14 research outputs found
Sustained inflation in response to price liberalization
No full textThe author demonstrates that sustained inflation is a predictable response to price liberalization in the countries of the former Soviet Union. The author models the phenomenon in a dynamic macroeconomic framework,and demonstrates the immediate price jump followed by sustained inflation that has characterized the transitional economies of the former Soviet Union. The author supports the theoretical derivation with a simulation exercise that demonstrates the scope of sustained inflation for specific parameters.Markets and Market Access,Economic Theory&Research,Environmental Economics&Policies,Banks&Banking Reform,Access to Markets
Sistem Informasi Penerimaan Peserta Didik Baru di SMA Negeri 1 Mamasa
No full textPenerimaan siswa baru adalah salah satu proses di lembaga pendidikan seperti sekolah yang berguna dalam memilih siswa potensial yang dipilih sesuai dengan kriteria yang ditentukan oleh sekolah untuk menjadi siswa mereka. Secara umum, proses penerimaan siswa baru dilakukan melalui tahap pendaftaran, tes seleksi dan pengumuman penerimaan siswa. Dalam penelitian ini, aplikasi di SMA 1 Mamasa yang telah dilakukan secara manual atau yang telah terkomputerisasi tetapi menggunakan Microsoft Office Excel, yang memungkinkan banyak kekurangan data, perhitungan nilai tes secara manual yang memungkinkan kesalahan. Rumusan masalah dari penelitian ini adalah bagaimana membuat sistem informasi baru pada penerimaan siswa ke SMA Negeri 1 Mamasa. Metode penelitian yang digunakan adalah literatur, observasi, analisis, desain, pengujian dan implementasi. Sistem informasi penerimaan siswa baru ini dibangun dengan bahasa pemrograman PHP dan menggunakan database MySQL sebagai server basis dat
Mediating Architecture, Spatial Perception & Memory Through Simulation and Digital Fabrication
No full textThis thesis outlines an exploration of the relationship between memory and architecture through the lens of technology. I discuss how memory and knowledge have become outsourced into computers and devices which can change our perception of reality, in particular the architectural spaces we inhabit. The research explores the following questions to a variety of degrees: What is the relationship between space, memory and technology? What are the deeper impacts of simulations on our understanding of space? How can a digital to analog process shed new light on the way digital culture has changed our perception of space? Working from the perspective of my background in architecture, I describe my foundational understanding of the built environment and its’ ability to reflect meaning beyond its functionality and communicate the desires of others. This is related through an anecdotal architectural history of late modern architecture pertaining to the region where I spent the formitive part of my life. I introduce the philosophical concept of Metamodernism and demonstrate how it applies to our understanding of the built environment and how it explains some of the phenomena I encountered in my architectural practice, specifically the idea of depth and authenticity as it relates to our perception of space. I outline the relationship between space and memory with references to Gaston Bachelard and Rebecca Solnitt and discuss how my experience in designing for late life has led to a new understanding of the perception of space and how this is a flexible concept that changes throughout our lives. The methodology I have developed for this research is presented in a discussion about the Digital to Analog process and how that process leads to the production of new knowledge and insights about materials. I demonstrate the process of reconstructing memories of architectural spaces using computer modelling and then the mediation of those models into analog form. The methodology shows how mediation is used to emphasize the gap or fault in memory that occurs over time, and how the medium alters the original. Key concepts that emerged in this research are situated in the theoretical works of architectural scholar Anthony Vidler, new media scholar Timotheas Vermeulen and philosopher Jean Baudrillard. Further contextualizing of the work is found in a comparative discussion about the work of contemporary artists Sabrina Ratte, Jon Rafman and Thomas Demand. The body of work that is supported by this thesis document investigates a range of subjects that, when combined together reflect a larger societal phenomena of Metamodernism and the concurrent idea of ‘creation of depth as a performative act’. The concepts and methodologies examined throughout include the manifestation of memory through digital fabrication, elements of postmodern architecture and the formal language of architectural space, and the attempt to portray the depth of memory but inhibiting that process by imposing mediation strategies
