervous system, we have shown that Netrin-1 blocks the pro-apoptotic signalling pathway and promotes neuronal survival. The Netrin-1 control of DCC pro-apoptotic signalling might carry out a “quality control” of the axonal projection or/and it could promote the steering of the growth cone during axonal guidanc
Variations on the Author
Get PDF“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Get PDFWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Cell death induced by the dependence receptor Patched-1 : molecular mechanisms and tumor regression
No full textLe récepteur Patched-1 (Ptc1), le principal récepteur au morphogène Sonic Hedgehog (Shh) a été décrit comme faisant partie de la famille fonctionnelle des récepteurs à dépendance. Ces récepteurs ont la particularité d’induire deux types de signalisation en fonction de la disponibilité en ligand. En présence de leur ligand, ils initient une signalisation positive telle que la survie ou la différenciation des cellules alors qu’en absence de leur ligand, ces récepteurs ne restent pas inactifs ; ils induisent la mort de la cellule par apoptose. Ainsi, les cellules exprimant ces récepteurs sont donc dépendantes de la présence de leur ligand pour leur survie. L’étude de la voie pro-apoptotique induite par le récepteur à dépendance Ptc1 a conduit à l’identification d’un complexe d’activation des caspases, « le dépendosome », composé des protéines DRAL, TUCAN et de la caspase9. Plus récemment, un crible double hybride nous a permis d’identifier Nedd4-1, une ubiquitine E3 ligase, et de mettre en évidence que Nedd4-1 interagit avec Ptc1 et le « dépendosome » en absence de Shh. Nous avons également montré que Nedd4-1 est impliqué dans la voie de signalisation proapoptotique induite par Ptc1 en activant directement la caspase9 par sa polyubiquitination. Ainsi, tout en élucidant les mécanismes d’induction de mort par le récepteur Ptc1, notre étude a permis de mettre en évidence un nouveau mécanisme d’activation de la caspase9. Par ailleurs, il est connu que le ligand Shh est surexprimé dans de nombreux cancers. Le récepteur Ptc1, quant à lui, a été décrit comme gène suppresseur de tumeur. Ainsi, notre hypothèse est que le couple Shh/Ptc1 serait impliqué dans la tumorigenèse en contrôlant la balance survie/mort des cellules. Nous avons donc cherché à savoir si la mort induite par Ptc1 permettrait une régression tumorale, in vivo. Ainsi, grâce à des modèles de xénogreffes, nous avons mis en évidence que l’interférence avec la boucle autocrine de Shh ralentie la progression tumorale par l’induction de la voie pro-apoptotique de Ptc1. Ces résultats montrent donc l’importance du contrôle apoptotique exercé par le couple Shh/Ptc1 dans l’échappement tumoral et pourraient contribuer au développement de nouvelles stratégies anti-tumorales ciblant spécifiquement ShhPatched-1 (Ptc1) receptor, the main receptor of the morphogen Sonic Hedgehog (Shh) belongs to the dependence receptors family. These receptors are able to induce two opposite signaling pathways depending on the availability of their ligand. Indeed in the presence of its ligand, a dependence receptor induces a positive signaling cascade such as cell survival or differentiation whereas in the absence of its ligand, it triggers apoptotic cell death. Thus, cells that express these receptors are dependent of the presence of their ligands for their survival. The study of the Ptc1 pro-apoptotic pathway has allowed the identification of a caspases activating complex, called “dependosome”, and formed by DRAL, TUCAN and caspase9. More recently, we identified in a two-hybrid screen Nedd4-1, an E3 ubiquitin ligase. We have shown that Nedd4-1 interacts with Ptc1 and the “dependosome” in the absence of Shh. Moreover, we have observed that Nedd4-1 is required for Ptc1 proapoptotic pathway and that Nedd4-1 activates directly the caspase9 through its polyubiquitination. Thus, as we are starting to better understand the mechanism of cell death induction by the dependence receptor Ptc1, our study also allowed us to identify a new mechanism for caspase9 activation. Besides, it is known that Shh is overexpressed in several cancers. In addition, Ptc1 receptor has been described as a tumor suppressor gene. Thus, we raised the hypothesis that the couple Shh/Ptc1 could be involved in tumorigenesis by controlling the balance between cell survival and cell death. We investigated whether Ptc1-induced cell death could lead to tumor regression in vivo. Thanks to xenograft models we have shown that interfering with Shh autocrine loop inhibits tumor growth in a Ptc1-induced cell death dependent manner. These results highlight the importance of the apoptotic control exerted by the couple Shh/Ptc1 in tumoral escape and could provide novel insights in current anti-cancer drug development based on Shhtargetin
