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La O-β-N acetilglicosilación protéica en la hipertrofia del condrocito durante la condrogénesis y la artrosis
Get PDFTesis inédita de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Ciencias Químicas, Departamento de Bioquímica, Biología Molecular y Biomedicina, leída el 08-11-2013La artrosis (OA) es la patología reumática más común en la población mayor de 65 años de edad, pudiendo afectar hasta el 70%. Esta enfermedad se caracteriza principalmente por la degradación del cartílago articular aunque también se producen alteraciones en otros tejidos articulares. Además, en los últimos años se ha descrito que el condrocito artrósico presenta un fenotipo hipertrófico similar al que se encuentra en la placa de crecimiento durante el desarrollo. En esta tesis se ha estudiado el papel que el sistema de O-β-N-Acetilglicosilación (OGlcNAc) puede tener en el desarrollo del fenotipo hipertrófico del condrocito durante la artrosis. Este tipo de modificación post-traduccional ha sido relacionado anteriormente con otras enfermedades crónicas, degenerativas y asociadas a la edad. Hemos observado que el perfil proteómico de proteínas O-GlcNAc en el cartílago artrósico es muy diferente al del cartílago sano. En conjunto, cada tipo de cartílago presenta un aumento en la O-GlcNAc de proteínas involucradas en procesos biológicos característicos de su estado, y por tanto la O-GlcNAc se modifica en paralelo al fenotipo del condrocito. La O-GlcNAc que participa en el mantenimiento de la matriz, de la adhesión celular o del citoesqueleto del condrocito en el estado sano contrasta con los procesos de proteólisis y destrucción de la matriz que están regulados por O-GlcNAc en el cartílago OA. Hemos demostrado, en un modelo in vivo en ratones que reproduce varios de los eventos celulares que tienen lugar en el condrocito artrósico, que un aumento de proteínas O-GlcNAc incrementa la altura de la zona hipertrófica de la placa de crecimiento durante la condrogénesis. Nuestros estudios in vitro han revelado que la diferenciación hipertrófica del condrocito está precedida de un aumento en la cantidad de proteínas O-GlcNAc. Además, no solo esta modificación es estrictamente necesaria para desarrollar el fenotipo hipertrófico, sino que un acúmulo de proteínas O-GlcNAc es suficiente para inducir esta diferenciación. La alteración de O-GlcNAc en el fenotipo condrocitario de la artrosis abre la puerta para elucidar nuevas dianas terapéuticas para futuros tratamientos de esta patología.
[ABSTRACT]Osteoarthritis (OA) is the most common rheumatic disease in population over 65 years and can affect up to 70%. This disease is characterized mainly by cartilage degradation but also by alterations in other joint tissues. Furthermore, in the last few years it has been described that osteoarthritic chondrocytes present a hypertrophic phenotype similar to that found in the growth plate during development.In this work we have studied the role of the O-linked-β-N-Acetyl-glycosylation (OGlcNAc)system in the development of chondrocyte hypertrophic phenotype during osteoarthritis. This type of post-translational modification has been previously linked to other chronic, degenerative and age-related diseases. We observed a very different proteomic profile of protein O- GlcNAc in healthy and
osteoarthritic cartilage. Each type of cartilage appears to increase O- GlcNAc proteins involved in biological processes characteristic of its state, and thus the O- GlcNAc is
modified in parallel to chondrocyte phenotype. The involvement of O- GlcNAc in matrix maintenance, cellular adhesion or chondrocyte cytoskeleton in the healthy state
contrasts with the processes of proteolysis and matrix destruction which are regulated by O- GlcNAc in OA cartilage.We have shown in a mouse model, which reproduces multiple cellular events that occur in osteoarthritic chondrocytes that an increase of protein O-GlcNAc increases the height of the hypertrophic zone in the growth plate during chondrogenesis.Our in vitro studies have revealed that chondrocyte hypertrophic differentiation is
preceded by an increase in the amount of protein O- GlcNAc. Moreover, not only this modification is strictly necessary to develop the hypertrophic phenotype, but an accumulation of protein O- GlcNAc is sufficient to induce this differentiation. Alteration of O- GlcNAc proteins in chondrocyte phenotype during osteoarthritis opens the door to elucidate new targets for future treatments of this disease.Depto. de Bioquímica y Biología MolecularFac. de Ciencias QuímicasTRUEunpu
Estudio de la hipertensión y la proteinuria como factores implicados en la enfermedad renal progresiva. Papel de la angiotensina II y la endotelina-1
No full textTesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 30-6-199
Estudio de la hipertension y la proteinuria como factores implicados en la enfermedad renal progresiva Papel de la angiotensina 2. y la endotelina-1
No full textCentro de Informacion y Documentacion Cientifica (CINDOC). C/Joaquin Costa, 22. 28002 Madrid. SPAIN / CINDOC - Centro de Informaciòn y Documentaciòn CientìficaSIGLEESSpai
Oportunidades terapéuticas más allá del cartílago en la artrosis de rodilla: una perspectiva fisiopatológica
No full textTesis inédita de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Ciencias Biológicas, Departamento de Bioquímica y Biología Molecular I, leída el 06/11/2014Sección Deptal. de Bioquímica y Biología Molecular (Biológicas)Fac. de Ciencias BiológicasTRUEunpu
La vía JAK/STAT y su inhibición en la patogenia de la artritis reumatoide
Get PDFTesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina. Fecha de lectura: 14-12-201
Disfunción metabólica en la progresión de la artrosis
Get PDFTesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 21-04-2017La artrosis, es una patología multifactorial, extremadamente común, que afecta a las articulaciones diartrodiales provocando dolor e incapacidad funcional, y para la que no existe ningún tratamiento. La recomendación más extendida para mejorar el pronóstico, es la modificación del estilo de vida para evitar factores de riesgo asociados a desordenes metabólicos como la diabetes y el síndrome metabólico. Un mayor conocimiento de los mecanismos celulares responsables de dichas asociaciones, sería fundamental para una mejor caracterización de la patogenia de la artrosis, facilitando así, nuevos abordajes terapéuticos.
