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La thérapie génique restaure l'audition et le traitement du signal sonore par le système nerveux central dans un modèle murin de surdité humaine DFNB16
No full textLa déficience auditive constitue un handicap fonctionnel majeur, affectant plus d'un demi-milliard de personnes dans le monde. Malgré sa prévalence élevée, aucun traitement curatif n'existe actuellement. Mon projet de thèse est translationnel et vise à établir la preuve de concept selon laquelle la thérapie génique virale peut restaurer l'audition dans le modèle préclinique de surdité DNFB16. La surdité DFNB16 est la deuxième cause de déficience auditive congénitale d'origine génétique. Elle est causée par des mutations du gène codant pour la stéréociline (STRC) et se caractérise par une surdité légère à modérée. La protéine STRC est principalement exprimée dans les cellules ciliées externes (CCE) de l'oreille interne, l'un des deux types de cellules sensorielles de la cochlée, responsables de l'amplification et la discrimination fréquentielle du signal sonore. La protéine STRC est cruciale pour le maintien de la morphologie des stéréocils des CCE. Les mutations du gène STRC sont responsables d'un dysfonctionnement des CCE conduisant à l'abolition de l'amplification cochléaire et donc à une augmentation des seuils auditifs. A ce jour, il n'existe aucun traitement curatif pour la surdité DFNB16.L'objectif principal de mon projet était de développer une thérapie génique basée sur les virus adéno-associés (AAV) pour remplacer le gène mutant par une copie fonctionnelle dans un modèle murin DFNB16. Compte tenu de la grande taille de la séquence codante du gène Strc, dépassant la capacité d'empaquetage de l'AAV, j'ai utilisé une stratégie hybride de double vecteur pour charger l'ADNc de la Strc dans les capsides de l'AAV. Sachant que les CCE sont intrinsèquement difficiles à transduire par les vecteurs AAV, j'ai tout d'abord effectué une analyse comparative du tropisme cellulaire de différents sérotypes d'AAV après administration dans l'oreille interne afin d'identifier le la capside la plus efficace pour cibler les CCE. Ensuite, j'ai utilisé le sérotype AAV le plus performant pour construire le vecteur thérapeutique qui a été administré dans les cochlées des souris DFNB16.Les résultats montrent que la thérapie génique a rétabli une expression robuste de la protéine STRC et ciblée dans les touffes ciliaires des CCE chez les souris traitées. Cette expression a entraîné la restauration de la morphostructure des touffes ciliaires et de l'amplification cochléaire, permettant une récupération stable et durable des seuils auditifs, similaires à ceux de souris sauvages. Par ailleurs, les mesures psychométriques de la perception des fréquences à l'aide d'une tâche de Go/NoGO ont montré que la discrimination fréquentielle du signal sonore chez les souris DFNB16 traitées étaient comparables à celles des souris sauvages. Ces résultats soulignent l'efficacité de la thérapie génique sur la restauration de la perception sonore dans un modèle préclinique de surdité DFNB16. Cette découverte jette les bases d'une thérapie génique translationnelle efficace pour les patients atteints de DFNB16.Hearing impairment stands as a significant contributor to disability, affecting over half a billion individuals throughout their lifespans. Despite its pervasive prevalence, no curative treatment currently exists. My Ph.D. project is translational, aiming to establish the proof of concept that viral gene therapy can restore hearing in a preclinical model for DFNB16 deafness. DFNB16, considered the second most common cause of hearing impairment, is caused by mutations in the stereocilin (STRC) gene and is characterized by mild-to-moderate deafness. The stereocilin (STRC) protein is predominantly expressed in outer hair cells (OHCs), one of the two types of cochlear sensory hair cells, responsible for sound amplification. STRC protein is crucial for the cohesion and maintenance of OHC bundles. Mutations in STRC result in defective OHCs, leading to abolished cochlear amplification and subsequent reduction in hearing sensitivity. As of now, there exists no cure for DFNB16.My main objective was to develop an adeno-associated virus (AAV)-based gene therapy to replace the mutant gene with its correct copy in a DFNB16 mouse model. Given the large size of the Strc coding sequence, exceeding AAV packaging capacity, I employed a hybrid dual-vector strategy to load Strc cDNA into AAV capsids. Since OHCs are inherently difficult to