615 research outputs found
Bullinger und Melanchthon in ihren Briefen. Einige Beobachtungen zu Potentialen kirchenhistorischer Arbeit mit Briefwechseln
No full textThe correspondence between Heinrich Bullinger and Philip Melanchthon, this essay argues, offers important insights into the relationship between these two reformers as well as into the relations between the two centers of the reformation they represent. As the author takes into account the enduring character of this correspondence as well as its contents, he suggests that the letters between Bullinger and Melanchthon not only showcase Zurich’s continuous importance for protestant estates and theologians in the Holy Roman Empire, but also call for a re-examination of the processes of the reception of reformation thought.The correspondence between Heinrich Bullinger and Philip Melanchthon, this essay argues, offers important insights into the relationship between these two reformers as well as into the relations between the two centers of the reformation they represent. As the author takes into account the enduring character of this correspondence as well as its contents, he suggests that the letters between Bullinger and Melanchthon not only showcase Zurich’s continuous importance for protestant estates and theologians in the Holy Roman Empire, but also call for a re-examination of the processes of the reception of reformation thought
Leukemia-associated antigens are critical for the proliferation of acute myeloid leukemia cells
No full textAcute myeloid leukemia (AML) is the most common acute leukemia in adults. With intensive induction therapy, most patients younger than 60 years achieve complete remission. However, even if these younger patients were treated intensively, more than 50% will relapse. Clinical results of patients older than 60 years are more unfavorable. Therefore, in all patients with AML, the overall survival is still low. In the past decade, several leukemia-associated antigens (LAA) have been identified in patients with acute myeloid leukemia. BAGE, BCL-2, OFA-iLRP, FLT3-ITD, G250, hTERT, PRAME, proteinase 3, RHAMM, survivin, and WT-1 are all LAAs that have been shown to induce CD8+ T-cell recognition and for some antigens also humoral immune responses. Interestingly, most of these LAAs are linked to cell cycle or proliferation. This article discusses the balance between LAA-driven leukemia cell expansion and the elimination of these cells through attacks on LAAs by the immune system. Current knowledge of the function and CD8+ T-cell recognition of LAAs is reviewed and an outlook is given on how to improve T-cell responses to LAAs in acute myeloid leukemia cell
SSX2IP expression in acute myeloid leukaemia: an association with mitotic spindle failure in t(8;21), and cell cycle in t(15;17) patients
No full textWe show that SSX2IP is affected in two ways which relate to the cell cycling of AML cells. In patients harbouring the t(15;17) translocation overexpression of SSX2IP is associated with an abnormal elevation in the expression of genes involved in cell cycle. Conversely in AML cells harbouring the t(8;21) translocation, the low levels of SSX2IP are associated with low levels of CDC20 protein, part of the anaphase-promoting complex which is thought to contribute to the development of aneuploidy seen in these patient
Eruierung einer möglichen geräteübergreifenden Quantifizierung der Darmwandvaskularisation mittels hochauflösendem, kontrastmittelverstärkten Ultraschall (CEUS-Quantifizierung) und Gewebsquantifizierung per Acoustic Structure Quantification (ASQ) bei Patienten mit Morbus Crohn
