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Pacing beyond rhythm – improving myocardial function by tickling the heart electrically?
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Untersuchungen zur in vivo und in vitro Fototoxizität von Hydrochlorothiazid
Full text linkEinleitung
Pharmakoepidemiologische Studien assoziierten die langjährige Einnahme von Hydrochlorothiazid (HCT) mit einer erhöhten Auftretenswahrscheinlichkeit von Hautkrebs (vor allem nicht-melanotischem Hautkrebs). Dies hatte zur Folge, dass die Anzahl an Verschreibungen von HCT signifikant zurückgingen, ohne, dass es einen ausreichenden Ersatz durch andere, ähnlich wirksame Substanzen gegeben hatte. Da HCT eines der am häufigsten verordneten Antihypertensiva ist und das häufigste in Fixkombinationen vorkommende Diuretikum ist, hat der Rückgang mutmaßlich zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Blutdruckkontrolle vieler Patienten mit arterieller Hypertonie und Herzinsuffizienz geführt. Jedoch beruhen die Assoziationen auf epidemiologischen Analysen und randomisierte, kontrollierte Studien fehlen bisher. Ob HCT möglicherweise über fotosensibilisierende und fototoxische Effekte Hautkrebs verursacht, ist gegenwärtig unzureichend verstanden. Daher untersuchten wir erstmalig in einem randomisierten und kontrollierten Design die fotosensibilisierenden und fototoxischen Eigenschaften von HCT bei gesunden Probanden. Um die möglichen pathophysiologischen Prozesse genauer zu untersuchen, wurden zudem eine Reihe von Experimenten durchgeführt, in denen humane Keratinozyten mit HCT und ultraviolettem Licht (UV-Licht) behandelt wurden.
Material und Methoden
Insgesamt 30 freiwillige gesunde Probanden wurden in die HCTox Studie eingeschlossen und in einem Verhältnis von 2:1 entweder in die HCT- oder die Placebogruppe randomisiert. Probanden nahmen entweder 25 mg HCT täglich für 15 Tage (375 mg kumulativ) oder ein Placebo ein. Die Lichtempfindlichkeit wurde mittels Lichttreppe bestimmt, der Blutdruck seriell gemessen, Serum Vitamin D-Spiegel und andere Laborparameter erhoben und mittels toxikologischer Analysen die Adhärenz der Probanden gemessen. Ferner wurde die Ausscheidung von Pyrimidindimeren, Abbauprodukten der Nukleotidexzisionsreparatur, im Urin der Probanden als Folge von Ganzkörperbestrahlungen bestimmt. Zusätzlich wurden in präklinischen Experimenten humane Keratinozyten mit HCT behandelt und mit ultraviolettem Licht Typ B (UVB) bestrahlt. Die Zellen wurden dann auf die Expression von proinflammatorischen Markern (IL-6, TNFα), apoptotischen Markern (Bax, Bak), Mediatoren reaktiver Sauerstoffspezies (SOD-1, Catalase) und onkogener Proteine (p53, phospho-p53) mittels Western Blot oder real-time Polymerasekettenreaktion (rt-PCR) untersucht.
Ergebnisse
Alle Teilnehmer waren adhärent zur Studienmedikation, was mittels toxikologischer Analysen von Blut, Urin und Speichel nachgewiesen werden konnte. Es kam nicht zu Änderungen der Fotosensibilität (minimale Erythemdosis - MED) der Haut der Probanden im Wellenlängenbereich von ultraviolettem Licht Typ A (UVA) oder UVB (MED-UVA: HCT Δ=0,0 J/cm2 vs. Placebo Δ=0,0 J/cm2; Intergruppenvergleich p=0,99; MED-UVB: HCT Δ=0,0 J/cm2 vs. Placebo Δ=0,2 J/cm2; Intergruppenvergleich p=0,06). Es konnten keine Pyrimidindimere im Urin der Probanden beider Gruppen nachgewiesen werden. Der systolische Blutdruck (SBP) nahm in der HCT und der Placebo-Gruppe signifikant ab (HCT Δ=-5,2 mmHg vs. Placebo Δ=-5,4 mmHg), allerdings war der Unterschied zwischen den Gruppen nicht signifikant (Intergruppenvergleich p=0,94). Der diastolische Blutdruck (DBP) nahm ebenfalls in beiden Gruppen ab. In der HCT-Gruppe kam es zu einer signifikanten Senkung des DBP, in der Placebo-Gruppe nicht (HCT Δ=-4,3 mmHg vs. Placebo Δ=-1,9 mmHg). Der Unterschied zwischen den Gruppen war ebenfalls nicht signifikant (Intergruppenvergleich p=0,34). Die Serum Vitamin D-Spiegel stiegen in beiden Gruppen an (HCT Δ=3,1 ng/ml vs. Placebo Δ=1,2 ng/ml; Intergruppenvergleich p=0,52).
Die in vitro Behandlung der humanen Keratinozyten mit HCT führte nicht zu einer Änderung der Expression von p53, phospho-p53 (pp53), Bax, Bak, SOD-1 und Catalase. Vorversuche zeigten, dass eine alleinige UVB-Bestrahlung in HaCaT-Zellen zur vermehrten mRNA Expression von inflammatorischen Markergenen (IL-6, TNFα) führte. Eine Kombination aus einer HCT-Therapie und einer UVB-Bestrahlung resultierte nicht in einer potenzierten Proteinexpression antioxidativer (SOD-1, SOD-2, Catalase) und onkogener Marker-Proteine (p53, pp53, SOD-1, Catalase, Bax, Bak).
Fazit
In dieser klinischen Studie und den präklinischen Experimenten war eine Kombination aus HCT und UVB-Bestrahlung nicht mit fototoxischen oder fotosensibilisierenden Effekten in gesunden Probanden assoziiert. Es konnten keine Änderungen der Fotosensibilität im UVA- oder UVB-Bereich und keine DNA-Schäden nachgewiesen werden. Weitere Studien mit größeren Fallzahlen und längerer Nachbeobachtung sind notwendig, um die kutane Sicherheit von HCT zu evaluieren.Introduction
Pharmacoepidemiologic studies associated the use of the diuretic hydrochlorothiazide (HCT)
with an increased incidence of skin cancer, especially non-melanoma skin cancer, resulting in
a decrease of HCT prescriptions, which in turn possibly lead to worsening of blood pressure
control in a relevant proportion of patients. Whether HCT causes skin cancer remains elusive.
