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Signature of consciousness in the dynamics of resting-state brain activity
Full text linkAt rest, the brain is traversed by spontaneous functional connectivity patterns. Two hypotheses have been proposed for their origins: they may reflect a continuous stream of ongoing cognitive processes as well as random fluctuations shaped by a fixed anatomical connectivity matrix. Here we show that both sources contribute to the shaping of resting-state networks, yet with distinct contributions during consciousness and anesthesia. We measured dynamical functional connectivity with functional MRI during the resting state in awake and anesthetized monkeys. Under anesthesia, the more frequent functional connectivity patterns inherit the structure of anatomical connectivity, exhibit fewer small-world properties, and lack negative correlations. Conversely, wakefulness is characterized by the sequential exploration of a richer repertoire of functional configurations, often dissimilar to anatomical structure, and comprising positive and negative correlations among brain regions. These results reconcile theories of consciousness with observations of long-range correlation in the anesthetized brain and show that a rich functional dynamics might constitute a signature of consciousness, with potential clinical implications for the detection of awareness in anesthesia and brain-lesioned patients.Fil: Barttfeld, Pablo. Commissariat A Energie Atomique; Francia. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale; Francia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Uhrig, Lynn. Commissariat A Energie Atomique; Francia. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale; FranciaFil: Sitt, Jacobo Diego. Commissariat A Energie Atomique; Francia. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale; Francia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Sigman, Mariano. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Física de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Física de Buenos Aires; Argentina. Universidad Torcuato Di Tella; ArgentinaFil: Jarraya, Béchir. Commissariat A Energie Atomique; Francia. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale; FranciaFil: Dehaene, Stanislas. Commissariat A Energie Atomique; Francia. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale; Franci
Développement d'un microscope à trois photons adapté à l'imagerie du primate non humain vigile
No full textLa microscopie multiphotonique est devenue un outil essentiel pour étudier l'activité fonctionnelle de la souris mais son application à des animaux plus grands se heurte à plusieurs obstacles. Il serait particulièrement avantageux de pouvoir l'appliquer aux macaques, car ils représentent un modèle animal de choix pour comprendre les mécanismes neuronaux des fonctions cognitives de haut niveau, telles que l'attention, la mémoire et la conscience. L'un des principaux facteurs limitant à l'imagerie chez les grands animaux est la dure-mère. Cette couche de tissu épaisse et opaque protège le cerveau, mais elle est si épaisse chez les grands animaux qu'elle entrave l'imagerie. Elle est donc couramment enlevée mais cela conduit à une préparation hautement invasive et instable. L'objectif principal de ce travail est d'étudier la possibilité d'enregistrer l'activité fonctionnelle du cortex du macaque rhésus à travers la dure-mère naturelle.Une installation de microscopie multiphotonique a été conçue avec des chemins optiques de microscopie à deux et trois photons pour pouvoir faire des enregistrements sur des primates non humains vigiles. La fréquence de répétition du laser est de 2MHz, ce qui permet une profondeur d'imagerie maximale à l'intérieur du cortex de 520µm à 960nm et 715µm à 1300nm en la présence d'une dure-mère de 120µm d'épaisseur à la surface. Le champ de vision est de 620x630µm² avec une fréquence d'acquisition de 7,8Hz en utilisant un balayage unidirectionnel. En plus de cette installation, des implants chirurgicaux ont été développés pour une imagerie stable sur le long-terme de sujets vigiles.En utilisant une étude ex vivo de la dure-mère d'un macaque rhésus, les aberrations optiques induites par celle-ci ont été étudiées en mesurant la diminution de la résolution spatiale du microscope pour une épaisseur variable de dure-mère. Ceci révèle qu'elle n'a pas d'impact significatif sur la résolution pour une épaisseur allant jusqu'à 150µm à 