transduce with AAV vectors, we firstly conducted a comparative analysis of AAV cellular tropism within the inner ear to identify the most efficient AAV serotype for targeting OHCs. Secondly, I used the best performing AAV serotype to construct the therapeutic vector, which was administered into the cochleas of DFNB16 mice.Following the gene therapy, we found a robust restoration of STRC protein expression and its appropriate targeting at the tips of OHC stereocilia in treated mice. This process results in the restoration of the normal morphostructure of OHC bundles and cochlear amplification, ensuring stable and long-lasting restoration of hearing in the treated mice, similar to those of the wild-type mice. Notably, psychometric measurements of frequency perception using a Go/NoGo task demonstrated that frequency discrimination exhibited by the treated Strc-/- mice was comparable to those of wild-type mice, underscoring the efficacy of gene therapy in recovering essential features of natural sound perception associated with DFNB16. This finding lays the foundation for effective translational gene therapy for DFNB16 patients and facilitates the development of preclinical gene therapy studies for mouse models of human deafness
La thérapie génique restaure l'audition et le traitement du signal sonore par le système nerveux central dans un modèle murin de surdité humaine DFNB16
No full textHearing impairment stands as a significant contributor to disability, affecting over half a billion individuals throughout their lifespans. Despite its pervasive prevalence, no curative treatment currently exists. My Ph.D. project is translational, aiming to establish the proof of concept that viral gene therapy can restore hearing in a preclinical model for DFNB16 deafness. DFNB16, considered the second most common cause of hearing impairment, is caused by mutations in the stereocilin (STRC) gene and is characterized by mild-to-moderate deafness. The stereocilin (STRC) protein is predominantly expressed in outer hair cells (OHCs), one of the two types of cochlear sensory hair cells, responsible for sound amplification. STRC protein is crucial for the cohesion and maintenance of OHC bundles. Mutations in STRC result in defective OHCs, leading to abolished cochlear amplification and subsequent reduction in hearing sensitivity. As of now, there exists no cure for DFNB16.My main objective was to develop an adeno-associated virus (AAV)-based gene therapy to replace the mutant gene with its correct copy in a DFNB16 mouse model. Given the large size of the Strc coding sequence, exceeding AAV packaging capacity, I employed a hybrid dual-vector strategy to load Strc cDNA into AAV capsids. Since OHCs are inherently difficult to transduce with AAV vectors, we firstly conducted a comparative analysis of AAV cellular tropism within the inner ear to identify the most efficient AAV serotype for targeting OHCs. Secondly, I used the best performing AAV serotype to construct the therapeutic vector, which was administered into the cochleas of DFNB16 mice.Following the gene therapy, we found a robust restoration of STRC protein expression and its appropriate targeting at the tips of OHC stereocilia in treated mice. This process results in the restoration of the normal morphostructure of OHC bundles and cochlear amplification, ensuring stable and long-lasting restoration of hearing in the treated mice, similar to those of the wild-type mice. Notably, psychometric measurements of frequency perception using a Go/NoGo task demonstrated that frequency discrimination exhibited by the treated Strc-/- mice was comparable to those of wild-type mice, underscoring the efficacy of gene therapy in recovering essential features of natural sound perception associated with DFNB16. This finding lays the foundation for effective translational gene therapy for DFNB16 patients and facilitates the development of preclinical gene therapy studies for mouse models of human deafness.La déficience auditive constitue un handicap fonctionnel majeur, affectant plus d'un demi-milliard de personnes dans le monde. Malgré sa prévalence élevée, aucun traitement curatif n'existe actuellement. Mon projet de thèse est translationnel et vise à établir la preuve de concept selon laquelle la thérapie génique virale peut restaurer l'audition dans le modèle préclinique de surdité DNFB16. La surdité DFNB16 est la deuxième cause de déficience auditive congénitale d'origine génétique. Elle est causée par des mutations du gène codant pour la stéréociline (STRC) et se caractérise par une