No full textPurpose: To verify the reproducibility of contrast enhanced ultrasound (CEUS) quantification results of two different high-end ultrasound systems and to evaluate the clinical utility of the method in patients with Crohn’s disease (CD). Materials and Methods: 18 patients with histologically confirmed CD (36.8% women, 63.2% men; mean age 43.7±14.1 years) and wall segments thicker than 5mm were recruited. CEUS quantification and conventional ultrasound investigation were performed under standardized settings using Toshiba Aplio500 and Siemens Acuson S3000 highend ultrasound systems. CEUS was performed at a low mechanical indexof 0.1 after bolus application of 4.8ml of SonoVue® contrast medium. The recorded DICOM clips were quantified using VueBox® (version 4.3) calculating 11 quantitative parameters. Subsequently, CEUS quantification and conventional ultrasound results were analyzed. Results: Correlation of quantitative parameters between the Aplio500 and AcusonS3000 systems for peak enhancement (PE), rise time (RT), wash-inrate (WiR) and quality of fit (QOF) yielded significance levels of p5mm wurden für die Studie rekrutiert. Mit zwei High-End Ultraschallgeräte, dem Toshiba Aplio500 und dem Siemens Acuson S3000, wurden unter standardisierten technischen Einstellungen die CEUS-Quantifizierung und eine konventionelle Ultraschalluntersuchung durchgeführt. Für den CEUS wurde ein niedriger mechanischer Index von 0.1 unter Applikation von 4.8ml des Kontrastmittels Sonovue® gewählt. Ausgewertet wurden die aufgenommenen DICOM-clips mittels VueBox-Version 4.3, welche 11 quantitative Parameter kalkuliert. Abschließend wurden die Ergebnisse der konventionellen Ultraschalluntersuchung und die quantitativen CEUS-Ergebnisse ausgewertet. Ergebnisse: Im Vergleich der quantitativen Ergebnisse beider Ultraschallgeräte ergaben sich für peak enhancement (PE), rise time (RT), Wash-in rate (WiR) und quality of fit(QOF) signifikante (jeweils p<0.05), für die WiWoAUC hochsignifikante (p<0.0001) Korrelationen. Im SpearmanRank Test zeigte sich für PE, RT, WiR und QOF eine mäßige (r=0.5, 0.49, 0.49 und 0.5 respektive), für WiWoAUC eine deutliche (r=0.89) Korrelation zwischen den Ergebnissen beider Ultraschallgeräten. Schlussfolgerung: Die in unserer Studie beschriebene Methode der CEUS-Quantifizierung per VueBox am Darm kann aufgrund multipler, nicht zu kontrollierender Einflussfaktoren, nicht für geräteunabhängige multizentrische Studien empfohlen werden. Deshalb legen wir für weitere geräteübergreifende CEUS-Quantifizierungsstudien am Darm die Verwendung identischer Ultraschallsysteme und Schallköpfe sowie die Etablierung adäquater Referenz-ROIs, z.B. im Sinne einer AIF-ROI, nahe
Geräte- und Methodenvergleich der quantitativen Erfassung der Vaskularisation des subkutanen Fettgewebes mittels Kontrastmittel-Sonographie
No full textDie Erforschung der Durchblutung des subkutanen Fettgewebes soll zum Verständnis der Adipositas und deren Therapiemöglichkeiten beitragen. Der Kontrastmittelultraschall etabliert sich als minimalinvasive Untersuchungsmethode zunehmend in der Erforschung dieser. Es fehlen jedoch standardisierte Empfehlungen zur Durchführung von Studien zur quantitativen Erfassung der Vaskulraisation des subkutanen Fettgewebes. Ziel der Arbeit war es, Kontrastmittelultraschall-Videosequenzen, welche an zwei Geräten mit drei verschiedenen Dosierungen generiert wurden, mit zwei verschiedenen Auswertungsprogrammen auf die Vergleichbarkeit ihrer Messungen gegenüber zu stellen.
Methode: An 23 gesunden Probandinnen wurde mittels Kontrastmittel-Ultraschall die Durchblutung des subkutanen Fettgewebes des Oberschenkels mittels dem L9-3 MHZ Linearschallkopf des iU22 (Philips) und dem 13-5 MHZ Linearschallkopf der Hitachi HV Ascendus (Toshiba) als Videosequenz erfasst. Diese wurden quantitativ mit VueBox™ (Bracco, Schweiz)und QLAB (Philips, Deutschland) ausgewertet.
Es wurden Messungen mit drei verschiedenen Kontrastmittel-Boli zu 1,5ml, 2,4ml und 4,8ml SonoVue durchgeführt.