1300nm. La longueur d'atténuation effective de la dure-mère naturelle est estimée à 56.5±10.1µm à 960nm et 80.7±5.3µm à 1300nm. Ces valeurs sont utilisées pour modéliser la profondeur maximale d'imagerie en fonction de la fréquence de répétition du laser et de l'épaisseur de la dure-mère.Ce modèle est ajusté et validé à l'aide de données in vivo provenant de deux primates non humains. La longueur d'atténuation effective de la dure-mère naturelle et d'une repousse de tissu après une durectomie (appelée "néomembrane") sont étudiées. Des enregistrements fonctionnels ont été réalisés chez la souris et prétraités avec Suite2P. Les paramètres d'injection virale ont été testés chez trois macaques et nous avons enregistré l'activité structurelle et fonctionnelle de neurones pour l'un d'eux au moment de l'étude.Enfin, la comparaison entre l'utilisation de la microscopie à deux ou trois photons pour l'étude du primate non humain est discutée.En conclusion, nous avons mis en place et optimisé un microscope multiphotonique pour l'imagerie vigile et à long-terme du cortex de primates non-humains et montré qu'il était possible d'enregistrer le cortex jusqu'à plus de 700µm de profondeur (ce qui correspond aux couches L2/L3) tout en gardant la dure-mère naturelle en place.Multi-photon microscopy has become a standard technique to study the structural and functional activity in mice but it faces obstacles to be applied in larger animals. It would be particularly advantageous to be able to apply it to macaque monkeys, as they are the animal model of choice to understand the neural mechanisms of high-level cognitive functions such as selective attention, working memory and consciousness. One of the main limiting factors for imaging in larger animals is the dura mater. This tough and opaque layer of tissue protects the brain but is so thick in larger animals that it obstructs imaging. It is therefore commonly removed but this leads to a highly invasive and unstable preparation. The main aim of the current work is to investigate the possibility to record functional activity from the cortex of the rhesus macaque monkey through the natural dura.A multi-photon microscopy setup has been designed with a two-photon and a three-photon microscopy optical paths to record from awake macaque monkeys. The repetition rate of the laser is 2MHz which allows a maximum imaging depth inside the cortex of 520µm at 960nm and 715µm at 1300nm with an additional 120µm-thick layer of dura mater at the surface. Resonance-galvo scanning is used to allow a maximal frame rate of 15.6Hz at a field of view of 620x630µm². In addition to the setup, surgical implants have been developed for long-term and awake imaging.Using an ex vivo study of dura mater from a macaque monkey, the induced optical aberrations are studied by measuring the decrease in spatial resolution of the setup for a varying thickness of dura mater. This reveals that it has no significant impact on the spatial resolution for a thickness up to 150µm at 1300nm. The effective attenuation length of the dura mater is estimated to be 56.5±10.1µm at 960nm and 80.7±5.3µm at 1300nm. These measurements are used to model the maximum imaging depth that can be reached according to the repetition rate of the laser and the thickness of the dura.This model is adjusted and validated using in vivo data from two non-human primates. The effective attenuation length of the natural dura mater and of a regrowth of tissue following a durectomy (called a 'neomembrane') are investigated. Functional recordings have been performed in mice and preprocessed using Suite2P. Viral injection parameters have been tested in three macaque monkeys and we have so far recorded the in vivo structural and functional activity of neurons in one. Finally, the comparison between the use of two- and three-photon microscopy to study non-human primates is discussed. In conclusion, we have set up and optimized a multi-photon microscope for long-term awake imaging of the cortex of non-human primates and shown that it was possible to record down to over 700µm into the cortex (which corresponds to the layers L2/L3) while imaging through the natural dura mater or a neomembrane
Étude de l’encodage de séquences dans le cortex préfrontal des primates non-humain
