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Imagerie TEP de PD-L1 dans un modèle murin de cancer du poumon : radiomarquage au zirconium-89, modélisation pharmacocinétique et dosimétrie
No full textImmunotherapy with anti PD-L1 monoclonal antibodies is an innovative cancer treatment, used in non-small cell lung cancer (NSCLC). This antibody inhibits checkpoints inhibitors to restore the anti-tumour immune response by preventing the binding between PD-1/PD-L1. The administration of this treatment is conditional on the assessment of PD-L1 expression on tumour biopsies. However, the use of biopsies to identify PD-L1 expression can be problematic as the heterogeneity of the tumour may lead to differences in expression depending on the site of extraction. Moreover, as PD-L1 expression varies with time and exposure to treatment, the multiplication of invasive procedures such as biopsies for treatment follow-up is not ideal. It is therefore necessary to look for biomarkers to better identify patients likely to respond to the treatment but also to monitor this therapy to prevent resistance. Radiolabelled antibodies are a rapidly developing diagnostic method which combines antibody targeting with the sensitivity of positional emission tomography (PET) imaging. In this work, we radiolabelled an anti-PDL1 antibody with zirconium-89, a radioisotope whose physical half-life is compatible with the pharmacokinetics of monoclonal antibodies. We studied the biological properties of this radiolabelled antibody in vitro and in vivo in a syngeneic murine NSCLC model expressing PD-L1. In this mouse model, with and without treatment, we also studied the survival of the animals and the evolution of the tumour and its microenvironment using histological sections (TIM-3). With a radiochemical purity (RCP) higher than 95%, [89Zr]DFO-anti-PDL1 was correctly radiolabelled. The immunoreactivity (96%) showed that the antibody was not damaged by the radiolabelling procedure. This [89Zr]DFO-anti-PDL1 was injected into healthy mice and lung-cancer grafted mice. PET imaging was performed 24h, 48h, 72h and 168h after injection. A pharmacokinetic (PK) model was developed to describe the distribution of the tracer. It was used to estimate the different inter-compartmental transfer constants and a better imaging time at 125h. A blocking study was used to verify the in vivo specificity of the radiotracer. Using modelling, the PK parameters of the organs were estimated and extrapolated in humans using allometric equations. This allowed us to calculate a dosimetry of 132 µSv/MBq. Treatment of NSCLC in the mouse model revealed an increase in TIM-3 over time highlighting its potential role in immunotherapy escape. The results obtained seem encouraging for the development of a method to assess PD-L1 expression by imaging in NSCLC using immunoPET. However, the dosimetry of 132 µSv/MBq remains a significant barrier to its use, although the value found remains low compared to other zirconium-89 labelled antibodies.L'immunothérapie par anticorps monoclonaux anti PD-L1 est un traitement innovant du cancer, utilisé notamment dans le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). Cet anticorps permet d'inhiber les checkpoints inhibiteurs afin de restaurer la réponse immunitaire antitumorale en empêchant la liaison entre PD-1/PD-L1. L'administration de ce traitement est conditionnée par l'évaluation de l'expression de PD-L1 sur des biopsies de tumeurs. L'utilisation de biopsie pose cependant un problème dans l'exhaustivité du résultat obtenu pour cette expression qui va être lié au site d'extraction sur une tumeur potentiellement hétérogène vis à vis de PD-L1. De plus, l'expression de PD-L1 variant avec le temps et l'exposition au traitement, la multiplication d'actes invasifs tels que des biopsies pour un suivi de traitement n'est pas idéale. Il paraît donc nécessaire de rechercher des biomarqueurs afin de mieux identifier les patients susceptibles de répondre au traitement, suivre l'évolution de cette thérapie et ainsi contribuer à prévenir les résistances. Les anticorps