Ergebnisse: Die Ergebnisse zeigen einen signifikanten Unterschied für Auswertungen mit einer geräteimmanenten und geräteunabhängigen Software. Im Rahmen von Multicenterstudien ist daher die Logarithmisierung der exportierten JPEG-DICOM Datei gegenüber der Rohdaten in geräteimmanenten DICOM-Programmen bei der quantitativen Auswertung zu berücksichtigen. Zudem sind Fettgewebs- und Hautdicke als mögliche Störgrößen bei der Wahl der fokalen Tiefe der Region of Interest (ROI) die Messergebnisse beeinflussen. Die benötigte Boluskonzentration des Kontrastmittels SonoVue® ist von der Auflösung des gewählten Schallkopfes und der Fragestellung (Single-Center mit einem Gerät vs. Multi-Center mit verschiedenen Geräten) abhängig.
Zusammenfassung: Die Studie soll dazu beitragen vergleichende Studien an Geräten verschiedener Hersteller innerhalb eines Forschungszentrums oder in Multicenter-Studien durchführen zu können. Sie zeigt, dass verschiedene Erfassungs- und Analysemodalitäten sowie die applizierte Boluskonzentration von Ultraschallkontrastmittel einen Einfluss auf die quantitative Auswertung und somit auf die Interpretation der Ergebnisse haben können und berücksichtigt werden müssen
Gene expression profiling based identifications of potential prognostic molecular markers in decitabine treated acute myeloid leukemia
No full textIntroduction:
The hypomethylating agent decitabine (DAC) represents a therapeutic option for acute myeloid leukemia (AML) patients who are not eligible for an intensive treatment regime. However, there are no reliable biomarkers available yet that can predict patients who will likely benefit from this epigenetic therapy. Therefore, we executed a gene expression analysis prior to the treatment of patients with DAC in order to evaluate gene expression patterns associated with response to DAC that ultimately might be used to predict DAC outcome. Patients had been entered in a multicenter phase II trial of DAC as first-line treatment of older AML patients judged unfit for induction chemotherapy (NCT00866073).
Material and Methods:
Specimens: Blood or bone marrow AML samples were collected from elderly patient who had been entered in a multicenter phase II trial of DAC as first-line treatment of older AML patients judged unfit for induction chemotherapy (NCT00866073).
Cytogenetic and molecular genetic analyses: Samples were studied centrally by the lab of the AMLSG at the University Hospital of Ulm by conventional cytogenetic analysis and reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) for the recurring gene fusions resulting from t(8;21)(q22;q22), inv16(p13q22)/t(16;16)(p13;q22), t(15;17)(q22;q12-21), and
t(9;11)(p22;q23), and all diagnostic samples were screened for mutations in FLT3 (FMS like tyrosine kinase 3), NPM1 (nucleophosmin), CEBPA (enhancer binding protein alpha) and DNMT3a (DNA methyltranferase).
Gene expression profiling: A gene expression profiling analysis in clinically well annotated specimens (n=36) was executed using Affymetrix microarrays (Human Genome U133 Plus 2.0 Arrays; 3`IVT Express Kit) according to the manufacturer’s recommendations (Affymetrix, Santa Clara, CA). Filtering the fluorescence ratios JustRMA algorithm was applied. We investigated significant different gene expression patterns between responders and no responders DAC treatment.
qRT-PCR: For Validation of the gene expression profiling results, we performed a quantitative RT-PCR analysis of randomly picked genes using the TaqMan 7900HT.
Statistical Analysis: Supervised analyses including gene and pathway class comparison were carried out using BRB-Array Tools Version 4.3.0 Beta_3, and further statistical calculations were performed using SPSS, version 19 and Graph Prad-Prism version 5.