Building communities. Presenting a model of community formation and organizational complexity in southwestern Anatolia
No full textIn this paper, a model of community formation and organizational complexity is presented, focusing on the fundamental role of social interactions and information transmission for the development of complex social organisation. The model combines several approaches in complex systems thinking which has garnered increasing attention in archaeology. It is then outlined how this conceptual model can be applied in archaeology. In the absence of direct observations of constituent social interactions, archaeologists study the past through material remnants found in the archaeological record. People used their material surroundings to shape, structure and guide social interactions and practices in various ways. The presented framework shows how dynamics of social organisation and community formation can be inferred from these material remains. The model is applied on a case study of two communities, Sagalassos and Düzen Tepe, located in southwestern Anatolia during late Achaemenid to middle Hellenistic times (fifth to second centuries BCE). It is suggested that constituent interactions and practices can be linked to the markedly different forms of organizational structures and material surroundings attested in both communities. The case study illustrates how the presented model can help understand trajectories of socio-political structures and organizational complexity on a community level.sponsorship: The research for this paper was funded through a fellowship by the Research Foundation Flanders, and has further been supported by the Belgian Programme on Interuniversity Poles of Attraction, the Research Fund of the University of Leuven, and the Academic Foundation Leuven. The author has been part of the Sagalassos Archaeological Research Project, originally directed by Marc Waelkens and since 2014 under directorship of Jeroen Poblome (both KU Leuven). The author wishes to thank Bas Beaujean for his help with some of the figures, Kim Vyncke and Hannelore Vanhaverbeke, who coordinated the excavations at the site of Diizen Tepe, and Peter Talloen who coordinated the excavations at the Upper Agora of Sagalassos. Gratitude is also due to Jeroen Poblome, John Bintliff, Sander van der Leeuw, Philip Van Peer, Christopher Ratte, and Katelijn Vandorpe for their comments and feedback on earlier versions of this text. (Research Foundation Flanders, Belgian Programme on Interuniversity Poles of Attraction, University of Leuven, Academic Foundation Leuven)status: Publishe
Computer- and software concepts support modeling proven by example of technical chemistry and pharmacology
No full text0\. Titel und Inhaltsverzeichnis
1\. Einleitung 1
I Overlap-Konzept zur Modellbewertung 8
2 Modellierung in der chemischen Anwendung 9
2.1 Von der Modellidee zum DGL-System 9
2.2 Messdaten und Messfehler 11
3 Parameterschätzung und Modelldiskriminierung 14
3.1 Ziel-Baum der Modellierung 14
3.2 Rolle der Parameterschätzung 16
3.3 Modelldiskriminierung 18
4 Das Overlap-Konzept 21
4.1 Der Overlap 22
4.2 Bestimmung der Datenvariabilität 23
4.3 Bestimmung der Modellvariabilität 24
4.4 Wahl von Parametern und Parametervarianzen 27
5 Modellentwicklung und Modelldiskriminierung in Presto-Kinetics 29
5.1 Angewandtes Gauss-Newton-Verfahren für das Residuums-Funktional 30
5.2 Gauss-Newton-Verfahren für das Overlap-Funktional 36
5.3 Reduzierte Richtungen als Hilfsmittel 43
5.4 Erweiterung der Software 47
6 Analytische Untersuchungen 51
6.1 Ableitungen des Overlap-Anteils 51
6.2 Analytische Ableitung der sigma_sim 53
6.3 Übertragung der Normalverteilung von den Parametern auf die Zustände 54
6.4 Hesse-Matrix 55
7 Beispiel Reduzierte Richtungen 56
7.1 Parameterschätzung ohne Reduzierung der Richtungen 57
7.2 Parameterschätzung mit Verfahren der Reduzierten Richtungen 58
7.3 Bewertung 59
II Modellierung in der Pharmakokinetik 61
8 Modularität und Orthogonalität als Konstruktionsprinzip der
computergestützten Modellierung 61
9 Modellierung in der Pharmakokinetik 66