Hence, we aimed to examine the photosensitive and phototoxic potential of HCT in vivo in a
randomized, double-blind, placebo-controlled trial. To further explore the pathophysiologic
mechanisms of carcinogenesis and phototoxicity caused by HCT in vitro, we conducted a series
of laboratory experiments.
Methods
Thirty healthy, normotensive, adult volunteers were randomized in a 2:1 ratio to either HCT 25
mg daily or placebo once daily for 15 days. The skin photosensitivity by phototesting, office
blood pressure, serum 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) status and urinary excretion of
pyrimidine dimers by ultra-high-performance liquid chromatography-high resolution mass
spectrometry (UHPLC-HRMS/MS) following whole-body irradiation were assessed.
To further assess the pathophysiologic mechanisms of possibly HCT induced photosensitivity,
human keratinocytes (HaCaT) were incubated with HCT for 1 hour, and then irradiated with
UVB. RT-PCR and western blots were performed to analyze proteins reducing reactive oxygen
species (SOD-1, Catalase), apoptosis (Bax, Bak), inflammation (Il-6, TNFα), and
carcinogenesis (p53, pp53).
Results
All 30 participants were adherent to the protocol, as confirmed by UHPLC-HRMS/MS analysis
of oral fluid, urine, serum, and plasma. Skin photosensitivity (minimal erythema dose - MED)
to exposure to UVA did not change in both groups. MED-UVB did not change in the HCTgroup,
however MED-UVB decreased numerically in the placebo group, albeit intergroup
differences showed no statistical significance (MED-UVB: HCT Δ=0,0 J/cm2 vs. placebo
Δ=0,2 J/cm2; p=0,06). No pyrimidine dimers were detected in either group. SBP decreased in
both groups (HCT Δ=-5,2 mmHg vs. placebo Δ=-5,4 mmHg; intergroup difference p=0.94), as
did DBP (HCT Δ=-4,3 mmHg vs. placebo Δ=-1,9 mmHg; intergroup difference p=0,34). Serum 25(OH)D increased in both groups (HCT Δ=3,1 ng/ml vs. placebo Δ=1,2 ng/ml; intergroup
difference p=0,52). No adverse events related to the study medication were reported.
In vitro, HCT and DMSO alone did not increase the expression of inflammatory proteins (IL-
6, TNFα) or tumor suppressor proteins (p53, pp53). Moreover, HCT in combination with a high
intensity burst of UVB irradiation did not cause increased expression of inflammatory proteins
and reactive oxygen species.
Conclusions
HCT did not appear to be associated with increased photosensitivity for UVA or UVB
irradiation in this small study of healthy volunteers compared with placebo. No relevant DNAdamages
as measured by UHPLC-HRMS/MS could be detected in either group. HCT alone
was not associated with increased inflammation, formation of proteins mediating reactive
oxygen species, or proteins mediating carcinogenesis in human keratinocytes. The combination
of a UVB burst and HCT, was not associated with an increase in inflammatory markers. Future
studies with langer sample size and longer follow-up duration are required to finally assess the
cutaneous safety of HCT
Auswirkungen der interventionellen renalen sympathischen Denervation auf die renale Natriumausscheidung bei Patienten mit therapieresistenter arterieller Hypertonie
Full text linkGoing Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Effekte blutdrucksenkender Medikamente nach renaler Denervation in einem chronischen Hypertonie-Modell der Ratte
Full text linkBackground and objectives: Catheter-based renal denervation (RDN) effectively reduces blood pressure in patients with uncontrolled hypertension. Data regarding the most effective combination of antihypertensive drug to be used following RDN are lacking. We investigated the impact of RDN on blood pressure and cardiac phenotype when combined with commonly used antihypertensive agents in spontaneously hypertensive rats (SHR).
Methods: A total of 64 male SHR underwent catheter-based radiotelemetry transmitter implantation at baseline for continuous recording of blood pressure and heart rate. After a seven-day postoperative recovery period, blood pressure and heart rate recordings were started and baseline values were recorded for 14 days. Subsequently, the SHR were randomly divided into two groups. Thirty-two rats underwent sham surgery (SHAM), and the remaining 32 rats received RDN, respectively. After a 10-day observation period, both experimental groups received one of the antihypertensive medication, i.e. the calcium channel blocker (amlodipine), angiotensin II receptor blocker (olmesartan), thiazide diurectic (hydrochlorothiazide) and mineralocorticoid receptor blocker (eplerenone). SHAM (n=9) and RDN (n=9) animals that did not receive antihypertensive medication served as respective controls. The effects of antihypertensive treatments were recorded and compared over four weeks. At the end of the study, the animals were sacrificed painlessly, and the hearts were examined histologically and biochemically for cardiac structural remodeling processes. Circulating neuroendocrine markers were also measured.
Results: The mean arterial blood pressure (MAP) was significantly decreased after RDN compared with the SHAM control group (-11.6±2.3 versus -0.1±1.3 mmHg, p<0.05). In the SHAM group, treatment with amlodipine and olmesartan, but not HCT or eplerenone, significantly reduced MAP compared with SHAM (SHAM+amlodipine: -15.8±2.1 mmHg, p<0.001 vs. SHAM; SHAM+olmesartan: -17.1±3.0 mmHg, p<0.001 vs. SHAM; SHAM+HCT: -9.1±1.5 mmHg, p=0.36 vs. SHAM; SHAM+eplerenone: 1.4±1.0 mmHg, p=0.99 vs. SHAM). When combined with RDN, all antihypertensive drugs except eplerenone significantly lowered MAP compared with SHAM controls (RDN+amlodipine: -26.9±3.9 mmHg, p<0.0001 vs. SHAM; RDN+olmesartan: -32.8±3.1 mmHg, p<0.0001 vs. SHAM; RDN+HCT: -20.5±2.7 mmHg, p<0.0001 vs. SHAM; RDN+eplerenone: -11.2±2.8 mmHg, p=0.12 vs. SHAM). The combination of RDN and olmesartan was found to be the most effective in lowering blood pressure.