Nétrine-1 dans les vésicules extracellulaires : un nouveau mécanisme de sécrétion
No full textLes récepteurs à dépendance (RD) sont une famille de récepteurs membranaires partageant une caractéristique fonctionnelle: ils induisent une signalisation dite « positive » en présence de leurs ligands et une signalisation « négative », conduisant à un mort cellulaire par apoptose en absence de leur ligand. Par conséquent, l’expression de ces récepteurs rend les cellules dépendantes de la présence du ligand pour leur survie. Les récepteurs à dépendance agissent donc comme des suppresseurs de tumeurs: les cellules cancéreuses surnuméraires se retrouvent en compétition pour fixer une quantité limitée de ligand et celles qui présentent un récepteur non lié sont éliminées par apoptose. Parmi les avantages sélectifs permettant d’échapper à cette mort cellulaire induite par les RD, la surexpression du ligand offre des possibilités thérapeutiques. Afin de bloquer la liaison ligand/récepteur un anticorps monoclonal dirigé contre un ligand de RD a été développé et est actuellement en cours d’essai clinique. Toutefois une question encore ouverte est comment sélectionner les patients présentant une tumeur avec une forte expression du ligand susceptible de répondre au traitement avec l’anticorps bloquant. Pour cela les vésicules extracellulaires représentent de bons candidats. En effet, les vésicules extracellulaires (VE) ont suscité un intérêt croissant lié à leur capacité à transférer du contenu biologique (protéines, acides nucléiques et lipides) entre cellules. Une fois relarguées dans l’espace extracellulaire, les VE circulent dans les différents fluides corporels (sang, lymphe, urine), représentant ainsi de possibles biomarqueurs liquides. Ce travail de thèse a démontré que les ligands de RD peuvent être présent dans les VE sécrétées par des cellules cancéreuses et ouvre la voie pour une étude plus approfondie sur les fonctions de ces VE dans le développement et la progression tumoraleDependence receptors (DRs) are a family of membrane receptors linked by common functional traits. The most notable is their ability to trigger two opposite signalling pathways: a ‘positive’ signalling when their ligand is present and a ‘negative’ signalling that induces cell death in the absence of the ligand. In the context of tumour progression these receptors act as conditional tumour suppressors by triggering cell death when unbound by their ligand. Consistent with this view, an overexpression of the ligand would represent a selective advantage for cancer cells and an appealing therapeutic strategy would be to block the ligand/receptor interaction. An antibody targeting a ligand of these DRs and inhibiting the interaction ligand/DRs has been generated and obtained promising results in the phase I clinical trial. Since extracellular vesicles (EVs) could be found in most body fluids and contain information related to its cell of origin, EVs might be used as cancer biomarker. In this thesis work preliminary data suggests that the ligand of these DRs is present in cancer associated extracellular vesicles while the discussion focuses on how these ligand-containing EVs may have a functional role in tumour development and progressio
Role of netrin-1 in squamous cell carcinomas
No full textLes récepteurs à dépendance représentent une famille de récepteurs transmembranaires impliqués dans plusieurs processus, dont le cancer. Leur double mécanisme d'action leur permet de se comporter comme des suppresseurs de tumeurs en l'absence de leur ligand. La nétrine-1, l'un de ces ligands, a d'abord été décrite comme une protéine impliquée dans le guidage axonal et s'est ensuite révélée être surexprimée dans de nombreux cancers. En se liant aux récepteurs à dépendance, elle empêche les cellules cancéreuses de subir l'apoptose, assurant ainsi leur survie et leur prolifération. Un nouvel anticorps monoclonal ciblant la nétrine-1 est en cours de développement clinique. Il présente un excellent profil de sécurité et une efficacité modeste en monothérapie chez des patientes atteintes d'un carcinome du col de l'utérus ou de l'endomètre, grâce à la modulation de la transition épithélio-mésenchymateuse et à ses effets sur le microenvironnement tumoral. Un travail précèdent a démontré dans un modèle murin de carcinome épidermoïde de la peau qu'en surexprimant la nétrine-1, nous pouvions induire la transition épithélio-mésenchymateuse dans les cellules tumorales, ce qui est associé à une résistance accrue aux traitements et à une capacité supérieure de dissémination métastatique. De plus, lorsque nous bloquons