Con el objetivo de profundizar en los mecanismos por los que la hiperglucemia y la hiperlipemia podrían modular la evolución de la artrosis, hemos desarrollado dos aproximaciones. Por un lado, pusimos a punto un sistema de cultivo en tres dimensiones de condrocitos primarios, artrósicos para estimularlos con altas concentraciones de glucosa. También, realizamos un estudio en pacientes artrósicos con alteraciones en el metabolismo de la glucosa. Como resultado, hemos demostrado que una concentración elevada de glucosa induce un fenotipo hipertrófico en condrocitos artrósicos en cultivo, proceso que se inhibe cuando se impide la O-β-N-Acetilglicosilación proteica. Observamos además, que los pacientes artrósicos con diabetes muestran un aumento en la expresión de marcadores de hipertrofia en el cartílago, superior al que observamos en los pacientes con artrosis sin alteraciones metabólicas.
Por otro lado, hemos trabajado con un modelo de artrosis en conejos con hiperlipemia para evaluar el efecto de la combinación de estos factores en los tejidos articulares, especialmente en la membrana adiposa infrapatelar. La hiperlipemia agravó el daño histológico en la membrana sinovial de los conejos artrósicos produciéndose una invasión de macrófagos, tejido fibrótico, incrementó la destrucción del tejido adiposo, reducción en el tamaño y el número de los adipocitos y reducción de los niveles de adipoquinas en la sinovial.
Este trabajo describe alguno de los mecanismos por los que la hiperlipemia y la hiperglucemia podrían agravar el desarrollo de la artrosis humana. Así, nuestros resultados apoyan la idea de la existencia de un fenotipo metabólico de artrosis. Asimismo, estos datos podrían abrir nuevas líneas de investigación sobre la O-β-N-Acetilglicosilación de proteínas, y su posible modificación en el tratamiento de la artrosis o sobre la identificación de nuevas dianas en los distintos tejidos articulares, más allá del cartílago en pacientes con características distintivas como la dislipemia.Osteoarthritis (OA) is an extremely common multifactorial disease that affects diartrodial articulations, causing pain and functional loss. There is not any available pharmacological treatment, and the most extended recommendation is to follow a healthy lifestyle in order to avoid metabolic disorder related risk factors, as obesity, diabetes or metabolic syndrome. A greater knowledge of the cellular mechanisms behind this association is essential for a better characterization of the pathogenesis of osteoarthritis, thus, facilitating new therapeutic approaches.
With the objective of deepening on the mechanisms by hyperglycemia and hyperlipemia, modulate the evolution of OA, we have developed two different approaches. First, we have worked with a three-dimensional primary osteoarthritic chondrocyte culture system to study the influence of high glucose concentrationse. We also performed a study in patients with impaired glucose metabolism. As a result, we have shown that a high concentration of glucose induces a hypertrophic phenotype in cultured chondrocytes. Also, that this process is inhibited when protein O-β-N-Acetylglycosylation is impaired. Similarly, compared to osteoarthritic patients without identified metabolic alterations, patients with osteoarthritis and diabetes show an increase of hypertrophyc marker expression in the cartilage.
Second, we developed an osteoarthritic, hypercholesterolemic rabbit model to evaluate the effect of the combination of these factors on the articular tissues, especially in the infrapatellar adipose membrane. Hyperlipemia aggravated histological damage of the synovial membrane of this rabbits leading to macrophage invasion, fibrotic tissue, increased destruction of adipose tissue with reduced adipocyte size and a decrease of synovial adipokines.
This paper describes some of the mechanisms by which hyperlipemia and hyperglycemia aggravate the development of human OA. Therefore, our results support the idea of the existence of a metabolic phenotype of osteoarthritis. In addition, these data opens a field to research on protein O-β-N-Acetylglycosylation, and its possible modification in the osteoarthritis treatment or in the identification of new pharmacologic targets in the different articular tissues, beyond the cartilage
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Get PDFThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Get PDF“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Get PDFWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
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