9.1 Erste Pharmakokinetische Modelle 67
9.2 Physiologie-basierte PK-Modelle und Strukturbildung 72
10 Kalkül zum automatischen Aufstellen des DGL-Systems 78
10.1 Elementare Prozesstypen 80
10.2 Pharmakokinetischer Operator PK im Subkompartiment 92
10.3 Operator PK im Kompartiment 93
10.4 Vollständiges Körper-Modell 94
10.5 Gesamtdifferentialgleichungssystem 96
11 Konzept der Orthogonalen Parameterbasis 100
12 In silico-Modellierung mit MEDICI-PK 104
12.1 Zuordnung der Strukturen 104
12.2 Simulationsobjekt 112
12.3 Auswertung und Ergebnisse 116
12.4 Intelligenz in der Software 119
12.5 Annahmen und Möglichkeiten in Medici-PK 120
12.6 Sicherheitsaspekte 122
12.7 Numerische Lösung 122
13 Effektiver Wissenserwerb am Beispiel 125
13.1 Das Beispiel: Diazepam in der Ratte 125
13.2 Vorarbeiten in MEDICI-PK 127
13.3 Anlegen eines Projekts für das Beispiel 130
13.4 Untersuchungen durch Kompontenwechsel 133
14 Beispiel Overlap-Konzept in der PK 138
14.1 Residuen-Ergebnisse der PE 140
14.2 Overlap-Auswertung in der PE 141
14.3 Bewertung 148
15 Abschliessende Bemerkungen 149
16 Zusammenfassung 151
III Anhang 153
17 EULSIM-Anwendung auf Pharmakokinetische Problemstellung 153
17.1 Rechte Seite und Dimensionen 153
17.2 Ableitung 154
18 Klassische Numerische Methoden der Modelldiskriminierung 160
18.1 Newton-Verfahren und Eigenschaften 160
18.2 Implementierter Algorithmus 166
18.3 Direkte Verfahren (Boxsuche und Simulated Annealing) 168
19 Datenstrukturen in MEDICI-PK 173
19.1 Einheitentypen und Einheitensystem 173
19.2 Modellbasis 176
19.3 Organtypen 179
19.4 Projekte 180
20 Implementation der Bindungsmodelle 186
Literaturverzeichnis 189-Zusammenfassung- Modellierung, Modellfindung und Modellbewertung sind einige der wichtigsten Themen in den verschiedensten technologischen Anwendungsbereichen, sei es die chemische Reaktionskinetik, die Polymerisationstechnik oder die Pharmakologie (u.v.m.), also in Gebieten, in denen die Kinetik der Vorgänge mathematisch über Differentialgleichungen beschrieben werden kann. Die Kinetik ist ein wichtiger Faktor bei der Entwicklung und Optimierung von Verfahren, und hat unter anderem Einfluss auf Produkteigenschaften, Verfahrensdauer oder Verfahrenskosten. Häufig steht man bei der Modellierung vor der Wahl, aus verschiedenen Modellansätzen die Vielversprechendsten auszuwählen. Das sogenannte Overlap-Konzept, welches im Rahmen des Projektes Versuchsgesteuerte Modelldiskriminierung für die chemische Reaktionskinetik", an dem die Autorin beteiligt war, entwickelt wurde und dessen theoretische Relevanz bereits in verschiedenen Publikationen dokumentiert ist, stellt ein Kriterium bereit, welches durch Betrachtung einer Überlappung von Modellvarianz und Messdatenvarianz die Frage nach der grundsätzlichen Fähigkeit eines Modells, gegebene Messdaten abzubilden, beantwortet. Die notwendigen Grundlagen, auch zur Implementierung dieses Konzepts, werden dargestellt, das Konzept selber wird anhand eines Beispiels aus der Pharmakokinetik verifiziert. In der Pharmakokinetik (PK) scheinen die Differentialgleichungen, die behandelt werden, vergleichbar mit denen der chemischen Reaktionskinetik. Das Ziel, den Rechner in der Modellfindung einzusetzen, ist dort allerdings entscheidend dadurch behindert, dass es bisher weltweit nicht ein einziges effizientes Softwareprogramm gibt, welches ausreichend feinstrukturierte freie Modellierung erlaubt und gleichzeitig die immer neue Herleitung und Eingabe von Differentialgleichungen vermeidet. Hier konnte nun die Autorin einen Strukturierungsansatz finden, der es erlaubt, nicht nur pharmakokinetische und vollständig physiologiebasierte Modelle zu rechnen, sondern der die freie Modellierung zulässt und außerdem die wichtigsten Fragestellungen der PK (wie Vergleichsstudien für verschiedene Wirkstoffe oder unterschiedliche Individuen) auf einfache, intuitive Art und Weise zu beantworten erlaubt. Der Ansatz besteht in einer Orthogonalisierung der zur Verfügung stehenden Informationen wie Organauswahl, Organtopologie, Parameter und Modelldefinitionen sowie der zugehörigen Gleichungsterme. Es ist der Autorin gelungen, den Overlap-Ansatz erfolgreich in den Code eines seit Jahren im Bereich der Technischen Chemie anerkannten Softwaretools zu implementieren; ebenso ist es ihr gelungen, das erarbeitete Konzept zur Behandlung von PK-Modellen in einem neuen Softwarepaket zu implementieren, so dass die Verifizierung beider Ansätze erfolgen kann. Durch die Darstellung auch von Aspekten der Softwareentwicklung handelt es sich um eine Arbeit aus einem grenzüberschreitenden Gebiet zwischen Mathematik und Informatik.