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Ribosome biogenesis as a novel therapeutic target in breast cancer
No full textLe cancer du sein est classé en plusieurs sous-types dont les caractéristiques cliniques varient considérablement. En particulier, le sous-type dit triple-négatif est associé à un mauvais pronostic et à une probabilité plus élevée de récidive. Cela s'explique principalement par l'absence de thérapies ciblées spécifiques. Il est nécessaire d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, afin de développer de nouveaux médicaments. La biogénèse des ribosomes est altérée dans la plupart des cancers, en raison de la dérégulation des principales voies oncogèniques et suppresseurs de tumeur, qui régulent l'activité de la ARN Polymerase I, l'enzyme responsable de la transcription de l'ARN ribosomique. L'inhibition de la biogénèse des ribosomes a été validée comme outil thérapeutique, à partir de trois composés qui inhibent l'activité de l'ARN Polymerase I (CX-5461, CX-3543 et BMH-21) qui ciblent les cellules cancéreuses par rapport aux cellules saines. Leur activité anti-tumorale a été rapportée dans plusieurs types de cancer, mais l'avantage potentiel de cibler la biogenèse des ribosomes dans certains types de cancer du sein, notamment les triple-négatifs, n'a pas été étudié à ce jour. Bien que très peu de choses soient connues sur la biogénèse des ribosomes dans le cancers du sein triple-négatifs, il y a aujourd'hui un besoin urgent de nouveaux outils thérapeutiques et le potentiel de l'inhibition de la biogenèse des ribosomes doit être évalué. Par ailleurs, la biogenèse des ribosomes dépend de nombreux facteurs de maturation qui représentent une nouvelle famille de cibles à explorer. Ici, le ciblage de la Fibrillarine est proposé. Cela pourrait être pertinent, car la fibrillarine est souvent surexprimée dans les cancers du sein triple-négatifs et est associée à un mauvais pronostic et à un risque de récidive. Plusieurs mécanismes cytotoxiques ont été décrits dans divers modèles de cancer lors du traitement par des inhibiteurs de l'ARN Pol I et la réponse obtenue semble être propre à chaque modèle. À l'heure actuelle, comme l'effet sur les cellules est imprévisible, la caractérisation d'une telle réponse dans les modèles d'études n'est pas sans fondement, d'autant plus que les cancer du sein triple-négatifs sont très hétérogènes. Les deux principaux objectifs de cette thèse sont donc : 1. Étudier la sensibilité de lignées de cancer du sein triple négatif à l'inhibition de la biogénèse des ribosomes par un traitement pharmacologique ciblant l'ARN Polymerase I ou bien par ciblage génétique de la Fibrillarine ; 2. Déterminer les mécanismes induisant l'effet cytotoxique de l'inhibition de la biogenèse des ribosomes dans ce modèle d'étude. Dans ce travail, en utilisant un large panel de lignées de cellules cancéreuses représentant quatre sous-types différents des triple-négatifs, il est montré que l'inhibition de la biogénèse des ribosomes par les composés BMH-21 et CX-5461 induit une forte inhibition de la croissance cellulaire et une perte du phénotype tumorigène in vitro. Conformément à l'hétérogéneité du modèle, les lignées cellulaires triple-négatives présentent une large gamme de sensibilité, mais sans association avec les sous-types selon les systèmes de classification courants. Concernant les réponses cellulaires induites, un phénomène intéressant a été observé : bien que le BMH-21 provoque l'apoptose, aucun signe d'apoptose n'a été observé lors du traitement par CX-5461. De plus, les résultats montrent que l'inhibition de la biogénèse des ribosomes en aval de l'ARN Polymerase I, par ciblage génique de la Fibrillarine, induit également une forte inhibition de la croissance cellulaire, associée à une réponse apoptotique. Dans l'ensemble, ces résultats suggèrent que l'inhibition de la biogénèse des ribosomes pourrait constituer une stratégie thérapeutique prometteuse pour le cancer du sein triple-négatif et positionnent la Fibrillarine et la maturation des ARN ribosomiques comme de nouvelles cibles thérapeutiques intéressanteBreast cancer is classified into several subtypes with varying clinical features. In particular, the so-called triple negative subtype is associated with a poor prognosis and a higher probability of recurrence. This is mainly due to the lack of specific targeted therapies. It is then necessary to identify new therapeutic targets in order to develop new drugs. Ribosome biogenesis is altered in most cancers due to the deregulation of the main oncogenic and tumor suppressor pathways, which regulate the activity of RNA Polymerase I, the enzyme responsible for ribosomal RNA transcription. Inhibition of ribosome biogenesis has been validated as a therapeutic tool, on the basis of three compounds that inhibit RNA Polymerase I activity (CX-5461, CX-3543 and BMH-21) that target cancer cells versus healthy cells. Their anti-cancer activity has been reported in several cancers, but the potential benefit of targeting ribosome biogenesis in certain types of breast cancer, including triple negative breast cancer, has not been evaluated yet. Although very little is known about ribosome biogenesis in triple negative breast cancer, there is now urgent need for new therapeutic tools and the potential of inhibiting ribosome biogenesis deserves to be evaluated. In