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GDC-0941, a clinically available PI3K inhibitor displays promising <em>in vitro</em> and <em>in vivo</em> efficacy for targeted medulloblastoma therapy
No full textDeregulation of the Phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/AKT signalling network is a hallmark of oncogenesis. Also medulloblastoma, the most common malignant brain tumor in children, is characterized by high levels of AKT phosphorylation and activated PI3K signalling in medulloblastoma is associated with enhanced cellular motility, survival and chemoresistency underscoring its role of as a potential therapeutic target. Here we demonstrate that GDC-0941, a highly specific PI3K inhibitor with good clinical tolerability and promising anti-neoplastic activity in adult cancer, also displays antiproliferative and pro-apoptotic effects in pediatric human medulloblastoma cell lines. Loss in cell viability is accompanied by reduced phosphorylation of AKT, a downstream target of PI3K. Furthermore, we show that GDC-0941 attenuates the migratory capacity of medulloblastoma cells and targets subpopulations expressing the stem cell marker CD133. GDC-0941 also synergizes with the standard medulloblastoma chemotherapeutic etoposide. In an orthotopic xenograft model of the most aggressive human medulloblastoma variant we document that oral adminstration of GDC-0941 impairs tumor growth and significantly prolongs survival. These findings provide a rational to further investigate GDC-0941 alone and in combination with standard chemotherapeutics for medulloblastoma treatment
Intramedulläre Tumoren – Management- und Outcome-Analyse
Full text linkIn der Therapie intramedullärer Tumoren herrschen noch Unsicherheiten über den Zeitpunkt und das Ausmaß der Tumorresektion sowie über die damit verbundenen funktionellen Ergebnisse. Die vorliegende Arbeit stellt eine retrospektive Analyse der Krankengeschichte von 70 Patienten mit intramedullären Tumoren dar, die zwischen 1987 und 2007 in der Neuro-chirurgischen Universitätsklinik Bonn operiert wurden. Die Krankenakten wurden hin-sichtlich des progressionsfreien Überlebens und des neurologischen Status sowie des Einflusses der o.g. Faktoren analysiert. Des Weiteren wurde die Durchführung eines intraoperativen Monitorings sowie adjuvanter Therapiemaßnahmen erfasst. Das progressionsfreie Überleben für Patienten mit einer vollständigen Tumorresektion war mit durchschnittlich 66 Monaten signifikant länger als für Patienten mit einer Tumorbiopsie, deren progressionsfreies Überleben im Mittel 2,7 Monate betrug (p=0,014). Keinen statistisch signifikanten Einfluss auf das progressionsfreie Überleben zeigten in unserer Studie der WHO-Grad, die Höhenausbreitung sowie die Lokalisation der Tumore. Das neurologische Outcome der Patienten war maßgeblich vom präoperativen neurologischen Zustand der Patienten abhängig (p=0,001). So konnten unter den Patienten, die sich präoperativ in einem guten neurologischen Status entsprechend dem Mc-Cormick-Grad I oder II befanden, postoperativ 82,6 % bzw. zum Zeitpunkt des letzten Follow-up 73,3 % diesem zugeordnet werden, während nur 8,3 % bzw. 13,1 % der Patienten mit einem präoperativen McCormick-Grad III oder IV diesem entsprachen. Dabei beeinflussten weder die Geschlechtszugehörigkeit noch das Alter noch die Tumorlokalisation noch die Anzahl der Wirbelkörperhöhen oder die Dauer der präoperativ bestehenden Symptomatik das neurologische Outcome signifikant. Unseren Ergebnissen zufolge profitieren von einer Operation insbesondere Patienten, die frühzeitig, bei noch gering ausgeprägten neurologischen Defiziten, operiert wurden und jene, bei denen eine komplette Tumorresektion erreicht werden konnte. Der Einsatz eines intraoperativen Monitorings scheint dabei das Erreichen einer kompletten Tumorresektion zu begünstigen. Eine adjuvante Therapie bleibt malignen Tumoren und Metastasen vorbehalten