No full textÀ travers les espèces, la capacité à traiter des séquences est cruciale pour la communication, qu'il s'agisse du chant des oiseaux, des vocalisations des primates non humains ou du langage chez les humains. Bien que le langage soit unique à l'homme, les primates non humains sont capables de reconnaître certaines structures séquentielles de plus haut niveau, appelées modèles algébriques. Il a été démontré que le cortex préfrontal (CPF) joue un rôle dans le traitement de ces modèles séquentiels. Cependant, la question reste de savoir quel mécanisme le CPF utilise pour encoder les régularités séquentielles. Ma thèse explore l'encodage neuronal des séquences dans le CPF des primates non humains. L'accent est mis sur le paradigme local-global, qui nous permet d'examiner la représentation des structures de haut niveau, perçues uniquement sous la conscience.En utilisant des enregistrements électrophysiologiques chroniques chez des macaques, j'ai étudié l'activité des populations neuronales du CPF pendant une tâche passive de traitement des séquences. Mes résultats montrent que les ensembles neuronaux dans le CPF encodent divers aspects des séquences dans des sous-espaces distincts, allant de représentations spécifiques au stimulus à des représentations plus abstraites et généralisées. La structure séquentielle globale, dont le traitement reflète la perception consciente, est encodée par les populations neuronales du CPF.Ces résultats offrent un aperçu des mécanismes de représentation des séquences chez les primates non humains et soulèvent plusieurs questions de suivi importantes. Celles-ci incluent la relation entre les codes spécifiques au stimulus et les codes abstraits au sein du CPF, les caractéristiques des réponses aux déviations, et la manière dont ces processus neuronaux sont liés à la perception consciente. De plus, mon travail appelle à de nouvelles recherches sur les mécanismes plus larges qui sous-tendent l'encodage de l'information abstraite dans le cerveau.Across species, being able to process sequences is crucial for communication, from birdsong and non-human primate vocalizations to language in humans. While language is unique to humans, non-human primates are capable to recognize certain higher order sequence structures, so-called algebraic patterns. The prefrontal cortex (PFC) has been shown to be involved in processing such sequence patterns. The question, however, remains what mechanism the PFC uses to encode sequence regularities. My thesis explores the neural encoding of sequences in the PFC of non-human primates. The focus lies on the local-global paradigm, which allows us to examine the representation of higher-order structures, which are only perceived under conscious awareness.Using chronic electrophysiological recordings in macaques, I investigated the spiking activity of neural populations in the PFC during a passive sequence processing tasks. My findings demonstrate that the neural ensembles in the PFC encode various aspects of sequences in distinct subspaces, ranging from stimulus-specific to more abstract, generalized representations. The global sequence structure, whose processing is reflective of conscious perception, is encoded by PFC neural populations.These results provide insights into the mechanisms of sequence representation in non-human primates and raise several important follow-up questions. These include the relationship of stimulus-specific and abstract codes within the PFC, the characteristics of mismatch responses, and how these neural processes relate to conscious perception. Additionally, my work prompts further inquiry into the broader mechanisms underlying the encoding of abstract information in the brain
lEtude des mécanismes de la Stimulation Cérébrale Profonde pour la restauration de la conscience en neuro-imagerie fonctionnelle dans un modèle Primate Non-Humain
No full textLes traumatismes crâniens les plus sévères peuvent altérer les communications entre des régions cérébrales distantes et conduire à des désordres chroniques de la conscience. Il a été rapporté que la Stimulation Cérébrale Profonde (SCP) du Thalamus module l'éveil et améliore le comportement des patients en état de conscience minimale. Cependant, il n'existe aucune démonstration évidente des mécanismes cérébraux pour la restauration spécifique et causale de l˅accès conscient, i.e. la prise de conscience, par la stimulation électrique. Dans cette étude, nous dressons l'hypothèse que la stimulation thalamique spécifique pourrait restaurer à la fois la vigilance et la prise de conscience à travers la restauration de l'activité thalamo-corticale et de la