After RDN, animals without concomitant medication showed a decrease in plasma renin activity compared with SHAM (SHAM control: 9.17±0.12 ng/ml; RDN without drug treatment:
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8.65±0.15 ng/ml, p<0.05) and a decrease in aldosterone concentration (SHAM control: 283.7±43.9 pg/ml; RDN without drug treatment: 133.2±16.3 pg/ml, p<0.01).
All hypertensive drugs reduced left ventricular perivascular fibrosis content in contrast with SHAM control (SHAM control: -52.6±4.6%; SHAM+amlodipine: -34.5±3.0%, p<0.05; SHAM+olmesartan: -36±1.0%, p<0.05; SHAM-HCT: -29.9±4.7%, p<0.001). This inhibition was further enhanced by the combination of RDN with olmesartan (-31.9±1.2 %, p<0.05 compared to SHAM+olmesartan).
Left ventricular collagen content was significantly reduced in the SHAM+olmesartan group (SHAM control: 6.5±0.9% vs. SHAM+olmesartan: 2.8±0.1%, p<0.05). However, the combination of RDN and olmesartan had no additional effect on left ventricular collagen content.
Conclusion: In SHR, RDN resulted in a significant reduction in blood pressure. When RDN was combined with antihypertensive drugs there was an additional reduction in blood pressure, with olmesartan demonstrating the most pronounced additive effect. The impact of RDN on the activity of the renin-angiotensin-aldosterone system and maladaptive cardiac remodeling varied significantly, contingent on the specific mechanism of action of the antihypertensive drugs employed.Hintergrund und Ziele: Die katheterbasierte renale Denervation (RDN) ist eine Behandlungsmethode, die den Blutdruck bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie reduziert, unabhängig davon, ob sie blutdrucksenkende Medikamente einnehmen oder nicht. Allerdings gibt es bisher kaum Daten darüber, ob es nach dem Eingriff Unterschiede hinsichtlich der Effektivität von verschiedenen antihypertensiven Substanzen gibt. Wir untersuchten die Auswirkungen der RDN auf den Blutdruck und den kardialen Phänotyp in Kombination mit gängigen blutdrucksenkenden Mitteln bei spontan hypertensiven Ratten (SHR).
Methoden: Bei insgesamt 64 männlichen SHR wurde zu Beginn der Studie ein katheterbasierter Radiotelemetrie-Sender zur kontinuierlichen Aufzeichnung des Blutdrucks und der Herzfrequenz implantiert. Nach einer siebentägigen postoperativen Erholungsphase wurde mit der Aufzeichnung des Blutdrucks und der Herzfrequenz begonnen und die Baseline- Werte für 14 Tage aufgezeichnet. Im Anschluss wurden die SHR in zwei Gruppen aufgeteilt. 32 Ratten wurden einer Scheinoperation (SHAM) unterzogen, die verbliebenen 32 Ratten erhielten eine RDN. Nach einer zehntägigen Beobachtungszeit erhielten beide Versuchsgruppen antihypertensive Medikamente, wie zum Beispiel einen Kalziumkanalblocker (Amlodipin), einen AT1-Antagonisten (Olmesartan), ein Thiaziddiuretikum (Hydrochlorothiazid) oder einen Mineralokortikoidrezeptorantagonisten (Eplerenon). Als jeweilige Kontrollen dienten SHAM (n=9) und RDN (n=9) Tiere, die keine blutdrucksenkenden Medikamente erhielten. Die Effekte der antihypertensiven Behandlung wurden über vier Wochen aufgezeichnet und miteinander verglichen. Am Studienende wurden die Tiere euthanasiert und das Herz auf kardiale strukturelle Umbauprozesse histologisch und biochemisch untersucht und zirkulierende neuroendokrine Marker gemessen.
Ergebnisse: Nach RDN wurde im Vergleich zur SHAM-Kontrolle der mittlere arterielle Blutdruckruck (MAB) signifikant reduziert (RDN: -11.6±2.3 mmHg, SHAM: -0.1±1.3 mmHg, p<0.05). In der SHAM-Gruppe zeigten die antihypertensiven Behandlungen mit Amlodipin und Olmesartan eine signifikante Senkung des MAB im Vergleich zur SHAM-Kontrolle (SHAM+Amlodipin: -15.8±2.1 mmHg, p<0.001 vs. SHAM; SHAM+Olmesartan: -17.1±3.0 mmHg, p<0.001 vs. SHAM). Die Behandlung mit HCT oder Eplerenon zeigten keine signifikanten Veränderungen des MAB im Vergleich zur SHAM-Kontrolle (SHAM+HCT: -9.1±1.5 mmHg, p=0.36; SHAM+Eplerenon: 1.4±1.0 mmHg, p=0.99).
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In Kombination mit RDN senkten alle Antihypertensiva, außer Eplerenon, den MAB signifikant im Vergleich zur SHAM-Kontrolle (RDN+Amlodipin: -26.9±3.9 mmHg, p<0.0001 vs. SHAM; RDN+Olmesartan: -32.8±3.1 mmHg, p<0.0001 vs. SHAM; RDN+HCT: -20.5±2.7 mmHg, p<0.0001 vs. SHAM; RDN+Eplerenon: -11.2±2.8 mmHg, p=0.12 vs. SHAM). Die Kombination von RDN und Olmesartan erwies sich als die wirksamste Kombination zur Reduktion des MAB. Nach RDN zeigte sich bei Tieren ohne begleitende medikamentöse Therapie eine Abnahme der Plasma-Renin-Aktivität im Vergleich zu SHAM (SHAM-Kontrolle: 9.17±0.12 ng/ml; RDN-Kontrolle: 8.65±0.15 ng/ml, p<0.05) und der Aldosteron-Konzentration im Vergleich zu SHAM (SHAM-Kontrolle: 283.7±43.9 pg/ml; RDN-Kontrolle: 133.2±16.3 pg/ml, p<0.01).