-Abstract- Modeling, model finding and model appraisal are some of the most important themes in different technological application areas, whether in the field of chemical reaction kinetics, polymerisation techniques or pharmacology (and many more), which means areas in which the kinetic of the process in mathematical sense can be described by differential equations. The kinetic is a relevant factor in development and optimization of technical processes and influences as well product properties, duration and costs. Often in modeling the task occurs to choose the most promising approach from a multitude of models. The so-called overlap concept which has been developed as part of the project Versuchsgesteuerte Modelldiskriminierung für die chemische Reaktionskinetik in which the author participated and which's theoretical relevance has been already documented in several publications delivers a criterion which gives answer to the question whether a model has the general ability to picture measured data. For this reason it considers the overlap of model variance and variance of the measured data. The necessary basic considerations even for the implementation of this concept are presented, and the concept is verified by means of an example from the pharmacokinetics. In pharmacokinetics (PK) the occurring differential equations seem to be comparable to those from reaction kinetics. But the aim to use the computer in the phase of model finding is crucially hindered by the fact that there exists no efficient software package worldwide which allows sufficiently finely structured free modeling and simultaneously avoids the permanent derivation and repeated input of differential equations. At this point the author found a new approach to structure underlying information which allows not only to calculate complete physiological models but also allows free modeling and gives at the same time answers to the most important questions of PK (like comparative studies for different compounds or different individuals) in an intuitive and simple way. The approach consists of the development of orthogonal structures like organ selection, organ topology, parameter and model definitions including equation. The author was successful in implementing the overlap concept into the code of a software package which is acknowledged in the area of chemical reaction engineering for many years now; also, she was successful in implementing the acquired concept for the treatment of PK-models into a new software package so that the verification of both approaches can now follow
Novel Two-Pore Channel Inhibitors and their effect on Endolysosomes and the Endoplasmic Reticulum in RBL-1 Cells
No full textTwo-Pore Channels (TPCs) are a class of cation channels that are localized in acidic cellular compartments and serve as important mediators in regulating the endo-lysosomal network and calcium homeostasis. If a mutation in TPCs occurs, it can impact the functionality of the entire endo-lysosomal system. In addition to that TPCs have emerged as a potential therapeutic target for treating viral infections and certain cancers. This study utilized TPC blockers, such as tetrandrine and the newly synthesized compound SG-094, to investigate their effects on endocytosis and lysosomal activity. Furthermore, the colocalization between the endoplasmic reticulum (ER) and lysosomes, as well as between lysosomes and endocytic vesicles were examined. Membrane contact sites also play a crucial role in regulating the endo-lysosomal network and supporting calcium homeostasis, and the impact of these contact sites was investigated using TPC blockers. The RBL-1 cell line was employed as the model system, and confocal laser scanning microscopy was used to generate intensity profiles during the experiments. The results showed no significant effect of the active substances on endocytic activity, but the TPC blockers were found to influence lysosomal activity. The examination of colocalizations revealed that tetrandrine might have an enhancing effect on the fusion of endo-lysosomal vesicles. The experiment investigating the localization between the ER and lysosomes demonstrated the presence of these contacts in control cells, while in the treated cells, electron microscopy revealed a reduction in the formation of these contact sites. Additionally, we found that TPC blockers can alter the morphology