réorganisation des dynamiques corticales subséquentes.Nous avons créé une installation expérimentale qui combine la SCP et l'Imagerie par Résonance Magnétique fonctionnelle 'IRMf' chez le Primate Non-Humain (PNH) et appliqué une anesthésie finement contrôlée pour supprimer la conscience. Nous avons enregistré l'activité cérébrale du cerveau entier et développé un module de pré-traitement des images, Pypreclin, pour résoudre le problème d'artéfact lié à l'électrode. Sous sédation profonde, la stimulation électrique du noyau Centro-Median du Thalamus (CMT) a induit une forte vigilance de façon binaire. Lorsque la SCP du CMT a été déclenchée, le signal IRMf mesuré a augmenté dans les cortex préfrontal, pariétal et cingulaire, pour retourner progressivement à la valeur de référence quelques secondes après que le stimulateur a été éteint. De plus, la SCP du CMT a conduit à une reconfiguration des dynamiques corticales des états de repos en diminuant la similarité entre fonction et structure, précédemment décrite comme signature de la conscience. Enfin, la SCP du CMT a rétabli une vaste réponse hiérarchique à la régularité auditive globale qui était interrompuesous anesthésie générale. Ainsi, la SCP du CMT a restauré les deux dimensions principales de la conscience que sont l˅éveil et le contenu conscient, ouvrant la voie vers une application thérapeutique chez les patients atteint de désordres chroniques de la conscience.Severe brain injuries may lead to the disruption of long-range inter-region brain communications resulting in chronic Disorders of Consciousness (DoC). Electrical Deep Brain Stimulation (DBS) of the Thalamus has been reported to modulate arousal and ameliorate behavior in Minimally Conscious State (MCS) patients. However, there is no clear demonstration of the cerebral mechanisms for the specific and causal restoration of conscious access, i.e. awareness, with DBS. Here we hypothesized that specific thalamic DBS might restore both arousal and awareness through the restoration of thalamo-cortical activity and the subsequent reorganization of cortical dynamics. We first designed an experimental set-up combining DBS and functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) in Non-Human Primate (NHP) and applied finely tuned anesthesia to suppress consciousness. We recorded whole brain activity and developed a preprocessing pipeline, Pypreclin, to tackle the electrode-induced artifact. During deep sedation, Centro-Median Thalamic (CMT) DBS robustly induced arousal in an ON-OFF fashion. When CMT DBS was switched ON, fMRI signal increased in prefrontal, parietal and cingulate cortices, and gradually returned to baseline seconds after the stimulator was turned OFF. Moreover, CMT DBS led to a reconfiguration of Resting State cortical dynamics bydecreasing the function-structure similarity, previously described as a consciousness signature. Finally, CMT DBS restored a broad hierarchical response to global auditory regularities that was disrupted under general anesthesia. Thus, CMT DBS restored the two main dimensions of consciousness, i.e. arousal and awareness, paving the way to its therapeutical translation in patients with chronic DoC
Projet DeepStim. Modélisation des états de conscience et de leur modulation par la stimulation cérébrale profonde : des données expérimentales aux modèles computationnels
No full textLe diagnostic des patients dans le coma est souvent difficile. Les examens cérébraux ren- seignent les médecins sur l’étendue des lésions cérébrales mais ne permettent pas de déterminer avec précision l’état de conscience du patient. De plus, aucune approche thérapeutique ne permet une restauration systématique de la conscience.Des études pionnières menées sur des patients et des Primates Non Humains (PNH) ont montré que la Stimulation Cérébrale Profonde (SCP) des noy- aux intralaminaires du thalamus pouvait restaurer ou améliorer la conscience lorsqu’elle est altérée.Cependant, les conséquences corticales associées à la SCP restent largement inconnues et imprévis- ibles. Les techniques d’imagerie fonctionnelle, telles que l’Imagerie par Résonance Magnétique fonctionnelle de repos (IRMf de repos), peuvent aider à identifier des signatures de la conscience.L’activité cérébrale au repos, organisée en réseaux, peut être modélisée à l’aide de la connectivité fonc- tionnelle. Cette thèse vise à disséquer, à l’aide du modèle PNH, les effets sur la connectivité fonction- nelle d’une modulation