radiomarqués sont des outils en plein essor permettant d'allier le ciblage d'un anticorps et la sensibilité de l'imagerie par tomographie par émission de positions (TEP). Dans ces travaux, nous avons réalisé le radiomarquage d'un anticorps anti-PDL1 avec du zirconium-89, radioisotope dont la période physique est compatible avec la pharmacocinétique des anticorps monoclonaux. Nous avons étudié les propriétés biologiques de cet anticorps radiomarqué in vitro et in vivo dans un modèle de CPNPC murin syngénique exprimant PD-L1. Dans ce modèle murin, avec et sans traitement, nous avons également étudié la survie des animaux ainsi que l'évolution de la tumeur et de son microenvironnement à l'aide de coupes histologiques (TIM-3). Avec une pureté radiochimique (PRC) supérieure à 95%, le [89Zr]DFO-anti-PDL1 a été correctement radiomarqué. L'immunoréactivité (96%) a montré que l'anticorps n'a pas été endommagé par la procédure de radiomarquage. Ce [89Zr]DFO-anti-PDL1 a été injecté chez des souris saines et dans le modèle de CPNPC. L'imagerie TEP a été réalisée 24h, 48h, 72h et 168h après l'injection. Un modèle pharmacocinétique (PK) a été développé afin de décrire la distribution du traceur. Il a permis d'estimer les différentes constantes de transferts intercompartimentales et un meilleur temps d'imagerie à 125h. Une étude de blocage a permis de vérifier la spécificité in vivo du radiotraceur. À l'aide de la modélisation, les paramètres PK des organes ont été estimés et extrapolés chez l'homme à l'aide d'équations allométriques. Ceci nous a permis de calculer une dosimétrie de 132 µSv/MBq. Le traitement du CPNPC dans le modèle murin a révélé une augmentation de TIM-3 au cours du temps soulignant son rôle potentiel dans les échappements aux traitements par immunothérapie. Les résultats obtenus semblent encourageants concernant la mise en place d'une méthode d'évaluation de l'expression de PD-L1 par imagerie dans le CPNPC en utilisant l'immunoTEP. La dosimétrie de 132 µSv/MBq reste cependant un frein conséquent à son utilisation bien que la valeur retrouvée reste faible en comparaison des autres anticorps marqués au zirconium-89
Imagerie TEP de PD-L1 dans un modèle murin de cancer du poumon : radiomarquage au zirconium-89, modélisation pharmacocinétique et dosimétrie
Get PDFL'immunothérapie par anticorps monoclonaux anti PD-L1 est un traitement innovant du cancer, utilisé notamment dans le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). Cet anticorps permet d'inhiber les checkpoints inhibiteurs afin de restaurer la réponse immunitaire antitumorale en empêchant la liaison entre PD-1/PD-L1. L'administration de ce traitement est conditionnée par l'évaluation de l'expression de PD-L1 sur des biopsies de tumeurs. L'utilisation de biopsie pose cependant un problème dans l'exhaustivité du résultat obtenu pour cette expression qui va être lié au site d'extraction sur une tumeur potentiellement hétérogène vis à vis de PD-L1. De plus, l'expression de PD-L1 variant avec le temps et l'exposition au traitement, la multiplication d'actes invasifs tels que des biopsies pour un suivi de traitement n'est pas idéale. Il paraît donc nécessaire de rechercher des biomarqueurs afin de mieux identifier les patients susceptibles de répondre au traitement, suivre l'évolution de cette thérapie et ainsi contribuer à prévenir les résistances. Les anticorps radiomarqués sont des outils en plein essor permettant d'allier le ciblage d'un anticorps et la sensibilité de l'imagerie par tomographie par émission de positions (TEP). Dans ces travaux, nous avons réalisé le radiomarquage d'un anticorps anti-PDL1 avec du zirconium-89, radioisotope dont la période physique est compatible avec la pharmacocinétique des anticorps monoclonaux. Nous avons étudié les propriétés biologiques de cet anticorps radiomarqué in vitro et in vivo dans un modèle de CPNPC murin syngénique exprimant PD-L1. Dans ce modèle murin, avec et sans traitement, nous avons également étudié la survie des animaux ainsi que l'évolution de la tumeur et de son microenvironnement à l'aide de coupes histologiques (TIM-3).