addition, ribosome biogenesis depends on many maturation factors that represent a new family of targets to be explored. Here, the targeting of Fibrillarin is proposed. This may be relevant, as fibrillarin is often overexpressed in triple negative breast cancer and is associated with poor prognosis and risk of recurrence. Several cytotoxic mechanisms have been described in various cancer models upon treatment with RNA Pol I inhibitors and the elicited response appears to be model-specific. At present, since the effect on cells is unpredictable, the characterization of such a response in study models is not unfounded, especially since triple negative breast cancer is overly heterogeneous. The two main objectives of this thesis are: 1. To investigate the sensitivity of triple negative breast cancer lines to inhibition of ribosome biogenesis by pharmacological treatment targeting RNA Polymerase I or by genetic silencing of Fibrillarin; 2. To determine the mechanisms inducing the cytotoxic effect of inhibition of ribosome biogenesis in this model. In this work, using a large panel of cancer cell lines representing four different subtypes of triple negative breast cancer, it is shown that inhibition of ribosome biogenesis by BMH-21 and CX-5461 compounds induces strong cell growth inhibition and loss of the tumorigenic phenotype in vitro. In accordance with the heterogeneity of the model, triple negative cell lines have a wide range of sensitivity, but without association with subtypes according to common classification systems. Regarding induced cellular responses, an interesting phenomenon was observed: although BMH-21 causes apoptosis, no evidence of apoptosis was observed during treatment with CX-5461. In addition, it is demonstrated that inhibition of ribosome biogenesis downstream of RNA Polymerase I, by targeting Fibrillarin, also induces strong inhibition of cell growth, associated with an apoptotic response. Overall, these results suggest that inhibition of ribosome biogenesis could be a promising therapeutic strategy for triple negative breast cancer and validate Fibrillarin and ribosome RNA maturation as a new attractive therapeutic targe
La biogénèse des ribosomes comme cible thérapeutique dans le cancer du sein
No full textBreast cancer is classified into several subtypes with varying clinical features. In particular, the so-called triple negative subtype is associated with a poor prognosis and a higher probability of recurrence. This is mainly due to the lack of specific targeted therapies. It is then necessary to identify new therapeutic targets in order to develop new drugs. Ribosome biogenesis is altered in most cancers due to the deregulation of the main oncogenic and tumor suppressor pathways, which regulate the activity of RNA Polymerase I, the enzyme responsible for ribosomal RNA transcription. Inhibition of ribosome biogenesis has been validated as a therapeutic tool, on the basis of three compounds that inhibit RNA Polymerase I activity (CX-5461, CX-3543 and BMH-21) that target cancer cells versus healthy cells. Their anti-cancer activity has been reported in several cancers, but the potential benefit of targeting ribosome biogenesis in certain types of breast cancer, including triple negative breast cancer, has not been evaluated yet. Although very little is known about ribosome biogenesis in triple negative breast cancer, there is now urgent need for new therapeutic tools and the potential of inhibiting ribosome biogenesis deserves to be evaluated. In addition, ribosome biogenesis depends on many maturation factors that represent a new family of targets to be explored. Here, the targeting of Fibrillarin is proposed. This may be relevant, as fibrillarin is often overexpressed in triple negative breast cancer and is associated with poor prognosis and risk of recurrence. Several cytotoxic mechanisms have been described in various cancer models upon treatment with RNA Pol I inhibitors and the elicited response appears to be model-specific. At present, since the effect on cells is unpredictable, the characterization of such a response in study models is not unfounded, especially since triple negative breast cancer is overly heterogeneous. The two main objectives of this thesis are: 1. To investigate the sensitivity of triple negative breast cancer lines to inhibition of ribosome biogenesis by pharmacological treatment targeting RNA Polymerase I or by genetic silencing of Fibrillarin; 2. To determine the mechanisms inducing the cytotoxic effect of inhibition of ribosome biogenesis in this model. In this work, using a large panel of cancer cell lines representing four different subtypes of triple negative breast cancer, it is shown that inhibition of ribosome biogenesis by BMH-21 and CX-5461 compounds induces strong cell growth inhibition and loss of the tumorigenic phenotype in vitro. In accordance with the heterogeneity of the model, triple negative cell lines have a wide range of sensitivity, but without association with subtypes according to common classification systems. Regarding induced cellular responses, an interesting phenomenon was observed: although BMH-21 causes apoptosis, no evidence of apoptosis was observed during treatment with CX-5461. In addition, it is demonstrated that inhibition of ribosome biogenesis downstream of RNA Polymerase I, by targeting Fibrillarin, also