of endo-lysosomes, as observed using electron microscopy. In summary, the TPC blockers were found to have an impact, particularly on the formation of contact sites between the ER and lysosomes, as well as on the fusion of endo-lysosomal vesicles and the morphology of endo-lysosomes. Furthermore, additional experiments are required to further characterise TPCs within the cell, such as investigating TPC expression levels or the general distribution of the channels within the endocytic system via correlation light electron microscopy (CLEM).Zwei-Poren-Kanäle sind eine Klasse von Kationenkanälen, die in sauren zellulären Kompartimenten lokalisiert sind und als wichtige Mediatoren bei der Regulierung des Endo-lysosomalen Netzwerks und der Kalzium-Homöostase dienen. Wenn eine Mutation in TPCs auftritt, kann dies die Funktionalität des gesamten Endo-lysosomalen Systems. Zudem stellen TPCs mögliche therapeutische Zielstrukturen für die Behandlung von Virusinfektionen oder verschiedene Tumore dar. In der vorliegenden Studie nutzen wir die TPC-Blocker, Tetrandrin und die neu synthetisierte Verbindung SG-094, um ihre Auswirkungen auf Endozytose und lysosomale Aktivität zu untersuchen. Darüber hinaus wurde die Kolokalisation zwischen dem Endoplasmatischen Retikulum und Lysosomen sowie zwischen Lysosomen und endozytotischen Vesikeln untersucht. Auch Membran-Kontaktstellen spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Endo-lysosomalen Netzwerks und der Unterstützung der Kalzium-Homöostase. Mögliche Auswirkungen solcher Kontaktstellen wurden unter Verwendung von TPC-Blockern untersucht. Als Modellsystem wurde eine Basophile - Zelllinie aus der Ratte, RBL-1 (rat basophilic leukemia) verwendet, und zur Erstellung von Intensitätsprofilen während der Experimente wurde konfokale Laser-Scanning-Mikroskopie (LSM) eingesetzt. Die Ergebnisse zeigten keine signifikanten Auswirkungen der aktiven Substanzen auf die endozytische Aktivität, aber auf die lysosomale Aktivität zeigten die TPC-Blocker inhibierenden Einfluss. Die Untersuchung der Kolokalisation lässt vermuten, dass Tetrandrin einen verstärkenden Effekt auf die Fusion von Endo-lysosomalen Vesikeln haben könnte. Experimente zur Lokalisierung zwischen ER und Lysosomen zeigten das Vorhandensein dieser Kontakte in Kontrollzellen, während bei den behandelten Zellen die Elektronenmikroskopie eine Verringerung der Bildung dieser Kontaktstellen offenbarte. Darüber hinaus fand die Studie heraus, dass TPC-Blocker die die Morphologie von Endo-Lysosomen beeinflussen können, was mittels Elektronenmikroskopie untersucht wurde. Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse, dass die pharmakologische Hemmung von TPCs einen Einfluss hat, insbesondere auf die Bildung von Kontaktstellen zwischen dem endoplasmatischen Retikulum und Lysosomen sowie auf die Fusion von endo-lysosomalen Vesikeln und die Morphologie von Endo-Lysosomen. Darüber hinaus sind weitere Experimente erforderlich, um die Funktion von TPCs in der Zelle genauer zu charakterisieren, beispielsweise durch Untersuchung des Expressionsniveaus von TPCs oder der allgemeinen Verteilung der Kanäle im endozytischen System via Correlation Light Electron Microscopy (CLEM).Author Karoline Kern, BSc.Masterarbeit Johannes Kepler Universität Linz 2024Arbeit auf den öffentlichen PCs in den Bibliotheken der JKU+Medizin abrufba
Novel Two-Pore Channel Inhibitors and their effect on Endolysosomes and the Endoplasmic Reticulum in RBL-1 Cells
No full textTwo-Pore Channels (TPCs) are a class of cation channels that are localized in acidic cellular compartments and serve as important mediators in regulating the endo-lysosomal network and calcium homeostasis. If a mutation in TPCs occurs, it can impact the functionality of the entire endo-lysosomal system. In addition to that TPCs have emerged as a potential therapeutic target for treating viral infections and certain cancers. This study utilized TPC blockers, such as tetrandrine and the newly synthesized compound SG-094, to investigate their effects on endocytosis and lysosomal activity. Furthermore, the colocalization between the endoplasmic reticulum (ER) and lysosomes, as well as between lysosomes and endocytic vesicles were examined. Membrane contact sites also play a crucial role in regulating the endo-lysosomal network and supporting calcium homeostasis, and the impact of these contact sites was investigated using TPC blockers. The RBL-1 cell line was employed as the model system, and confocal laser scanning