In der SHAM-Gruppe reduzierten alle Antihypertensiva den perivaskulären Fibrosegehalt im linken Ventrikel im Vergleich zur SHAM-Gruppe ohne medikamentöse Behandlung (SHAM+Amlodipin: 39.34±1.9 %, p=0.0454 vs. SHAM; SHAM+Olmesartan: 35.96±1.0 %, p=0.0062 vs. SHAM; SHAM+HCT: 29.90±4.7 %, p=0.0002 vs. SHAM; SHAM+Eplerenon: 39.34±1.9 %, p=0.0454 vs. SHAM). Diese Reduktion wurde in der Kombination von RDN und Olmesartan weiter verstärkt (-31.9±1.2 %, p<0.05 im Vergleich zu SHAM+Olmesartan).
Der Kollagengehalt im linksventrikulären Myokard war unter SHAM+Olmesartan signifikant reduziert (SHAM-Kontrolle: 6.5±0.9 % vs. SHAM-Olmesartan: 2.8±0.1 %, p<0.05). Die Kombination von RDN und Olmesartan zeigte keine zusätzliche Wirkung auf den Kollagengehalt im linksventrikulären Myokard.
Schlussfolgerung: Die RDN in SHR führte zu einer signifikanten Senkung des Blutdrucks. Die antihypertensive medikamentöse Therapie nach RDN führte zu einer weiteren Blutdrucksenkung, wobei Olmesartan den stärksten additiven Effekt zeigte. Die Auswirkungen der RDN auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System und die maladaptiven kardialen Umbauprozesse variierten erheblich, abhängig vom spezifischen Wirkungsmechanismus der verwendeten Antihypertensiva
Adhärenzmessung antihypertensiver Medikamente durch hochauflösende Massenspektrometrie im Speichel
Full text linkHintergrund
Eine Blutdruckreduktion kann bei Patienten mit arterieller Hypertonie das Risiko für Schlaganfälle, Herzinsuffizienz und koronare Herzkrankheit signifikant senken. Viele Patienten erreichen jedoch keine leitliniengerechte Blutdruckkontrolle. Eine häufige Ursache der unkontrollierten Hypertonie ist die schlechte Einnahmetreue der antihypertensiven Medikamente. Eine mangelnde Einnahmetreue ist mit kardiovaskulären Ereignissen und erhöhter Sterblichkeit assoziiert. Die toxikologische Untersuchung des Urins und des Blutplasmas mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie mit Massenspektrometrie-Kopplung (LC-HRMS/MS) zum Nachweis antihypertensiver Medikamente gilt als Goldstandard in der Adhärenzmessung. Die vorliegende Arbeit untersucht, ob 1.) der Nachweis von antihypertensiven Medikamenten oder deren Metaboliten im Speichel von Patienten mit Hypertonie möglich ist und 2.) die Ergebnisse der Speichelproben mit der Adhärenzmessung in Blutplasma und Urin vergleichbar sind.
Methoden
Mittels LC-HRMS/MS wurden Speichel, Urin und Blutplasma von Patienten mit arterieller Hypertonie auf das Vorhandensein blutdrucksenkender Wirkstoffe oder deren Metaboliten untersucht.
Ergebnisse
Insgesamt wurde Urin, Blutplasma und Speichel von 56 Patienten analysiert. Im Urin konnten mittels LC-HRMS/MS mehr Wirkstoffe oder deren Metaboliten nachgewiesen werden als im Blutplasma oder im Speichel (181 vs. 119 vs. 88, p=0,001).
ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptorblocker und Diuretika konnten seltener im Speichel nachgewiesen werden als im Urin oder Plasma. Dagegen bestand kein statistischer Unterschied zwischen Speichel und Urin beziehungsweise zwischen Speichel und Blutplasma was den Nachweis von Betablocker (p=1,000 bzw. p=1,000) und Kalziumkanal-Blocker (p=0,063 bzw. p=0,727) angeht.
59% der Patienten waren vollständig adhärent, das heißt es konnten alle verordneten Wirkstoffe im Urin nachgewiesen werden. 13% der Patienten waren nicht-adhärent (mindestens zwei verschriebene Wirkstoffe konnten im Urin nicht nachgewiesen werden) und 29% teilweise adhärent (ein Wirkstoff konnte im Urin nicht nachgewiesen werden). Bei adhärenten Patienten war im Vergleich zu nicht-adhärenten oder teilweise adhärenten Patienten die Anzahl der verschriebenen Wirkstoffe (p=0,001) und der Einzeldosen (p=0,012) niedriger. Außerdem hatten adhärente Patienten einen niedrigeren systolischen (p=0,012) und diastolischen (p=0,009) 24h-Langzeitblutdruck als nicht- oder nur teilweise adhärente Patienten. Die Adhärenz war weitgehend unabhängig von der Wahl der verordneten Wirkstoffe.
Schlussfolgerung
Mittels LC-HRMS/MS können einige antihypertensive Medikamente im Speichel nachgewiesen werden. Gut nachzuweisen waren Medikamente ohne Säuregruppe (Betablocker, Kalziumkanal-Blocker), schlechter nachweisbar waren Präparate mit Säuregruppe (ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptorblocker und Diuretika). Sofern Patienten initial leitlinienkonform mit zwei antihypertensiven Wirkstoffen in Form einer Fixkombination (SPC= single pill combination) eingestellt sind, könnte der Nachweis einer Substanz ausreichen, um eine vollständige Adhärenz anzunehmen. Der Nachweis blutdrucksenkender Medikamente im Speichel stellt einen neuen Ansatz zur Untersuchung der medikamentösen Adhärenz dar, der im Vergleich zur Urin- und Blutprobengewinnung weniger aufwändig ist und in weiteren Studien untersucht werden sollte.Background
Blood pressure reduction lowers the risk for cardiovascular events, including stroke, heart failure and
coronary artery disease. However, blood pressure control rates remain unsatisfactorily low worldwide.