surdité légère à modérée. La protéine STRC est principalement exprimée dans les cellules ciliées externes (CCE) de l'oreille interne, l'un des deux types de cellules sensorielles de la cochlée, responsables de l'amplification et la discrimination fréquentielle du signal sonore. La protéine STRC est cruciale pour le maintien de la morphologie des stéréocils des CCE. Les mutations du gène STRC sont responsables d'un dysfonctionnement des CCE conduisant à l'abolition de l'amplification cochléaire et donc à une augmentation des seuils auditifs. A ce jour, il n'existe aucun traitement curatif pour la surdité DFNB16.L'objectif principal de mon projet était de développer une thérapie génique basée sur les virus adéno-associés (AAV) pour remplacer le gène mutant par une copie fonctionnelle dans un modèle murin DFNB16. Compte tenu de la grande taille de la séquence codante du gène Strc, dépassant la capacité d'empaquetage de l'AAV, j'ai utilisé une stratégie hybride de double vecteur pour charger l'ADNc de la Strc dans les capsides de l'AAV. Sachant que les CCE sont intrinsèquement difficiles à transduire par les vecteurs AAV, j'ai tout d'abord effectué une analyse comparative du tropisme cellulaire de différents sérotypes d'AAV après administration dans l'oreille interne afin d'identifier le la capside la plus efficace pour cibler les CCE. Ensuite, j'ai utilisé le sérotype AAV le plus performant pour construire le vecteur thérapeutique qui a été administré dans les cochlées des souris DFNB16.Les résultats montrent que la thérapie génique a rétabli une expression robuste de la protéine STRC et ciblée dans les touffes ciliaires des CCE chez les souris traitées. Cette expression a entraîné la restauration de la morphostructure des touffes ciliaires et de l'amplification cochléaire, permettant une récupération stable et durable des seuils auditifs, similaires à ceux de souris sauvages. Par ailleurs, les mesures psychométriques de la perception des fréquences à l'aide d'une tâche de Go/NoGO ont montré que la discrimination fréquentielle du signal sonore chez les souris DFNB16 traitées étaient comparables à celles des souris sauvages. Ces résultats soulignent l'efficacité de la thérapie génique sur la restauration de la perception sonore dans un modèle préclinique de surdité DFNB16. Cette découverte jette les bases d'une thérapie génique translationnelle efficace pour les patients atteints de DFNB16
La thérapie génique restaure l'audition et le traitement du signal sonore par le système nerveux central dans un modèle murin de surdité humaine DFNB16
No full textHearing impairment stands as a significant contributor to disability, affecting over half a billion individuals throughout their lifespans. Despite its pervasive prevalence, no curative treatment currently exists. My Ph.D. project is translational, aiming to establish the proof of concept that viral gene therapy can restore hearing in a preclinical model for DFNB16 deafness. DFNB16, considered the second most common cause of hearing impairment, is caused by mutations in the stereocilin (STRC) gene and is characterized by mild-to-moderate deafness. The stereocilin (STRC) protein is predominantly expressed in outer hair cells (OHCs), one of the two types of cochlear sensory hair cells, responsible for sound amplification. STRC protein is crucial for the cohesion and maintenance of OHC bundles. Mutations in STRC result in defective OHCs, leading to abolished cochlear amplification and subsequent reduction in hearing sensitivity. As of now, there exists no cure for DFNB16.My main objective was to develop an adeno-associated virus (AAV)-based gene therapy to replace the mutant gene with its correct copy in a DFNB16 mouse model. Given the large size of the Strc coding sequence, exceeding AAV packaging capacity, I employed a hybrid dual-vector strategy to load Strc cDNA into AAV capsids. Since OHCs are inherently difficult to transduce with AAV vectors, we firstly conducted a comparative analysis of AAV cellular tropism within the inner ear to identify the most efficient AAV serotype for targeting OHCs. Secondly, I used the best performing AAV serotype to construct the therapeutic vector, which was administered into the cochleas of DFNB16 mice.Following the gene therapy, we found a robust restoration of STRC protein expression and its appropriate targeting at the tips of OHC stereocilia in treated mice. This process results in the restoration of the normal morphostructure of OHC bundles and cochlear amplification, ensuring stable and long-lasting restoration of