microscopy was used to generate intensity profiles during the experiments. The results showed no significant effect of the active substances on endocytic activity, but the TPC blockers were found to influence lysosomal activity. The examination of colocalizations revealed that tetrandrine might have an enhancing effect on the fusion of endo-lysosomal vesicles. The experiment investigating the localization between the ER and lysosomes demonstrated the presence of these contacts in control cells, while in the treated cells, electron microscopy revealed a reduction in the formation of these contact sites. Additionally, we found that TPC blockers can alter the morphology of endo-lysosomes, as observed using electron microscopy. In summary, the TPC blockers were found to have an impact, particularly on the formation of contact sites between the ER and lysosomes, as well as on the fusion of endo-lysosomal vesicles and the morphology of endo-lysosomes. Furthermore, additional experiments are required to further characterise TPCs within the cell, such as investigating TPC expression levels or the general distribution of the channels within the endocytic system via correlation light electron microscopy (CLEM).Zwei-Poren-Kanäle sind eine Klasse von Kationenkanälen, die in sauren zellulären Kompartimenten lokalisiert sind und als wichtige Mediatoren bei der Regulierung des Endo-lysosomalen Netzwerks und der Kalzium-Homöostase dienen. Wenn eine Mutation in TPCs auftritt, kann dies die Funktionalität des gesamten Endo-lysosomalen Systems. Zudem stellen TPCs mögliche therapeutische Zielstrukturen für die Behandlung von Virusinfektionen oder verschiedene Tumore dar. In der vorliegenden Studie nutzen wir die TPC-Blocker, Tetrandrin und die neu synthetisierte Verbindung SG-094, um ihre Auswirkungen auf Endozytose und lysosomale Aktivität zu untersuchen. Darüber hinaus wurde die Kolokalisation zwischen dem Endoplasmatischen Retikulum und Lysosomen sowie zwischen Lysosomen und endozytotischen Vesikeln untersucht. Auch Membran-Kontaktstellen spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Endo-lysosomalen Netzwerks und der Unterstützung der Kalzium-Homöostase. Mögliche Auswirkungen solcher Kontaktstellen wurden unter Verwendung von TPC-Blockern untersucht. Als Modellsystem wurde eine Basophile - Zelllinie aus der Ratte, RBL-1 (rat basophilic leukemia) verwendet, und zur Erstellung von Intensitätsprofilen während der Experimente wurde konfokale Laser-Scanning-Mikroskopie (LSM) eingesetzt. Die Ergebnisse zeigten keine signifikanten Auswirkungen der aktiven Substanzen auf die endozytische Aktivität, aber auf die lysosomale Aktivität zeigten die TPC-Blocker inhibierenden Einfluss. Die Untersuchung der Kolokalisation lässt vermuten, dass Tetrandrin einen verstärkenden Effekt auf die Fusion von Endo-lysosomalen Vesikeln haben könnte. Experimente zur Lokalisierung zwischen ER und Lysosomen zeigten das Vorhandensein dieser Kontakte in Kontrollzellen, während bei den behandelten Zellen die Elektronenmikroskopie eine Verringerung der Bildung dieser Kontaktstellen offenbarte. Darüber hinaus fand die Studie heraus, dass TPC-Blocker die die Morphologie von Endo-Lysosomen beeinflussen können, was mittels Elektronenmikroskopie untersucht wurde. Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse, dass die pharmakologische Hemmung von TPCs einen Einfluss hat, insbesondere auf die Bildung von Kontaktstellen zwischen dem endoplasmatischen Retikulum und Lysosomen sowie auf die Fusion von endo-lysosomalen Vesikeln und die Morphologie von Endo-Lysosomen. Darüber hinaus sind weitere Experimente erforderlich, um die Funktion von TPCs in der Zelle genauer zu charakterisieren, beispielsweise durch Untersuchung des Expressionsniveaus von TPCs oder der allgemeinen Verteilung der Kanäle im endozytischen System via Correlation Light Electron Microscopy (CLEM).Author Karoline Kern, BSc.Masterarbeit Johannes Kepler Universität Linz 2024Arbeit auf den öffentlichen PCs in den Bibliotheken der JKU+Medizin abrufba
Prevention- and intervention studies in experimental stroke models in rats
No full textIn dieser kumulativen Habilitationsschrift werden insgesamt 6 Orginalarbeiten
der Autorin zum Thema Präventions- und Interventionsstudien im experimentellen
Schlaganfall der Ratte vorgestellt. In der ersten Interventionsstudie an
Wistarratten, die einer Middle Cerebral Artery Occlusion (MCAO) unterworfen
wurden, führte die systemische Vorbehandlung mit subantihypertensiven Dosen