A commonly found reason for uncontrolled hypertension is non-adherence to antihypertensive
treatment. Non-adherence associates with cardiovascular events and increased mortality. The most
accurate method for the assessment of adherence to antihypertensive drugs is toxicological analyses of
plasma and urine with liquid chromatography-high-resolution mass spectrometry (LC-HRMS/MS). The
present thesis examines whether i) the detection of antihypertensive drugs or their metabolites in oral
fluid is feasible and ii) the results are comparable to the adherence measurements in plasma and urine.
Methods
Oral fluid, urine and plasma of patients with arterial hypertension was examined by toxicological
analyses (LC-HRMS/MS) for the presence of antihypertensive agents or their metabolites.
Results
The urine, plasma and oral fluid of 56 patients with hypertension was investigated. The LC-HRMS/MS
identified more antihypertensive drugs in urine (n=181) compared with plasma (n= 119) and oral fluid
(n=88, p=0.001).
ACE inhibitors, angiotensin receptor blockers and diuretics had lower detection rates in oral fluid
compared with plasma or urine. In contrast, LC-HRMS/MS analyses of oral fluid compared with urine
or plasma had similar detection rates for beta blockers (p=1.000/p=1.000) and calcium channel blockers
(p=0.063/p=0.727).
59% of the patients were totally adherent and took all antihypertensive drugs as prescribed. 29% of the
patients were classified as partially adherent (one drug was not identifiable in the urine) and 13% were
completely non-adherent (at least two prescribed drugs were not detectable in urine). In comparison to
non-adherent or partially adherent patients, adherent patients had less different antihypertensive drugs
(p=0.001) and a smaller number of daily doses (p=0.012). Furthermore, adherent patients had a
significantly lower systolic (p=0.012) and diastolic (p=0.009) 24h-ambulatory blood pressure compared
with non-adherent or partially adherent patients. Adherence was largely independent of the prescribed
antihypertensive drug classes.
Conclusion
The detection of various antihypertensive drugs in oral fluid is feasible. Drugs without acidic
components (such as beta blockers and calcium channel blockers) are better detectable in oral fluid when
compared with weakly acid drugs, which can be poorly detected in oral fluid (ACE inhibitors,
angiotensin receptor blockers, and diuretics). In case patients are treated according to the current
hypertension guidelines with a two-drug-combination in a single pill, the detection of only one drug
may be sufficient to assume complete adherence. Assessment of adherence to antihypertensive
medication in oral fluid represents an interesting, novel method, which is less demanding when
compared with urine or plasma collection and should be investigated in future studies
Charakterisierung und Distribution der Innervation menschlicher Koronararterien
No full textHintergrund: Das autonome Nervensystem des Herzens spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulation kardialer Funktionen. Bisher sind nur wenige Daten über die Innervation der Koronararterien des Menschen bekannt. Eine erhöhte sympathische Aktivität kann zu verschiedenen kardiovas- kulären Erkrankungen wie beispielsweise Herzinsuffizienz, plötzlichem Herztod, Arrhythmien oder vasospastischer Angina pectoris führen. Die anatomische Charakterisierung und Distribu- tion dieser perivaskulären Nervenfasern kann wichtige Informationen über den Einfluss des autonomen Nervensystems auf die Funktion und Perfusion des Herzens liefern. Darüber hinaus ist ein detailliertes Verständnis der sympathischen Innervation der Koronararterien wichtig für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze.
Methoden: Zur Analyse der Innervation menschlicher Koronararterien wurden zunächst Herzen aus 28 Körperspendern entnommen. Die Gewebeproben wurden mit angrenzendem epikardialen Fett- gewebe entlang des Hauptstamms der Arteria coronaria sinistra (engl.: left main coronary artery, LMCA), des Ramus interventricularis anterior (engl.: left anterior descending artery, LAD), des Ramus circumflexus (engl.: left circumflex artery, LCX) und der Arteria coronaria dextra (engl.: right coronary artery, RCA) entnommen. Zur Charakterisierung der Nervenfa- sern wurden histologische Schnittpräparate angefertigt und eine Immunfluoreszenzfärbung (S-100, Tyrosinhydroxylase) durchgeführt. Die koronare Innervation wurde manuell mit Hilfe einer digitalen Pathologiesoftware auf der Grundlage der Immunfluoreszenzfärbung quantitativ analysiert.
Ergebnisse: Insgesamt wurden 42.573 Nervenfasern entlang 100 Koronararterien analysiert (LMCA: n=21, LAD: n=27, LCX: n=26, RCA: n=26). Der Nervenfaserdurchmesser nahm entlang des Gefäß- verlaufs von proximal nach distal ab (Median [Interquartilsabstand]): proximal betrug dieser 46 μm [31-73 μm], im mittleren Bereich 38 μm [26-58 μm] und distal 31 μm [22-46 μm] (je- weils p<0,001), mit dem größten Nervenfaserdurchmesser entlang der LMCA (50 μm [31-81 μm]), gefolgt von der LAD (42 μm [27-72 μm]; p<0,001). Insgesamt war die Nervenfa- serdichte entlang der RCA am höchsten (123 Nervenfasern/cm2 [82-194 Nervenfasern/cm2]). Zirkumferentiell war die Nervenfaserdichte auf der Seite des Gefäßes, die dem Myokard zuge- wandt war, höher (132 Nervenfasern/cm2 [76-225 Nervenfasern/cm2]) als auf der Seite des Ge- fäßes, die der Lamina visceralis pericardii des Epikards zugewandt war (101 Nervenfasern/cm2 [61-173 Nervenfasern/cm2]; p<0,001). Die mediane Lumen-Nervenfaser-Distanz (LND) war entlang der LMCA (2,2 mm [1,2-4,1 mm]) am geringsten, gefolgt von der LAD (2,5 mm [1,1- 4,5 mm]; p=0,005).