Avec une pureté radiochimique (PRC) supérieure à 95%, le [89Zr]DFO-anti-PDL1 a été correctement radiomarqué. L'immunoréactivité (96%) a montré que l'anticorps n'a pas été endommagé par la procédure de radiomarquage. Ce [89Zr]DFO-anti-PDL1 a été injecté chez des souris saines et dans le modèle de CPNPC. L'imagerie TEP a été réalisée 24h, 48h, 72h et 168h après l'injection. Un modèle pharmacocinétique (PK) a été développé afin de décrire la distribution du traceur. Il a permis d'estimer les différentes constantes de transferts intercompartimentales et un meilleur temps d'imagerie à 125h. Une étude de blocage a permis de vérifier la spécificité in vivo du radiotraceur. À l'aide de la modélisation, les paramètres PK des organes ont été estimés et extrapolés chez l'homme à l'aide d'équations allométriques. Ceci nous a permis de calculer une dosimétrie de 132 µSv/MBq. Le traitement du CPNPC dans le modèle murin a révélé une augmentation de TIM-3 au cours du temps soulignant son rôle potentiel dans les échappements aux traitements par immunothérapie. Les résultats obtenus semblent encourageants concernant la mise en place d'une méthode d'évaluation de l'expression de PD-L1 par imagerie dans le CPNPC en utilisant l'immunoTEP. La dosimétrie de 132 µSv/MBq reste cependant un frein conséquent à son utilisation bien que la valeur retrouvée reste faible en comparaison des autres anticorps marqués au zirconium-89.Immunotherapy with anti PD-L1 monoclonal antibodies is an innovative cancer treatment, used in non-small cell lung cancer (NSCLC). This antibody inhibits checkpoints inhibitors to restore the anti-tumour immune response by preventing the binding between PD-1/PD-L1. The administration of this treatment is conditional on the assessment of PD-L1 expression on tumour biopsies. However, the use of biopsies to identify PD-L1 expression can be problematic as the heterogeneity of the tumour may lead to differences in expression depending on the site of extraction. Moreover, as PD-L1 expression varies with time and exposure to treatment, the multiplication of invasive procedures such as biopsies for treatment follow-up is not ideal. It is therefore necessary to look for biomarkers to better identify patients likely to respond to the treatment but also to monitor this therapy to prevent resistance. Radiolabelled antibodies are a rapidly developing diagnostic method which combines antibody targeting with the sensitivity of positional emission tomography (PET) imaging. In this work, we radiolabelled an anti-PDL1 antibody with zirconium-89, a radioisotope whose physical half-life is compatible with the pharmacokinetics of monoclonal antibodies. We studied the biological properties of this radiolabelled antibody in vitro and in vivo in a syngeneic murine NSCLC model expressing PD-L1. In this mouse model, with and without treatment, we also studied the survival of the animals and the evolution of the tumour and its microenvironment using histological sections (TIM-3).
With a radiochemical purity (RCP) higher than 95%, [89Zr]DFO-anti-PDL1 was correctly radiolabelled. The immunoreactivity (96%) showed that the antibody was not damaged by the radiolabelling procedure. This [89Zr]DFO-anti-PDL1 was injected into healthy mice and lung-cancer grafted mice. PET imaging was performed 24h, 48h, 72h and 168h after injection. A pharmacokinetic (PK) model was developed to describe the distribution of the tracer. It was used to estimate the different inter-compartmental transfer constants and a better imaging time at 125h. A blocking study was used to verify the in vivo specificity of the radiotracer. Using modelling, the PK parameters of the organs were estimated and extrapolated in humans using allometric equations. This allowed us to calculate a dosimetry of 132 µSv/MBq. Treatment of NSCLC in the mouse model revealed an increase in TIM-3 over time highlighting its potential role in immunotherapy escape. The results obtained seem encouraging for the development of a method to assess PD-L1 expression by imaging in NSCLC using immunoPET. However, the dosimetry of 132 µSv/MBq remains a significant barrier to its use, although the value found remains low compared to other zirconium-89 labelled antibodies
PET imaging of PD-L1 in a mouse model of lung cancer : Zirconium-89 radiolabelling, pharmacokinetic modelling and dosimetry
No full textL'immunothérapie par anticorps monoclonaux anti PD-L1 est un traitement innovant du cancer, utilisé notamment dans le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). Cet anticorps permet d'inhiber les checkpoints inhibiteurs afin de restaurer la réponse immunitaire antitumorale en empêchant la liaison entre PD-1/PD-L1. L'administration de ce traitement est conditionnée par l'évaluation de l'expression de PD-L1 sur des biopsies de tumeurs. L'utilisation de biopsie pose cependant un problème dans l'exhaustivité du résultat obtenu pour cette expression qui va être lié au site d'extraction sur une tumeur potentiellement hétérogène vis à vis de PD-L1. De plus, l'expression de PD-L1 variant avec le temps et l'exposition au traitement, la multiplication d'actes invasifs tels que des biopsies pour un suivi de traitement n'est pas idéale. Il paraît donc nécessaire de rechercher des biomarqueurs afin de mieux identifier les patients susceptibles de répondre au traitement, suivre l'évolution de cette thérapie et ainsi contribuer à prévenir les résistances. Les anticorps radiomarqués sont des outils en plein essor permettant d'allier le ciblage d'un anticorps et la sensibilité de l'imagerie par tomographie par émission de positions (TEP). Dans ces travaux, nous avons réalisé le radiomarquage d'un anticorps anti-PDL1 avec du zirconium-89, radioisotope dont la