Results and conclusion:
While the study cohort comprised a heterogeneous group of AML patients, a class comparison analysis nevertheless could reveal a DAC response associated gene pattern comprising 301 genes at a significance level of p<0.05. This signature was enriched for genes belonging to pathways that are essential in immune response and tumor suppressor function such as the Notch pathway. While genes associated with DAC response including: ASCL2, INPP5D, MSI2, SLC24A3, PRAME, TNSFS9, MLL and several homoebox genes might be used as novel biomarkers, along genes that were significantly higher expressed in patients who did not respond to DAC treatment, such as IFI27, IFI44L reflecting an insufficient immune system, several TSG like THBS1, FAS, MX1 or genes involved in the Notch pathway including TRPS1, RBPJ, NOTCH2. The clinical implementation of findings warrants additional studies. In the future integrative analysis also taking epigenetic changes into account might further improve the value of transcriptomic based predictors and lead the way to improved patient management
Ermittlung von Normwerten der Shear Wave Elastographie mit dem Acoustic Radiation Force Imaging Verfahren an der Milz
No full textDie Elastizitätsbestimmung mit dem Acoustic Radiation Force Imaging (ARFI) Verfahren erfolgt durch Messung quantitativer Scherwellengeschwindigkeiten in m/s, welche die Elastizität von Geweben wiedergibt. Dabei nutzt die ARFI-Technologie die beiden Verfahren VTQ (Virtual Touch Tissue Quantification) und VTIQ (Virtual Touch Imaging and Quantification).
Ziel der Studie ist die Ermittlung von ARFI-Normwerten mittels der beiden Verfahren VTQ und VTIQ der Milz. Einflussgrößen welche die Elastizitätsmessung der Milz beeinflussen können: Neben Alter, Geschlecht, BMI (Body-Mass-Index), Milzlänge, Milztiefe, Medikamenteneinnahmen, Alkohol- und Rauchverhalten der Probanden werden erstmals auch die anatomischen Messpunkte berücksichtigt (Unter-, Mittel- und Oberpol der Milz). Durchgeführt wurde die Studie mit dem Siemens Acuson S3000 (Siemens Healthcare, Erlangen, Germany).
Das Datenkollektiv umfasste 250 Probanden (153 Frauen und 97 Männern), welche alle Kriterien erfüllten (Alter >18 Jahre, keine Leber-/Milzerkrankungen, BMI > 30kg/m2, keine Systemerkrankungen, unauffällige Abdomensonographie). Für die VTIQ-Messung wurde ein Subkollektiv von 153 Probanden (83 Frauen und 70 Männer) ermittelt. Die Altersspanne war 18 – 82 Jahre, der BMI betrug von 17,6 kg/m2 bis 29,5 kg/m2.
Die VTQ-Werte wurden mit dem Abdomenschallkopf 6C1 erhoben, die VTIQ-Werte mit dem Linearschallkopf 9L4. Die ermittelten VTQ-Werte der Milz sind 1,95 +/- 0,46 m/s am Oberpol, 2,54 +/- 0,43 m/s am Mittelpol und 2,72 +/- 0,60 m/s am Unterpol (Gesamtkollektiv n=250). Für die VTIQ-Messung wurde ein Subkollektiv (n=153) gebildet. Hier wurden drei Messwerte (in 10 mm, 15 mm und 20 mm Tiefe der Milzkapsel am Unterpol) durchgeführt. Es ergaben sich die Werte von 2,26 +/- 0,31 m/s bei 10 mm, 2,34 +/- 0,36 m/s bei 15 mm und 2,26 +/- 0,33m/s bei 20 mm unterhalb der Milzkapsel. Es ergab sich kein signifikanter Zusammenhang zwischen den beiden Messverfahren, VTQ und VTIQ, p = 0,2221, p = 0,9538 und p = 0,3174 (Ober-, Mittel- und Unterpol VTQ mit 10 mm Tiefe Unterpol VTIQ) und p = 0,5522, p = 0,8769 und p = 0,6374 (Ober-, Mittel- und Unterpol VTQ mit 15 mm Tiefe Unterpol VTIQ) in den gemessenen Werten. Die Scherwellengeschwindigkeit in der VTQ-Messung am Oberpol und Unterpol unterschied nicht zwischen den Werten von Frauen und Männern. Der Mittelpol wies mit einem p-Wert von 0,0010 einen signifikanten Unterschied zwischen den Geschlechtern auf. Die Werte der VTIQ-Technik ergaben keinen Unterschied zwischen den beiden Geschlechtern. Die Korrelation der Milztiefe der Probanden mit den VTQ-Werten zeigte am Mittelpol eine