Schlussfolgerung: Die Koronararterien des Menschen sind in hohem Maße von sympathischen Nervenfasern innerviert, wobei sich die Verteilung und die Dichte dieser Fasern zwischen den einzelnen Koronararterien signifikant unterscheidet. Das Verständnis dieser Innervationsmuster trägt zum pathophysiologischen Verständnis und möglicherweise zur Entwicklung katheterbasierter Ansätze zur autonomen Modulation des Herzens bei.Background: The autonomic nervous system of the heart plays a crucial role in regulating cardiac function. However, there has been limited research on human coronary innervation. Increased sympa- thetic activity can contribute to several cardiovascular diseases, including heart failure, sudden cardiac death, arrhythmias, and vasospastic angina. Understanding the anatomy and distribution of these perivascular nerves can provide important information on the impact of the autonomic nervous system on myocardial function and perfusion. Additionally, a detailed understanding of the sympathetic innervation of coronary arteries is critical to facilitate the development of novel treatment approaches.
Methods: Human hearts were taken from 28 body donors. Tissue samples were excised with adjacent epicardial adipose tissue along the left main coronary artery (LMCA), the left anterior descen- ding artery (LAD), the left circumflex artery (LCX), and the right coronary artery (RCA). Sections were prepared and immunofluorescence staining (S-100, tyrosine hydroxylase) was performed to characterize sympathetic nerve fibers. Coronary innervation was quantitatively analyzed using digital pathology software based on immunofluorescence staining.
Results: A total of 42,573 nerve fibres surrounding 100 coronary arteries (LMCA: n=21, LAD: n=27, LCx: n=26, RCA: n=26) were analysed. The nerve fibre diameter decreased along the vessel course (median [interquartile range]): proximal 46 μm [31-73 μm], middle 38 μm [26-58 μm], distal 31 μm [22-46 μm], (respectively p<0.001), with the largest nerve fibre diameter along the LMCA (50 μm [31-81 μm]), followed by the LAD (42 μm [27-72 μm]; p<0.001). The total nerve fibre density was highest along the RCA (123 nerves/cm2 [82-194 nerves/cm2]). Nerve density was higher on the side of the vessel facing the myocardium (132 nerves/cm2 [76- 225 nerves/cm2]) than on the side of the vessel facing the lamina visceralis pericardii of the epicardium (101 nerves/cm2 [61-173 nerves/cm2]; p<0.001). The median lumen-nerve distance was smallest around the LMCA (2.2 mm [1.2-4.1 mm]), followed by the LAD (2.5 mm [1.1- 4.5 mm]; p=0.005).
Conclusion: Human coronary arteries are richly innervated with sympathetic nerve fibres, with significant variation in the distribution and density. Understanding these patterns informs pathophysiolo- gical understanding and, potentially, the development of catheter-based approaches for cardiac autonomic modulation
Morphologische und histopathologische Untersuchung der sympathischen Innervation der Arteriae renales und Arteriae carotides
Full text linkHintergrund: Die Reduktion eines erhöhten Blutdrucks kann das Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen, wie Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Schlaganfall und Sterblichkeit senken. Trotzdem erreichen bis zu 40% der Patienten mit arterieller Hypertonie nicht die empfohlenen Zielblutdrucke. Da für die Blutdruckregulation unter anderem das sympathische Nervensystem und die arteriellen Barorezeptoren im Bereich des Karotissinus eine zentrale Rolle spielen, werden zur Behandlung der Hypertonie interventionelle Therapien untersucht, die die renalen sympathischen Nervenfasern veröden oder den Barorezeptorreflex modulieren. Für die Entwicklung von Kathetersystemen und zur Verbesserung der Prozedur sind Kenntnisse über die Verteilung vegetativer Nervenfasern entlang der Arteriae (Aa.) renales und Aa. carotides essenziell. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die Dichte und den Verlauf von vegetativen Nerven entlang der Aa. renales und Aa. carotides zu untersuchen. Methoden: Die Aa. renales von zehn und die Aa. carotides von neun Körperspendern wurden im anatomischen Institut der Universität des Saarlandes entnommen. Nach der Thorakotomie und Präparation des Herzens und der Lungen, wurden die Aorta und die abdominellen Organe en-bloc entnommen. Die Aa. renales und abdominelle Gefäße wurden nach Feinpräparation und Markierung abgesetzt. Die Aa. carotides wurden durch einen lateralen Zugang entlang des M. Sternocleidomastoideus präpariert, markiert und an ihrem Austritt aus dem Thorax, sowie auf der Höhe des Eintritts in die Schädelbasis abgesetzt. Die Präparate wurden verarbeitet und mit histologischen Färbungen (Hämatoxylin & Eosin, S100, Tyrosinhydroxylase, Calcitonin gene-related peptide) gefärbt. Die Lokalisation der Nerven entlang der Arterien und das Vorliegen relevanter Strukturen wurde dokumentiert. Weiterhin wurde die Lumen-Nerv-Distanz, der Durchmesser der Nerven und der efferente und afferente Anteil der Nerven bestimmt.
Ergebnisse: Insgesamt wurden 6781 Nerven entlang 18 Aa. renales (zwei Patienten mit unilateraler Nephrektomie in der Vorgeschichte) und 3496 Nerven entlang 17 (bei drei Arterien durch starke Beschädigungen keine Analyse möglich) Aa. carotides analysiert.
Die mittlere Lumen-Nerv-Distanz der Nervenfasern entlang der linken und rechten Aa. renales betrug 2,32±1,95 mm und 2,29±2,03 mm (p=0,161). Die Lumen-Nerv-Distanz nahm von ostial nach distal ab. Im proximalen Segment lag sie bei 3,7±2,3 mm, im mittleren Segment bei 2,5±2,0 mm, im distalen Segment proximal der Bifurkation der Arterien bei 1,9±1,6 mm und distal der Bifurkation bei 1,3±1,0 mm (p140 μm) registriert. Die Tyrosinhydroxlase-positiv-gefärbte Fläche (efferente Anteile) überwog deutlich der Calcitonin gene-related peptide-positiv- gefärbte Fläche (afferente Anteile). Insgesamt lagen diese bei 95,5±5,9 % und 4,5±5,9 %.