Untersuchungen zum Einfluss von Pictilisib, Pazopanib und Sorafenib auf Migrationsvermögen und Aktivität von Rac1 in Medulloblastom-Zellen <em>in vitro</em>
Full text linkIn der vorliegenden Arbeit wird gezeigt, dass die klinisch verfügbaren Medikamente Pictilisib, Pazopanib und Sorafenib die Migration von Zellen zweier Medulloblastom-Zelllinien inhibieren. Dabei senken alle drei Substanzen den zytoplasmatischen Gehalt von aktivem Rac1, welches in der Migration von Medulloblastomen eine zentrale regulierende Stellung innehat. Dabei werden voneinander abweichende Effekte der Substanzklassen differenziert. Unter anderem wird demonstriert, dass der PI3K-Inhibitor Pictilisib im direkten Vergleich einen deutlich effektiveren und früher einsetzenden anti-migratorischen Effekt auf die Zellen hat. Die eingesetzten Tyrosinkinase-Inhibitoren weisen hingegen im untersuchten Zeitraum einen stärkeren anti-proliferativen Effekt auf. Parallel wird eine paradoxe Hochregulierung von Erk 1/2 in den Zellen der untersuchten Zelllinie Daoy dokumentiert. Durch immunzytochemische Färbungen des Aktin-Zytoskeletts werden morphologische Unterschiede zwischen den zwei Zelllinien aufgedeckt und charakteristische Auswirkungen der Substanzen auf die Struktur des Zytoskeletts analysiert. Ferner wird die Verteilung von Rac1 untersucht und hier zum ersten Mal gezeigt, dass Rac1 im Zellkern beider Zelllinien lokalisiert ist. Diese Beobachtungen illustrieren die zentrale Rolle von Rac1 in der Migration von Medulloblastomen und bieten einen differenzierten Einblick in ungleiche Wirkweisen von klinisch bereits einsetzbaren Substanzgruppen
Die Stellung der operativen Behandlung arterio-venöser Malformationen des Temporallappens
Full text linkDie Therapie von AVMs im Temporallappen ist aufgrund der dort verlaufenden Nervenfaserbahnen sehr schwierig. Prinzipell stehen 3 Behandlungsverfahren zur Verfügung: mikrochirurgische Operation, endovaskuläre Therapie und Radiochirurgie. Die Arbeit berichtet über eine der größten Fallzahlen bei der operativen Behandlung temporal lokalisierter AVMs mit sehr akzeptablem Ergebnis und gibt eine Literaturübersicht. Insbesondere im Vergleich mit den anderen Behandlungsverfahren scheint nur mit der Operation eine vollständige Heilung möglich, welche notwendig ist um das Risiko einer Einblutung auszuschalten, wenn man eine Größe > 2,5 - 3cm berücksichtigt. Sehr kleine AVMs können auch radiochirurgisch behandelt werden, wobei die vollständige Ausschaltung jedoch oft erst nach mehreren Jahren gegeben ist. Dennoch muss auch erwähnt werden, dass es, wenn man die unterschiedlichen Lokalisationen der AVMs im Temporallappen betrachet, Unterschiede gibt. Hierbei zeigten die temporomesial operierten AVMs ein deutlich schlechteres Ergebnis mit einem deutlich höheren Risiko einer Hemiparese, wobei jedoch die geringe Fallzahl in dieser Serie berücksichtigt werden muss. Daher erscheint die Operation temporal lokalisierter AVMs, mit Ausnahme der temporomesial lokalisierten gut, sicher und mit akzeptablem Outcome durchführbar. Aufgrund der eher geringen Datenlage bei der Behandlung temporomesial gelegener AVMs sind weitere Untersuchungen notwendig, um die Behandlungsmethode der Wahl für den Patienten festlegen zu können. Zurzeit erscheint ein interdisziplinäres Behandlungskonzept am sinnvollsten
Molekulargenetische und funktionelle Analyse der Rolle des p75 Neurotrophinrezeptors im Medulloblastom