la nétrine-1, nous sommes en mesure d'inverser cette tendance. Etant donné que les carcinomes épidermoïdes partagent des caractéristiques génomiques et immunologiques, nous avons décidé de mener plusieurs expériences pour étudier le rôle de la nétrine-1 dans ce type de tumeurs. Pour ce faire, des modèles cellulaires et murins de carcinome épidermoïde de la cavité buccale et du poumon ont été utilisés, sur lesquels le NP137 a été testé en monothérapie ou en combinaison avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. Dans le modèle murin du carcinome squameux de la cavité buccale, nous avons induit des tumeurs de la langue avec 4NQO. Après plusieurs mois de traitement, nous avons montré que le groupe de souris traitées avec NP137 présentait un nombre de dysplasies et de carcinomes invasifs inférieur à celui du groupe contrôle. Les analyses transcriptomiques ont montré... Lorsque nous avons regardé par immunofluorescence l'infiltrat immunitaire des lésions malignes, nous avons observé une tendance à une infiltration plus importante de lymphocytes T CD4 et CD8, avec une majeure proportion de macrophages M1 et moins de M2 chez les souris ayant reçu le NP137. En parallèle, un essai clinique en cours teste la combinaison du NP137 et d'un anti PD1, les échantillons des patients inclus dans cette étude ont donc été prélevés à l'inclusion et après avoir reçu 3 cycles de traitement. De cette façon, nous avons étudié les changements dans l'EMT et le microenvironnement tumoral d'un patient présentant une réponse partielle. Alors qu'aucune modification du score EMT n'a été observée dans les analyses par RNAseq, nous avons détecté une légère augmentation du nombre de lymphocytes T CD8 infiltrants et une diminution notable du nombre de neutrophiles. Ces résultats montrent la capacité du NP137 à moduler le microenvironnement tumoral et à potentialiser les effets de l'immunothérapie.Dependence receptors encompass a family of transmembrane receptors involved in several processes, including cancer. Their dual mechanism of action allows them to behave as tumor suppressors in the absence of their ligand. Netrin-1, one of these ligands, was first described as a protein involved in axonal guidance and was later shown to be overexpressed in many cancers. By binding to dependence receptors, it prevents cancer cells from undergoing apoptosis, ensuring cell survival and proliferation. A new monoclonal antibody targeting netrin-1, called NP137, is in clinical development, showing an excellent safety profile and a modest efficacy as monotherapy in patients with cervical and endometrial carcinoma, through the modulation of the epithelial-mesenchymal transition and its effects on the tumor microenvironment. Previous work has shown in a mouse model of cutaneous squamous cell carcinoma that by overexpressing netrin-1 we were able of inducing the epithelial-mesenchymal transition in tumoral cells, which has been associated with treatment’s resistance and higher capacity of metastatic spread. Moreover, when we block netrin-1, we were able to reverse it. Considering that squamous cell carcinomas share genomic and immunologic features, we decided to conduct several experiments to study the role of netrin-1 in this type of tumors. To this purpose, cellular and murine models of squamous cell carcinoma of the oral cavity and the lung have been used, on which NP137 has been tested in monotherapy or in combination with immune checkpoint inhibitors. In the mouse model of the oral cavity SCC, we have induced tongue tumors with 4NQO. After several months of treatment, we have observed that the group of mice treated with NP137 had a lower number of lesions with dysplasia and invasive carcinoma than the control group. Transcriptome analyses have shown… When we looked by immunofluorescence at the immune infiltrate of the malignant lesions, we observed a tendency to a higher infiltration of T lymphocytes CD4 and CD8, with higher proportion of macrophages M1 and less M2 in the mice that received NP137. In parallel, an ongoing clinical trial is testing the combination of NP137 and an anti- PD1, so samples from patients included in this study have been collected at the inclusion and after receiving 3 cycles of treatment. This way, we have studied changes in EMT and the tumor microenvironment of a patient with partial response. Whereas no changes in the EMT score were seen in the analyses by RNAseq, we detected a slightly increase in the number of infiltrating T lymphocytes CD8 and a noteworthy decrease in the number of neutrophiles. These results show the ability of NP137 to modulate the tumor microenvironment and potentiate immunotherapy effects
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