des ARB Candesartan zur Neuroprotektion nach fokaler zerebraler Ischämie
assoziiert mit einer Aktivierung des Neurotrophin BDNF/TrkB Systems, während
der ACE Hemmer Ramipril in subantihypertensiven Dosierungen diese Effekte
nicht zeigte. Daraus kann gefolgert werden, dass Hypertoniker, die unter
Langzeittherapie stehen in Bezug auf die Neuroprotektion von einem ARB besser
profitieren als von einem ACE-Hermmer, was durch klinische Studien belegt ist
(72.; 78.-80.). In einer weiteren Interventionsstudie an Wistarratten mit MCAO
erwies sich die Kombinationstherapie aus Candesartan und Pioglitazone als
gleichermaßen effektiv wie die jeweilige Monotherapie. Die Behandlung mit
Candesartan, Pioglitazon und der Kombination beider Substanzen reduzierte den
neurologischen Schaden 24 h und 48 h nach MCAO sowie das Infarktvolumen und
die zerebrale Inflammation. Daraus kann man schließen, dass ein direkt
synergistischer neuroprotektiver Effekt zwischen ARB und TZD unwahrscheinlich
ist und Patienten mit Diabetes mellitus und oder metabolischem Syndrom, die
einen Schlaganfall erleiden, von dieser Kombinationstherapie hinsichtlich
einer Verbesserung der Schlaganfall-Symptomatik nicht profitieren. In der
Präventionsstudie an SHR-SP zeigten sich Telmisartan, Ramipril und die
Kombinationstherapie mit diesen beiden Substanzen nicht unterschiedlich
hinsichtlich Schlaganfallinzidenz und neurologischer Schäden. Die
Kombinationstherapie war der jeweiligen Monotherapie nicht überlegen, wobei
jedoch niedrigere Dosierungen der Einzelsubstanzen in der Kombinationstherapie
zum gleichen Erfolg führten. Andererseits waren Telmisartan und die
Kombination aus Telmisartan und Ramipril in der Interventionsstudie an
Wistarratten mit MCAO der Monotherapie mit Ramipril im Bezug auf die
Neuroprotektion überlegen. In der Interventionsstudie mit doppelt transgenen
Ratten, die das humane Renin und Angiotensinogen überexprimieren, zeigt ein
direkter Vergleich zwischen dem ARB Candesartan und dem Renininhibitor
Aliskiren in diesem Tiermodell gleich gute Ergebnisse in Bezug auf die
Verbesserung der neurologischen Defizite nach Schlaganfall. Die Ergebnisse
sind Blutdruck-unabhängig und sprechen für eine Neuroprotektion durch
antiinflammatorische Wirkungen. Betrachtet man alle Ergebnisse der Studien,
die in das RAS eingreifen, kann man schlussfolgern, dass in Bezug auf die
Schlaganfallprävention eine erfolgreiche Blutdrucksenkung oberstes Ziel sein
muss und die Substanzklassen hier gleichermaßen erfolgreich sind. Ist man aber
unter Therapie als Risikopatient und erleidet einen Schlaganfall, dann ist das
Gehirn möglicherweise unter ARB Behandlung bzw. Kombinationsbehandlung aus ARB
und ACE besser geschützt als unter alleiniger Behandlung mit einem ACE-Hemmer.
Die Kombinationstherapien aus TZD und ARB bzw. ACE und ARB erweisen sich
gegenüber den Monotherapie mit ARB als nicht effizienter. Aliskiren ist in dem
artifiziellen doppelttransgenen Rattenmodell dem ARB Candesartan als
gleichwertig anzusehen. ARBs sind möglicherweise durch Ihre indirekten
Wirkungen am AT2 Rezeptor den anderen Substanzklassen des RAS überlegen; dies
wird bestätigt durch neueste Ergebnisse mit den neuen selektiven AT2 Agonisten
Compound 21. In der Präventionsstudie in SHR-SP zeigt sich der kombinierte
ECE/NEP Hemmer SLV338 als neuer therapeutischer Ansatz für die primäre
Schlaganfallprävention, indem er die Schlaganfallinzidenz und signifikant die
Mortalität senkte. Die Mechanismen sind offensichtlich blutdruckunabhängig und
müssen in weiteren tierexperimentellen Studien untersucht werden. Schließlich
führte in der Interventionsstudie an Wistar Ratten mit MCAO eine einmalige
Nachbehandlung mit dem Antibiotikum Ceftriaxon zu einer massiven Reduktion der
akuten Schlaganfallmortalität und zur Verbesserung des neurologischen
Schadens. Es ist eine mögliche neue therapeutische Option zur
Schlaganfallbehandlung. Ceftriaxon stimuliert das Neurotrophinsystem und die
GLT1 Transporteraktivität, was in einem erhöhten Überleben der Neuronen in der
Penumbra resultiert (188.). Ein derartiges Ergebnis, einer
Schlaganfallbehandlung mit einem Antibiotikum ist im Tiermodell noch nicht
gezeigt worden. Die Substanz ist klinisch geprüft und als Antibiotikum seit
Jahren erfolgreich im Einsatz. Es wäre lohnenswert dieses Ergebnis in einer
klinischen Studie an Schlaganfallpatienten zu verifizieren.This thesis comprises six original peer reviewed articles of the author about
prevention- and intervention studies in experimental stroke models in rats.