induces strong inhibition of cell growth, associated with an apoptotic response. Overall, these results suggest that inhibition of ribosome biogenesis could be a promising therapeutic strategy for triple negative breast cancer and validate Fibrillarin and ribosome RNA maturation as a new attractive therapeutic targetLe cancer du sein est classé en plusieurs sous-types dont les caractéristiques cliniques varient considérablement. En particulier, le sous-type dit triple-négatif est associé à un mauvais pronostic et à une probabilité plus élevée de récidive. Cela s'explique principalement par l'absence de thérapies ciblées spécifiques. Il est nécessaire d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, afin de développer de nouveaux médicaments. La biogénèse des ribosomes est altérée dans la plupart des cancers, en raison de la dérégulation des principales voies oncogèniques et suppresseurs de tumeur, qui régulent l'activité de la ARN Polymerase I, l'enzyme responsable de la transcription de l'ARN ribosomique. L'inhibition de la biogénèse des ribosomes a été validée comme outil thérapeutique, à partir de trois composés qui inhibent l'activité de l'ARN Polymerase I (CX-5461, CX-3543 et BMH-21) qui ciblent les cellules cancéreuses par rapport aux cellules saines. Leur activité anti-tumorale a été rapportée dans plusieurs types de cancer, mais l'avantage potentiel de cibler la biogenèse des ribosomes dans certains types de cancer du sein, notamment les triple-négatifs, n'a pas été étudié à ce jour. Bien que très peu de choses soient connues sur la biogénèse des ribosomes dans le cancers du sein triple-négatifs, il y a aujourd'hui un besoin urgent de nouveaux outils thérapeutiques et le potentiel de l'inhibition de la biogenèse des ribosomes doit être évalué. Par ailleurs, la biogenèse des ribosomes dépend de nombreux facteurs de maturation qui représentent une nouvelle famille de cibles à explorer. Ici, le ciblage de la Fibrillarine est proposé. Cela pourrait être pertinent, car la fibrillarine est souvent surexprimée dans les cancers du sein triple-négatifs et est associée à un mauvais pronostic et à un risque de récidive. Plusieurs mécanismes cytotoxiques ont été décrits dans divers modèles de cancer lors du traitement par des inhibiteurs de l'ARN Pol I et la réponse obtenue semble être propre à chaque modèle. À l'heure actuelle, comme l'effet sur les cellules est imprévisible, la caractérisation d'une telle réponse dans les modèles d'études n'est pas sans fondement, d'autant plus que les cancer du sein triple-négatifs sont très hétérogènes. Les deux principaux objectifs de cette thèse sont donc : 1. Étudier la sensibilité de lignées de cancer du sein triple négatif à l'inhibition de la biogénèse des ribosomes par un traitement pharmacologique ciblant l'ARN Polymerase I ou bien par ciblage génétique de la Fibrillarine ; 2. Déterminer les mécanismes induisant l'effet cytotoxique de l'inhibition de la biogenèse des ribosomes dans ce modèle d'étude. Dans ce travail, en utilisant un large panel de lignées de cellules cancéreuses représentant quatre sous-types différents des triple-négatifs, il est montré que l'inhibition de la biogénèse des ribosomes par les composés BMH-21 et CX-5461 induit une forte inhibition de la croissance cellulaire et une perte du phénotype tumorigène in vitro. Conformément à l'hétérogéneité du modèle, les lignées cellulaires triple-négatives présentent une large gamme de sensibilité, mais sans association avec les sous-types selon les systèmes de classification courants. Concernant les réponses cellulaires induites, un phénomène intéressant a été observé : bien que le BMH-21 provoque l'apoptose, aucun signe d'apoptose n'a été observé lors du traitement par CX-5461. De plus, les résultats montrent que l'inhibition de la biogénèse des ribosomes en aval de l'ARN Polymerase I, par ciblage génique de la Fibrillarine, induit également une forte inhibition de la croissance cellulaire, associée à une réponse apoptotique. Dans l'ensemble, ces résultats suggèrent que l'inhibition de la biogénèse des ribosomes pourrait constituer une stratégie thérapeutique prometteuse pour le cancer du sein triple-négatif et positionnent la Fibrillarine et la maturation des ARN ribosomiques comme de nouvelles cibles thérapeutiques intéressant
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Get PDFThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Get PDF“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Get PDFWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Get PDFWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
koamabayili/VECTRON-author-checklist: VECTRON author checklist
No full textWe have done our best to complete the author checklist relating to the use of animals in the hut study. Note that the objective for the hut study was to evaluate the IRS treatment applications for residual efficacy against Anopheles mosquitoes, including the local An. coluzzii mosquito population. Cows were only used to attract mosquitoes into the huts and no tests were carried out directly on the cows. The author checklist is intended for use with studies where experiments are carried out on animals, which is why we have had such difficulty in completing this for the hut study, as many of the questions do not relate to how the cows were used
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