Full text linkDas Medulloblastom (MB) ist das häufigste cerebrale Malignom der Kindheit. Die klassische (CMB) und desmoplastische (DMB) Variante stellen die häufigsten histologischen Varianten des MB dar. Für Patienten mit DMB sind signifikant höhere Überlebensraten beschrieben; zudem weisen solche Tumoren eine variantenspezifische Expression des p75NTR-Oberflächenrezeptors auf, dem in verschiedenen Tumorgeweben wachstumsinhibitorische Effekte zugeschrieben werden. In einer Mikrosatellitenanalyse an 58 Tumoren konnten wir Hinweise auf Allel-Verluste des chromosomalen Lokus des p75NTR-Gens in 10 von 58 Tumoren (17 %) finden. Diese Veränderungen verteilten sich dabei nahezu in gleichen Anteilen auf beide Varianten. Vergleichende Analysen der p75NTR-mRNA Expression zeigten eine selektive Expression des p75NTR in DMB, jedoch keine Korrelation zum Allelstatus. In einem Kollektiv von 73 Tumoren fanden sich in einer Mutationsanalyse des p75NTR-Gens bis auf die Sequenzänderung c.441G>A;V106M in einem CMB keine Hinweise auf somatische Sequenzalterationen; eine Ursache für die divergente Expression des Rezeptors konnten wir auf genetischer Ebene somit ausschließen. Auch auf epigenetischer Ebene fanden sich in einer Analyse des CpG-Methylierungsstatus der 5’-Region des p75NTR-Gens in 6 MB keine variantenspezifischen Veränderungen. In murinen Körnerzellprogenitoren konnten wir in-vitro die Induktion der p75NTR-Expression durch die Aktivierung der Sonic-Hedgehog / Patched-Kaskade zeigen, die auch in DMB aktiv ist. An murinen MB ptc-hemidefizienter Mäuse konnten wir diese Ergebnisse in-vivo bestätigen. Zur funktionellen Charakterisierung der divergenten p75NTR-Expression in DMB wurden humane MB-Zellen mit einer vollständigen p75NTR-kodierende Sequenz, sowie zwei unterschiedlich trunkierten Konstrukten des Rezeptors stabil und induzierbar transfiziert. In durchflusszytometrischen Experimenten in diesem Zellmodell fand sich eine deutlich erhöhte Apoptoserate der p75NTR-überexprimierenden Zellen als Antwort auf die Stimulation durch den Rezeptorliganden NGF. Anhand von Untersuchungen trunkierter p75NTR-Varianten konnte gezeigt werden, dass sowohl der juxtamembranäre Bereich als auch die Todesdomäne des Rezeptors für die Apoptoseinduktion von Relevanz sind. Zellmorphologische Studien bestätigen diese Ergebnisse. Die funktionellen Untersuchungen deuten eine wichtige Rolle von p75NTR in desmoplastischen Medulloblastomen an, welche mit der besseren Prognose solcher Tumoren in Einklang steht. Innovative Konzepte, die auf einer Induktion des p75NTR auch in klassischen MB basieren, erscheinen somit erfolgversprechend für zukünftige Therapieansätze
Visuelle Sensationen während radioonkologischer Therapie von hirneigenen Tumoren
Full text linkDiese Arbeit beschreibt visuelle Sensationen während der Tomotherapie-Behandlung hirneigener Tumore. Bei insgesamt 10 Patienten erfolgte die Registrierung dieser Lichtsensationen während 175 Bestrahlungsfraktionen. Insgesamt wurden 5959 Lichtereignisse ausgewertet, welche nur bei der Bestrahlung und nicht bei dem vorangehenden Megavolt-CT auftraten. Interessanterweise zeigte die Untersuchung, dass bei 50 % der Patienten Lichtsignale auftreten ohne Kontakt des Strahlenfeldes mit den lichtsensiblen Strukturen der Retina. Die Empfindung der Lichtsignale war interindividuell unterschiedlich und trat unabhängig von einer Hell- oder Dunkeladaptation des Auges unter Raumlicht-Bedingungen auf. Es gelang zum einen die Beschreibung der Ereignisse bezüglich Farbe, Form und subjektiv empfundener Lokalisation im schematisierten Gesichtsfeld. Zum anderen konnten die Lichtereignisse mittels Eventrecorder aufgezeichnet und ein patientenspezifisches Muster entwickelt werden, welches die Auftretenshäufigkeit über alle Fraktionen widerspiegelt. Aufgrund dieser Daten war eine grobe Eingrenzung der verantwortlichen anatomischen Bezirke möglich, welche eine Beteiligung extraorbitaler Hirnareale wahrscheinlich erscheinen lässt. Aufgrund dieser Ergebnisse sind die Erklärungsversuche vorheriger Studien, die großteilig eine alleinige Verantwortung seitens der