The first publication, which is an intervention study in Wistar rats, shows
that systemic pretreatment with a RAS-blocking, but sub-hypotensive dose of
Candesartan affords neuroprotection after middle cerebral artery occlusion
(MCAO) with increased activity of the neurotrophin BDNF/TrkB system. Ramipril
at sub-hypotensive or hypotensive, RAS-blocking doses showed no significant
neuroprotective effect. These data suggest that patients under long term
antihypertensive treatment may profit more from ARB´s than from ACE inhibitors
with regard to neuroprotection. There is indeed evidence from clinical studies
supporting this conclusion ( 72.; 78.-80.). The second intervention study
compared single and combined treatment with Candesartan and/or Pioglitazone
following transient focal ischemia in Wistar rats. Animals treated with
Candesartan, Pioglitazone, or the combination of Candesartan and Pioglitazone
had reduced neurological deficits 24 h and 48 h after MCAO, reduced infarct
size and reduced cerebral inflammation. The combination of Candesartan plus
Pioglitazone did not result in any added benefit with respect to
neuroprotection and attenuation of inflammation after MCAO when compared to
single application of the drugs. Therefore, we concluded that an additive or
synergistic neuroprotective effect of combined treatment with an ARB and TZD
is unlikely in patients as well. Prevention and Intervention studies with
Telmisartan, Ramipril and their combination in different stroke models in
hypertensive rats had similar beneficial effects on stroke incidence and
neurological outcome, confirming blood pressure reduction as crucial measure
for the prevention of stroke. In contrast, Telmisartan and Telmisartan plus
Ramipril provided superior neuroprotection in comparison to Ramipril alone in
normotensive rats with induced cerebral ischemia. Head to head comparison of
the renin inhibitor Aliskiren and the ARB Candesartan suggested that treatment
with Aliskiren before and during cerebral ischemia is at least as effective as
Candesartan in double transgenic rats expressing human renin and
angiotensinogen genes. The results were blood pressure independent and showed
reduced cerebral inflammation. To summarise all above studies addressing the
RAS, it looks like blood pressure reduction plays a key role in stroke
prevention independent from drug class. However, with regard to
neuroprotection patients at high risk may benefit more from therapy with an
ARB or the combination of an ARB with an ACE inhibitor than with an ACE
inhibitor alone. The combination therapies with an ARB and an ACE inhibitor or
an ARB and a TZE are not superior to monotherapy with an ARB. Aliskiren in the
artificial model of DTG rats is equally effective as the ARB Candesartan.
Evidence arising from experimental and clinical studies for an involvement of
the AT2 receptor in blood pressure independent beneficial effects of ARBs in
stroke, which may be a reason for superiority of ARBs regarding
neuroprotection, is supported by the results of recent experimental studies
using the new selective AT2 agonist Compound 21. Reduced mortality in SHR-SP
treated with combined endothelin converting enzyme/neutral endopeptidase
inhibitiors indicates a new therapeutic approach for primary stroke
prevention. The mechanism seems to be blood pressure-independent, but has to
be further elucidated in future experimental studies. Finally the intervention
study with the ß-lactam antibiotic, Ceftriaxone, revealed a significant
reduction in acute stroke mortality in a single dose, post-stroke treatment
regime in Wistar rats. Improved neurological performance and survival may be
due to neuroprotection by activation of the glutamate transporter GLT1 and
stimulation of neurotrophin synthesis resulting in an increased number of
surviving neurons in the penumbra. Since ß-lactam antibiotics are a long-
established and well tolerated class of drugs, the clinical relevance of these
data for acute post-stroke treatment should be tested in humans in the near
future. If Ceftriaxone should turn out to be as effective in humans as it was
in our study, it might have the potential to become a novel, well tolerated,
life saving, first-line therapeutic option in acute stroke
The press reception of Austrian works of Vergangenheitsbewältigung
No full textThis thesis explores the relationship between literature and historical memory in Austria through five case studies of literary press reception, examining the validity of common conceptions of Austrian Vergangenheitsbewättigung. The introduction provides an overview and explanation of the historico-political context of the thesis, considering cultural narratives on Vergangenheitsbewaltigung, the position of the Austrian press and its relationship with contemporary, socially critical literature. Chapters One and Two compare 'the press reception of Hans Lebert'ร Die Wolfshaut and Gerhard Fritsch's Fasching to the widely held view of a failed Vergangenheitsbewältigung in 1960ร Austria. Chapter Three considers the reception of Elfriede Jelinek's Die Ausgesperrten in the context of the Sozialpartnerschaft and the politics of memory associated with this period of forced political harmony. Chapter Four deals with the most extreme case, Thomas Bemhard's Heldenplatz, questioning the common assumption that the late 1980s marked a turning point in Austria's troubled relationship with its past. This is developed in Chapter Five, which examines the reception of Robert Schindel’s Gebürtig and considers the extent to which Austrian Vergangenheitsbewältigung can be viewed as a completed process. In the Conclusion the findings of the previous five chapters are brought together and compared with the grand cultural narrative on Austrian historical memory in a consideration of the validity of a linear conceptualisation of Vergangenheitsbewältigung