de la conscience induite par des agents anesthésiques ou de la SCP à l’échelle du cerveau entier. Cela nécessite le développement de modèles interprétables et prédictifs des effets d’une telle modulation sur la fonction cérébrale globale. Pour identifier les schémas récurrents dominants (c’est-à-dire les différents états du cerveau) à partir de la connectivité fonctionnelle, une technique d’apprentissage automatique non supervisée (K-Means) a été proposée précédem- ment. Dans le cadre de cette thèse, nous dévelop- pons de nouveaux outils d’analyse en tirant parti des avancées des techniques d’apprentissage pro- fond auto-supervisé. Nous émettons l’hypothèse que l’identification de variables latentes dans les signaux IRMf de repos peut nous informer sur la modulation des états de conscience. Tout d’abord, nous cherchons à identifier une signature spatiale, moyennée temporellement, de la conscience à la fois dans l’état éveillé et sous anesthésie. Nous utilisons une méthode de variables latentes qui dé- compose les signaux IRMf de repos en réseaux fonctionnels associés à l’accès conscient. Afin d’étudier la restauration de la conscience, nous étendons cette analyse aux PNH éveillés ou réveil- lés par DBS du thalamus central. Notre mod- èle suggère de manière automatique que le cortex antérieur et le cortex postérieur contribuent tous deux à la conscience, un sujet qui fait débat au sein de la communauté scientifique. En outre, il souligne l’importance des régions clés au sein de l’espace de travail neuronal global, une théorie im- portante concernant l’accès à la conscience. Suite à cette analyse moyennée temporellement, recon- naissant l’importance de la dynamique temporelle dans l’analyse de la conscience, nous proposons de remettre en question les méthodes conven- tionnelles de connectivité fonctionnelle dynamique.Nous utilisons un modèle d’apprentissage profond contrastif pour prédire les schémas cérébraux car- actéristiques de differents états de conscience. Les expériences démontrent que les prédictions du modèle basées sur la connectivité fonctionnelle dy- namique mettent en avant des transitions entre les schémas cérébraux. Enfin, pour mieux comprendre la dynamique des états de conscience, nous nous écartons du cadre conventionnel de classification en sous-groupes et introduisons une méthode de réduction de dimensions. Cette approche vise à condenser ces états en un nombre limité de vari- ables interprétables et explicables. Nos résultats indiquent que l’approche catégorielle traditionnelle ne permet pas de saisir de manière adéquate le con- tinuum de la dynamique des états de conscience.Diagnosis of patients with coma is of- ten difficult. Brain examinations inform physicians about the extent of brain damage but do not ac- curately determine the patient’s level of conscious- ness. Moreover, no therapeutic approach allows a systematic restoration of consciousness. Pioneer- ing studies in patients and Non-Human Primates (NHP) have shown that Deep Brain Stimulation (DBS) of the intralaminar nuclei of the thalamus could restore or improve consciousness when it is impaired. However, the cortical consequences as- sociated with DBS remain largely unknown and un- predictable. Functional imaging techniques, such as Resting-State functional Magnetic Resonance Imaging (RS-fMRI), can help identify signatures of consciousness. Brain activity at rest, organized into networks, can be modeled using functional connectivity. This thesis aims to dissect, using the NHP model, the effects on functional connectiv- ity of a modulation of consciousness induced by anesthetic agents or DBS on a whole-brain scale.This requires the development of interpretable and predictive models of the effects of such modula- tion on global brain function. To identify domi- nant recurrent patterns (i.e., different brain states) from functional connectivity, an unsupervised ma- chine learning technique (K-Means) has been pre- viously proposed. As part of this thesis, we de- velop new analysis tools by taking advantage of the advances in self-supervised deep learning tech- niques. We hypothesized that identifying latent variables in RS-fMRI signals can inform us about the modulation of states of consciousness. First, we aim to identify a time-averaged spatial signature of consciousness in both the awake state and under anesthesia. This is achieved through a la- tent variables method that decomposes resting- state fMRI signals based