période physique est compatible avec la pharmacocinétique des anticorps monoclonaux. Nous avons étudié les propriétés biologiques de cet anticorps radiomarqué in vitro et in vivo dans un modèle de CPNPC murin syngénique exprimant PD-L1. Dans ce modèle murin, avec et sans traitement, nous avons également étudié la survie des animaux ainsi que l'évolution de la tumeur et de son microenvironnement à l'aide de coupes histologiques (TIM-3). Avec une pureté radiochimique (PRC) supérieure à 95%, le [89Zr]DFO-anti-PDL1 a été correctement radiomarqué. L'immunoréactivité (96%) a montré que l'anticorps n'a pas été endommagé par la procédure de radiomarquage. Ce [89Zr]DFO-anti-PDL1 a été injecté chez des souris saines et dans le modèle de CPNPC. L'imagerie TEP a été réalisée 24h, 48h, 72h et 168h après l'injection. Un modèle pharmacocinétique (PK) a été développé afin de décrire la distribution du traceur. Il a permis d'estimer les différentes constantes de transferts intercompartimentales et un meilleur temps d'imagerie à 125h. Une étude de blocage a permis de vérifier la spécificité in vivo du radiotraceur. À l'aide de la modélisation, les paramètres PK des organes ont été estimés et extrapolés chez l'homme à l'aide d'équations allométriques. Ceci nous a permis de calculer une dosimétrie de 132 µSv/MBq. Le traitement du CPNPC dans le modèle murin a révélé une augmentation de TIM-3 au cours du temps soulignant son rôle potentiel dans les échappements aux traitements par immunothérapie. Les résultats obtenus semblent encourageants concernant la mise en place d'une méthode d'évaluation de l'expression de PD-L1 par imagerie dans le CPNPC en utilisant l'immunoTEP. La dosimétrie de 132 µSv/MBq reste cependant un frein conséquent à son utilisation bien que la valeur retrouvée reste faible en comparaison des autres anticorps marqués au zirconium-89.Immunotherapy with anti PD-L1 monoclonal antibodies is an innovative cancer treatment, used in non-small cell lung cancer (NSCLC). This antibody inhibits checkpoints inhibitors to restore the anti-tumour immune response by preventing the binding between PD-1/PD-L1. The administration of this treatment is conditional on the assessment of PD-L1 expression on tumour biopsies. However, the use of biopsies to identify PD-L1 expression can be problematic as the heterogeneity of the tumour may lead to differences in expression depending on the site of extraction. Moreover, as PD-L1 expression varies with time and exposure to treatment, the multiplication of invasive procedures such as biopsies for treatment follow-up is not ideal. It is therefore necessary to look for biomarkers to better identify patients likely to respond to the treatment but also to monitor this therapy to prevent resistance. Radiolabelled antibodies are a rapidly developing diagnostic method which combines antibody targeting with the sensitivity of positional emission tomography (PET) imaging. In this work, we radiolabelled an anti-PDL1 antibody with zirconium-89, a radioisotope whose physical half-life is compatible with the pharmacokinetics of monoclonal antibodies. We studied the biological properties of this radiolabelled antibody in vitro and in vivo in a syngeneic murine NSCLC model expressing PD-L1. In this mouse model, with and without treatment, we also studied the survival of the animals and the evolution of the tumour and its microenvironment using histological sections (TIM-3). With a radiochemical purity (RCP) higher than 95%, [89Zr]DFO-anti-PDL1 was correctly radiolabelled. The immunoreactivity (96%) showed that the antibody was not damaged by the radiolabelling procedure. This [89Zr]DFO-anti-PDL1 was injected into healthy mice and lung-cancer grafted mice. PET imaging was performed 24h, 48h, 72h and 168h after injection. A pharmacokinetic (PK) model was developed to describe the distribution of the tracer. It was used to estimate the different inter-compartmental transfer constants and a better imaging time at 125h. A blocking study was used to verify the in vivo specificity of the radiotracer. Using modelling, the PK parameters of the organs were estimated and extrapolated in humans using allometric equations. This allowed us to calculate a dosimetry of 132 µSv/MBq. Treatment of NSCLC in the mouse model revealed an increase in TIM-3 over time highlighting its potential role in immunotherapy escape. The results obtained seem encouraging for the development of a method to assess PD-L1 expression by imaging in NSCLC using immunoPET. However, the dosimetry of 132 µSv/MBq remains a significant barrier to its use, although the value found remains low compared to other zirconium-89 labelled antibodies
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Get PDFThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Get PDF“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Get PDFWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Get PDFWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
koamabayili/VECTRON-author-checklist: VECTRON author checklist
No full textWe have done our best to complete the author checklist relating to the use of animals in the hut study. Note that the objective for the hut study was to evaluate the IRS treatment applications for residual efficacy against Anopheles mosquitoes, including the local An. coluzzii mosquito population. Cows were only used to attract mosquitoes into the huts and no tests were carried out directly on the cows. The author checklist is intended for use with studies where experiments are carried out on animals, which is why we have had such difficulty in completing this for the hut study, as many of the questions do not relate to how the cows were used
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