Entlang der Aa. carotides war die Lumen-Nerv-Distanz in den Prä-Bulbus-, Bulbus- und Post- Bulbus-Segmenten der Aa. carotides: 2,85±1,4 mm, 2,91±1,38 mm bzw. 2,45±1,48 mm (p<0,001). Die Zahl der Nerven pro Quadranten unterschied sich nicht signifikant zwischen dem Prä-Bulbus- (7,1±7,3 Nerven pro Quadranten), Bulbus- (7,8±7,0 Nerven pro Quadranten) und Post-Bulbus- (7,6±8,7 Nerven pro Quadranten) Segment (p=0,567). Im Gefäßsegment Prä-Bulbus besaß die Nervengröße „groß“ den höchsten Anteil (38,8 %). In allen anderen Segmenten hatten „kleine“ Nerven den größten Anteil. Dieser zeigte sich im arteriellen Verlauf weiter steigend. Die Tyrosinhydroxylase-positiv-gefärbte (efferente) Fläche der Nerven machte den größten Anteil der positiv gefärbten Fläche aus (90,5±11,1 %). Die Calcitonin gene-related peptide-positiv-gefärbte (afferente) Fläche lag bei 9,5±11,1 % der insgesamt positiv gefärbten Fläche.
Schlussfolgerung: Die Lumen-Nerv-Distanz der Nerven im perivaskulären Bereich der Aa. renales nahm von proximal nach distal ab. Nerven in den distalen Bereichen waren überwiegend kleiner, efferent und näher am Lumen gelegen. Basierend auf diesen Erkenntnissen könnte die Behandlung von distalen Gefäßabschnitten mittels renaler Denervation eine effektivere Ablation sympathischer Nervenfasern ermöglichen.
Die Verteilung der Nerven entlang der Aa. carotides unterschied sich von der der Aa. carotides. Eine sinkende Lumen-Nerv-Distanz mit sinkender Nervengröße im arteriellen Verlauf war ebenfalls vorhanden, jedoch scheint dies zu den Aa. renales geringer ausgeprägt zu sein. Das Überwiegen von efferenten Anteilen der Nerven war hier ebenfalls gegeben, jedoch in geringerem Ausmaß als bei den Aa. renales. Studien zur Nervendistribution in diesem Bereich sind rar, womöglich könnten durch weitere Erkenntnisse Therapieverfahren verbessert werden.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein Vorgehen zur präzisen Entnahme von Gefäßen entwickelt, eine Methodik erarbeitet mit der Nervenverteilungen um verschiedene Gefäße untersucht werden können und Erkenntnisse gewonnen, die wichtige Informationen zum Innervationsmuster der Nieren- und hirnversorgenden Gefäße liefern.Background: Treatment of arterial hypertension can reduce the risk of cardiovascular morbidity and mortality, including myocardial infarction, heart failure and stroke. The kidney, the sympathetic nervous system, and arterial baroreceptors, particularly along the carotid arteries, play crucial roles in blood pressure regulation. Therefore, interventional procedures, such as renal denervation, carotid body ablation, and baroreceptor stimulation are investigated for treating hypertension. Knowledge of the distribution of nerves along the renal and carotid arteries is essential for developing catheter systems and optimizing procedures. Herein, we aimed to assess the distribution of nerves along the renal and carotid arteries.
Methods: The renal arteries of ten and the carotid arteries of nine body donors were explanted and analyzed at the anatomical institute of Saarland University, Homburg (Saar).
After thoracotomy and removal of lungs and heart, the aorta and abdominal organs were explanted en bloc. The renal and abdominal vessels were removed after fine dissection and marking. The carotid arteries were prepared via a lateral approach along the sternocleidomastoid muscle, marked, and cut at their exit from the thorax, as well as proximal to their entry into the skull base. The tissue was processed and stained (haematoxylin and eosin, S100, tyrosine hydroxylase, calcitonin gene-related peptide). Digital analysis was used to measure lumen-nerve distance and nerve diameter and register surrounding anatomical structures. The ratio of efferent and afferent nerves was calculated by dividing the area of tyrosine hydroxylase and calcitonin gene-related peptide staining of the same nerves in the same section.
Results: A total of 6,781 nerves surrounding 18 renal arteries (two patients with a history of unilateral nephrectomy) and 3,496 nerves surrounding 17 (in three arteries no analysis because of damage) carotid arteries were analyzed. The average lumen-nerve distance of the left renal artery (2.32±1.95 mm) was slightly larger compared to the right renal artery (2.29±2.03 mm; p=0.161). These distances varied in different segments of the arteries: 3.7±2.3 in the proximal, 2.5±2.0 in the middle, 1.9±1.6 in the distal pre-bifurcation, and 1.3±1.0 mm in the distal post-bifurcation segments (p140 μm) were found. The tyrosine hydroxlase-positive-stained area (efferent) outweighed the calcitonin gene-related peptide-positive-stained area (afferent). Overall, these were 95.5±5.9% and 4.5±5.9%, respectively.
The mean distances in the pre-bulbar (n=792), bulbar (n=408) and post-bulbar (n=1714) segments of the carotid artery were: 2.85±1.4 mm, 2.91±1.38 mm and 2.45±1.48 mm (p<0.001). The number of nerves per quadrant was not significantly different between the pre- bulbus (7.1±7.3 nerves per quadrant), bulbus (7.8±7.0 nerves per quadrant) and post-bulbus (7.6±8.7 nerves per quadrant) segments (p=0.567). In the pre-bulbus vascular segment, the nerve size large possessed the highest proportion (38.8%). In all other segments, small nerves had the largest proportion. This was shown to increase further in the arterial course. Tyrosine hydroxylase-positive-stained (efferent) area of nerves accounted for the largest proportion of positively stained area (90.5±11.1%). Calcitonin gene-related peptide-positive-stained (afferent) area was 9.5±11.1% of the total positively stained area.