signifikant negative Korrelation, p-Wert 0,0191 und r = -0,14809; ebenso am Unterpol, p-Wert 0,0457 und r = -0,12649. Die VTIQ-Technik ergab keine Korrelation zwischen den Messwerten und der Milztiefe. Bei Korrelation zwischen dem Alter und den VTQ- und VTIQ-Werten zeigt, am unteren Drittel der Milz eine signifikant (p-Wert <.0001) positive Korrelation, r = 0,27494. Bei der Korrelation des Alters mit den Werten in 10 mm unterhalb der Milzkapsel ergab sich eine signifikant positive Korrelation mit einem p-Wert von 0,0261, r = 0,14071. Die restlichen anatomischen Stellen der Milz zeigten keine Korrelation zwischen Alter und ARFI-Werten. Die Nüchternstunden, der Alkohol-/ und Nikotinkonsum der Probanden sowie regelmäßige Medikamenteneinnahme war bei VTQ-Werten vernachlässigbar. Die VTIQ-Werte bei 10 mm (p-Wert 0,0050) unter der Milzkapsel sowie die Werte bei 15 mm (p-Wert 0,0380) zeigten einen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen, die regelmäßig Medikamente nahmen und denen, die keine Medikamente nahmen. Bei den mit VTIQ gemessenen Werten der Raucher ergab sich bei 10 mm Tiefe unterhalb der Milzkapsel eine signifikant positive Korrelation, p-Wert 0,0489.
Der untere Pol der Milz ist während Ultraschalluntersuchungen gut einstellbar, es empfiehlt sich diesen als Normwert zu nehmen. Wo Geschlechterspezifische Unterschiede, nicht pathologische Alkohol-, Nikotin- und Medikamenteneinnahme vernachlässigt werden können sollte die Altersabhängigkeit mit VTQ-Technik am unteren Pol der Milz bedacht werden. Zur Standardisierung der Untersuchung sollte die Messung in Exspiration und Patient in Rückenlage mit linkem Arm abduziert durchgeführt werden. Es empfiehlt sich den mit VTQ-Technologie bestimmten Wert des unteren Milzpoles (2,72 +/- 0,60 m/s) als Normwert zu nehmen
Valproinsäure assoziierte Genexpressionsänderungen in der akuten myeloischen Leukämie
No full textHistondeacetylaseinhibitoren (HDACi) wie Valproinsäure (VPA) zeigen Aktivität in Leukämie-Modellen und können tumorselektive Zytotoxizität gegen akute myeloische Leukämie (AML) Blasten induzieren. Da es verhältnismäßig wenig Daten über HDACi-Effekte gibt, wollten wir VPA-Effekte in vitro an myeloischen Zelllinien (n=5) identifizieren und mit in vivo-Daten von VPA-behandelten AML-Patienten (n=18) vergleichen. Durch Genexpressionsanalysen mittels DNA Microarray Technologie identifizierten wir eine in vitro-VPA-Responsesignatur, die Anreicherungen für Gene und Signalwege, die in Zellzyklus-Arrest, Apoptose und DNA-Reparatur verwickelt sind, zeigten. Nach der VPA-Behandlung in vivo zeigten die Genexpressionsänderungen bei AML-Patienten trotz gleichzeitig verabreichter Chemotherapie übereinstimmende Ergebnisse mit der in vitro-VPA-Antwort mit einer Schnittmenge von 599 unterschiedlich stark expremierten Genen. Zusammenfassend liefern unsere Daten neue Einblicke in die molekularen Mechanismen von VPA in myeloiden Blasten, die bei der Weiterentwicklung von HDAC-Hemmbasierten Behandlungsansätzen in AML nützlich sein könnten
Role of ROS in sustaining cell survival signaling in classical Hodgkin's lymphoma
No full textHodgkin’s lymphoma is one of the most frequent lymphomas in the western world, frequently occurring in relatively young patients with a median age of diagnosis at 38. The disease is characterized by the presence of mononucleated Hodgkin's cells and multinucleated Reed-Sternberg cells. Classical Hodgkin's lymphoma (cHL) derives survival signaling and evades immune surveillance by recruitment of various hematopoietic cells to the tumor microenvironment by secretion of various chemokines and cytokines. This highly reactive microenvironment results in an increased generation of reactive oxygen species (ROS) in cHL and therefore, the biological role of ROS in cHL was investigated using cHL cell lines.