on functional networks associated with conscious access. In a transla- tional effort to investigate consciousness restora- tion, we extend this analysis to awake or awak- ened NHPs by DBS of the central thalamus. Our model autonomously suggests that both the ante- rior and posterior cortex contribute to conscious- ness, a debatable topic in the scientific community. Additionally, it underscores the significance of key regions within the global neuronal workspace, a prominent theory regarding conscious access. Fol- lowing this time-averaged analysis, recognizing the critical importance of temporal integration in con- sciousness analysis, we propose to challenge con- ventional dynamic functional connectivity meth- ods. We employ a contrastive deep learning model to predict brain patterns characteristic of various consciousness states. Experiments demonstrate that the model predictions based on dynamic func- tional connectivity facilitate the examination of different transient brain states. Lastly, to gain a deeper understanding of the dynamics of con- sciousness states, we diverge from the conventional subgroup classification framework and introduce a dimension-reduction method. This approach aims to condense these states into a limited number of interpretable and explicable variables. Our findings indicate that the traditional categorical approach inadequately captures the continuum of conscious- ness state dynamics
Production de dopamine dans le striatum par transfert lentiviral des gènes de la TH, AADC et CH1 (étude dans des modèles primates de la maladie de Parkinson)
No full textLa déplétion dopaminergique du striatum entraîne une akinésie et une difficulté à initier les programmes moteurs qui caractérisent la maladie de Parkinson. Cependant, le traitement dopaminergique oral discontinu et chronique induit des fluctuations motrices et des mouvements anormaux involontaires appelés dyskinésies. Ici nous rapportons que le transfert lentiviral des gènes codant pour la biosynthèse de la dopamine (TH, AADC, CH1) aux cellules du striatum a induit une modification du fonctionnement cellulaire avec une sécrétion locale de dopamine, une restauration importante du comportement moteur, une prévention complète des complications motrices induites par le traitement dopaminergique systémique, une résistance à l induction des complications motrices après administration de médicaments dopaminergiques dans des modèles primates de la maladie de Parkinson avancée. La production locale et continue de dopamine par transfert lentiviral de gènes a permis également de restaurer la circuiterie des ganglions de la base en normalisant l activité neuronale électrique dans le globus pallidus interne ainsi que le métabolisme du noyau subthalamique. Nos résultats démontrent que la thérapie génique de la dopamine a un potentiel pour restaurer la fonction dopaminergique perdue au cours de la maladie de Parkinson.Reduced dopamine innervation of the striatum in Parkinson s disease results in akinesia and difficulty in initiating different motor programs. Conversely, enhanced striatal dopamine activity after months of pulsatile dopaminergic treatment will instead give rise to motor fluctuations and abnormal involuntary movements called dyskinesias. A concept postulates that a continuous delivery of a dopaminergic molecule will prevent motor complications by restoring dopaminergic tonus in the striatum. Whereas current systemic pharmacological strategies fail to restore local dopamine levels, grafting with fetal dopaminergic neurons in the striatum have been associated with off-phase dyskinesias. Here we report that striatal delivery of genes necessary for dopamine synthesis, i.e. TH, AADC, and CH1, in a single lentiviral vector restored the dopaminergic tonus, corrected motor deficits, prevented and reversed drug induced motor complications in primate models of advanced Parkinson s disease. Lentiviral dopamine production in the striatum normalized internal globus pallidus neuronal activity and restored subthalamic nucleus metabolism. Our results demonstrate that dopamine gene therapy has a potential to solve the clinically relevant issue of parkinsonism correction in patients.PARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF
Stimulation thalamique et tremblement essentiel
No full textPARIS6-Bibl.Pitié-Salpêtrie (751132101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
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