Conclusion: In the distal segments and along branches nerves converge to the lumen of the renal arteries. This results in the fewest number of nerves per quadrant and the shortest lumen- nerve distance in the distal post-bifurcation segments. Predominantly small and efferent nerves occur. Based on these findings, treatment of distal vessel segments by renal denervation may translate into more effective ablation of sympathetic nerve fibers.
The distribution of nerves along the carotid arteries differs from that of the renal arteries. The nerves also converge to the carotid arteries, with decreasing nerve size in arterial course, however, to a lesser extent than along renal arteries. Likewise, the predominance of efferent fibers is less pronounced than along renal arteries. Studies on nerve distribution and density may facilitate revision of technique and technology to renal denervation.
In the course of this work, a technique for precise sampling of vessels was developed, a methodology was worked out with which nerve distributions around different vessels can be analyzed, and findings were obtained that support existing knowledge but also provide new data on innervation patterns of the kidneys and brain
Medikamentenadhärenz und psychosoziale Charakteristika von Patienten mit einer hypertensiven Entgleisung an der Notaufnahme
Full text linkDeutsche Zusammenfassung
Hintergrund:
Hypertensive Entgleisungen sind ein häufiger Grund für Vorstellungen an Notaufnahmen und können mit einer unzureichenden Medikamentenadhärenz assoziiert sein. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Identifikation medizinischer und psychosozialer Charakteristika von Patienten, die sich aufgrund einer hypertensiven Entgleisung an einer Notaufnahme vorstellen.
Methoden:
In diese prospektive klinische Studie wurden Patienten eingeschlossen, die aufgrund einer arteriellen Hypertonie mit einer blutdrucksenkenden Therapie behandelt wurden und sich mit einer hypertensiven Entgleisung, definiert als plötzlicher Anstieg des Blutdrucks von systolisch ≥180 mmHg und/oder diastolisch ≥110 mmHg, zwischen Mai 2018 und April 2019 an der Internistischen Notaufnahme des Universitätsklinikums des Saarlandes vorstellten. Demographische und psychosoziale Daten wurden im Rahmen eines Patientengespräches und mit Hilfe eines Fragebogens erfasst. Die Gesundheitskompetenz wurde mit dem Newest Vital Sign Test erhoben. Um Symptome von Depression und Angst zu erkennen, wurde die Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) verwendet. Zur Überprüfung der Adhärenz wurden das Blutplasma und der Urin der Patienten mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie mit Massenspektrometrie-Kopplung (LC-HRMS/MS) auf das Vorhandensein blutdrucksenkender Wirkstoffe und deren Metaboliten untersucht.
Ergebnisse:
Insgesamt wurden 104 Patienten (62% weiblich) mit einem medianen systolischen Blutdruck von 200 mmHg (Interquartilbereich [IQR]: 190-212) und einem medianen diastolischen Blutdruck von 97,5 mmHg (IQR: 87-104) in die Studie eingeschlossen. 25 Patienten (24%) waren nicht-adhärent (Nachweis von <80% der verschriebenen Wirkstoffe). Nicht-adhärente Patienten waren häufiger männlich als adhärente Patienten (64% vs. 30%; p=0,003), sie erhielten mehr antihypertensive Medikamente (Median 3, IQR: 3-4 vs. 2, IQR: 1-3; p<0,001) und wurden häufiger mit Kalziumkanalblockern (80% vs. 24%; p<0,001), Diuretika (64% vs. 39%; p=0,030) sowie Vasodilatatoren (12% vs. 1%; p=0,042) behandelt.
Es bestanden keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Gesundheitskompetenz (p=0,904) oder der HADS-Summenwerte der Subskalen für Depression (p=0,319) und Angst (p=0,529) zwischen adhärenten und nicht-adhärenten Patienten.
Schlussfolgerung:
Eine höhere Anzahl antihypertensiver Wirkstoffe, insbesondere eine Therapie mit Kalziumkanalblockern, Diuretika und Vasodilatatoren, waren mit Nicht-Adhärenz assoziiert. Männer waren häufiger nicht-adhärent als Frauen. Es wurden keine spezifischen psychosozialen Charakteristika identifiziert, die mit Nicht-Adhärenz assoziiert waren.
Abstract
Background:
Hypertensive urgencies are common reasons for presentations to emergency departments and may be associated with non-adherence. The present study aims to identify medical and psychosocial characteristics of patients presenting to an emergency department because of hypertensive urgency.
Methods:
This prospective clinical study included patients treated with antihypertensive drugs who presented at the Internal Medicine Emergency Department of Saarland University Hospital with a hypertensive urgency, defined as an acute increase in blood pressure of systolic ≥180 mmHg and/or diastolic ≥110 mmHg. Patients were included between May 2018 and April 2019. Demographic and psychosocial data were collected during patient interviews and using dedicated questionnaires. Health literacy was assessed utilizing the Newest Vital Sign Test. The Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) was used to detect symptoms of depression and anxiety. Drug adherence was assessed using liquid chromatography-high-resolution mass spectrometry (LC-HRMS/MS) in urine and plasma.
Results:
A total of 104 patients (62% female) with a median systolic blood pressure of 200 mmHg (interquartile range [IQR]: 190-212) and a median diastolic blood pressure of 97.5 mmHg (IQR: 87-104) were included in this study. A total of 25 patients (24%) were non-adherent (<80% of prescribed agents were detectable). Non-adherent patients were more often male than adherent patients (64% vs. 30%; p=0.003), prescribed more antihypertensive drugs (median 3, IQR: 3-4 vs. 2, IQR: 1-3; p<0.001) and more often treated with calcium channel blockers (80% vs. 24%; p<0.001), diuretics (64% vs. 39%; p=0.030) and vasodilators (12% vs. 1%; p=0.042). There was no difference in health literacy (p=0.904) or the scores on the HADS subscales for depression (p=0.319) and anxiety (p=0.529) between adherent and non-adherent patients.
Conclusion:
Higher number of antihypertensive drugs, particularly treatment with calcium channel blockers, diuretics and vasodilators were associated with non-adherence in patients presenting with hypertensive urgencies. Men were more likely to be non-adherent than women. No specific psychosocial characteristics were identified that were associated with non-adherence.
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