To identify cell intrinsic mechanism of ROS generation in cHL, the expression levels of the ROS regulatory genes such as NOX1, NOX3, NOX5, SOD1, SOD2 and GPX1 were analyzed. The expression levels of SOD1 and SOD2 were significantly higher in cHL cell lines compared to normal B cells (LCLs) and DLBCL cell lines while the expression of GPX1 which is involved in ROS scavenging was significantly lower in cHL. To evaluate if the presence of ROS was important for cHL cell survival, the cHL cell lines were treated with antioxidants and NOX inhibitors (iNOX) which resulted in cell death by apoptosis as shown by annexin V/PI FACS and caspase 3 cleavage.
Induction of cell death upon treatment with antioxidants and iNOX was found to be mediated by the blockage of the constitutively active JAK/STAT signaling, which is one of the key survival signaling pathways in cHL. Also, inhibition of ROS generation was found to augment NF-κB in cHL cell lines, indicating a crucial role of ROS in the regulation of JAK/STAT and NF-κB pathways. To further prove that antioxidants and iNOX treatment specifically targets JAK/STAT signaling, cells were transfected with constitutively active STAT6VT mutant, followed by antioxidant and iNOX treatment. Reinforced JAK/STAT activation was able to partly rescue cell death induced by reduction in ROS generation.
To further characterize the mechanism leading to the attenuation of JAK/STAT signaling upon ROS inhibition, the negative regulators of JAK/STAT signaling were analyzed. One of the frequently inactivated negative regulators of JAK/STAT is PTP1B and therefore the redox regulation of PTP1B was verified. Analysis of PTP1B activity indicated that cHL cell lines have very low PTP1B activity compared to that of control LCL B cell lines and primary lymphocytes. Using NEM and DTT, the amount of oxidized (inactive) PTP1B in cHL cell lines was analyzed and all cHL cell lines except U-HO1 were found to be associated with high levels of PTP1B in the oxidized form, rendering them inactive. Therefore it was verified if the loss of PTP1B would impair cHL response to ROS reduction. Knockdown of PTPN1/PTP1B using siRNA led to a partial rescue of cell death following treatment with antioxidants and iNOX. Interestingly, also the knockdown of PTPN2/TC-PTP was found to have a similar effect as that of PTPN1 loss, indicating that ROS could oxidatively inactivate various protein tyrosine phosphatases in cHL. The augmentation of NF-κB signaling by the inhibition of ROS generation was reflected by changes in transcriptional levels of various cytokines relevant in cHL.
Taken together, ROS in cHL mediates various key cell survival pathways chiefly by oxidative inactivation of the negative regulators of the signaling. Reduction in ROS also resulted in variations in NF-κB signaling and global changes in cytokine profiles. The results indicate an important pro-survival function of ROS which could potentially be exploited for treatment of cHL
Telmisartan inhibiert die Proliferation von humanen glatten Gefäßmuskelzellen
No full textTelmisartan inhibiert die Proliferation von humanen glatten Gefäßmuskelzellen
als Therapie der arteriellen Hypertonie und Atherosklerose im Rahmen der Koronaren Herzkrankhei
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