hearing in the treated mice, similar to those of the wild-type mice. Notably, psychometric measurements of frequency perception using a Go/NoGo task demonstrated that frequency discrimination exhibited by the treated Strc-/- mice was comparable to those of wild-type mice, underscoring the efficacy of gene therapy in recovering essential features of natural sound perception associated with DFNB16. This finding lays the foundation for effective translational gene therapy for DFNB16 patients and facilitates the development of preclinical gene therapy studies for mouse models of human deafness.La déficience auditive constitue un handicap fonctionnel majeur, affectant plus d'un demi-milliard de personnes dans le monde. Malgré sa prévalence élevée, aucun traitement curatif n'existe actuellement. Mon projet de thèse est translationnel et vise à établir la preuve de concept selon laquelle la thérapie génique virale peut restaurer l'audition dans le modèle préclinique de surdité DNFB16. La surdité DFNB16 est la deuxième cause de déficience auditive congénitale d'origine génétique. Elle est causée par des mutations du gène codant pour la stéréociline (STRC) et se caractérise par une surdité légère à modérée. La protéine STRC est principalement exprimée dans les cellules ciliées externes (CCE) de l'oreille interne, l'un des deux types de cellules sensorielles de la cochlée, responsables de l'amplification et la discrimination fréquentielle du signal sonore. La protéine STRC est cruciale pour le maintien de la morphologie des stéréocils des CCE. Les mutations du gène STRC sont responsables d'un dysfonctionnement des CCE conduisant à l'abolition de l'amplification cochléaire et donc à une augmentation des seuils auditifs. A ce jour, il n'existe aucun traitement curatif pour la surdité DFNB16.L'objectif principal de mon projet était de développer une thérapie génique basée sur les virus adéno-associés (AAV) pour remplacer le gène mutant par une copie fonctionnelle dans un modèle murin DFNB16. Compte tenu de la grande taille de la séquence codante du gène Strc, dépassant la capacité d'empaquetage de l'AAV, j'ai utilisé une stratégie hybride de double vecteur pour charger l'ADNc de la Strc dans les capsides de l'AAV. Sachant que les CCE sont intrinsèquement difficiles à transduire par les vecteurs AAV, j'ai tout d'abord effectué une analyse comparative du tropisme cellulaire de différents sérotypes d'AAV après administration dans l'oreille interne afin d'identifier le la capside la plus efficace pour cibler les CCE. Ensuite, j'ai utilisé le sérotype AAV le plus performant pour construire le vecteur thérapeutique qui a été administré dans les cochlées des souris DFNB16.Les résultats montrent que la thérapie génique a rétabli une expression robuste de la protéine STRC et ciblée dans les touffes ciliaires des CCE chez les souris traitées. Cette expression a entraîné la restauration de la morphostructure des touffes ciliaires et de l'amplification cochléaire, permettant une récupération stable et durable des seuils auditifs, similaires à ceux de souris sauvages. Par ailleurs, les mesures psychométriques de la perception des fréquences à l'aide d'une tâche de Go/NoGO ont montré que la discrimination fréquentielle du signal sonore chez les souris DFNB16 traitées étaient comparables à celles des souris sauvages. Ces résultats soulignent l'efficacité de la thérapie génique sur la restauration de la perception sonore dans un modèle préclinique de surdité DFNB16. Cette découverte jette les bases d'une thérapie génique translationnelle efficace pour les patients atteints de DFNB16
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Full text linkWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Full text linkWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
koamabayili/VECTRON-author-checklist: VECTRON author checklist
No full textWe have done our best to complete the author checklist relating to the use of animals in the hut study. Note that the objective for the hut study was to evaluate the IRS treatment applications for residual efficacy against Anopheles mosquitoes, including the local An. coluzzii mosquito population. Cows were only used to attract mosquitoes into the huts and no tests were carried out directly on the cows. The author checklist is intended for use with studies where experiments are carried out on animals, which is why we have had such difficulty in completing this for the hut study, as many of the questions do not relate to how the cows were used
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