Retina beschrieben, zu hinterfragen. Die genauen Mechanismen, die diesen visuellen Sensationen zugrunde liegen, bleiben weiterhin unbekannt. Wahrscheinlich ist jedoch zum einen die direkte Wechselwirkung ionisierender Strahlung mit der Netzhaut des Auges, zum anderen eine radiogene Beeinflussung neuronaler Zentren, wie Sehbahn oder Sehrinde. Folgestudien mit dem Ziel einer genaueren anatomischen Zuordnung verantwortlicher Hirnstrukturen und Klärung des auslösenden Mechanismus wurden bereits initiiert und geben hoffentlich Aufschluss über die Entstehung dieses Phänomens
Mutations- und Expressionsanalyse des Patched 2 (PTCH2)- Gens in meningealen und glialen Tumoren
Full text linkAllelverluste auf dem kurzen Arm von Chromosom 1 (1p) kommen in hoher Frequenz in einer Reihe von intrakraniellen Tumoren vor, wie in Oligodendrogliomen und höhergradigen Meningeomen. Dies legt nahe, daß in diesem chromosomalen Bereich ein oder mehrere Tumorsuppressorgene lokalisiert sind. Das PTCH2-Gen ist in diesem Bereich auf 1p lokalisiert und es konnten Mutationen in einzelnen Tumoren bereits nachgewiesen werden. Um die Relevanz des PTCH2-Gens als potentielles Kandidatengen in Hirntumoren zu beurteilen, wurden in dieser Studie verschiedene Hirntumorentitäten in Hinblick auf DNS-Mutationen des PTCH2-Gens mittels der SSCP-Technik und nachfolgender Sequenzierung, sowie auf veränderte Genexpression mittels Duplex-RT-PCR-Analyse untersucht. Sieben neue DNS-Sequenzpolymorphismen konnten identifiziert werden. Somatische Mutationen konnten nicht identifiziert werden. Die Expressionsanalyse zeigte signifikant unterschiedliche PTCH2-mRNS-Expressionslevel in Meningeomen und Oligodendrogliomen sowie Meningeomen und Oligoastrozytomen mit jeweils niedrigeren Expressionsleveln in meningealen Tumoren
Magnetresonanz-tomographische Merkmale der Telomerase-Reverse-Transkriptase-Promotermutationen –126 C>T und –146 C>T in primären Glioblastomen
Full text linkZiel: Kernspintomographische Bildgebungsbiomarker können nicht-invasiv Informationen über den molekulargenetischen Zustand eines Glioblastoms liefern. TERT-Promotermutationen sind mit einer schlechten Prognose assoziiert. Das Methylierungsgrad des MGMT-Promoters ist entscheidend für das Ansprechen auf eine adjuvante TMZ-Therapie und spielt daher eine prognostische Rolle. Das Ziel dieser Studie war Bildgebungsbiomarker für TERT-Promotermutationen und MGMT-Promotermethylierung zu identifizieren.Methodik: Der präoperative cMRT-Datensatz von 67 Patienten wurden gemäß den VASARI-Kriterien nach einer möglichen Korrelation mit TERT-Promotermutationen oder MGMT-Promotermethylierung unter Berücksichtigung der klinischen Parameter untersucht. Die Analysen wurden von drei unabhängigen Untersuchern durchgeführt. Alle Patienten hatten genetisch verifizierten primären Glioblastomen nach den aktuellen Kriterien der WHO-Klassifikation (IDH1-Wildtyp). Die TERT-Promotermutationen wurde mittels PCR und DNS-Sequenzierung nach Sanger bestimmt. Die MGMT-Promotermethylierung wurde mittels Pyrosequenzierung bestimmt. Für die statistischen Auswertung wurden Standardtests verwendet.Ergebnisse: TERT-Promotermutationen wurden in 51 der Fälle nachgewiesen. Es zeigte sich kein spezifisches bildmorphologisches Korrelat mit den TERT-Promotermutationen (auch in Konjugation mit dem rs2853669 funktionellen Polymorphismus). Die Patienten mit TERT-mutierten Glioblastomen hatten häufiger tumor-assoziierten epileptischen Anfälle (26/30 vs. 25/37, p = 0,07), hatten kleinere Tumore [13.1 (9.0–19.0) vs. 24.0 (16.6–37.5) cm3; p = 0.007] und wiesen ein verlängertes Gesamtüberleben [17.0 (11.5–28.0) vs. 9.0 (4.0–12.0) Monate; p = 0.02] auf. Auch die MGMT-Promotermethylierung zeigte kein spezifisches bildmorphologisches Korrelat. Zusammenfassung: Diese explorative Studie konnte keine spezifische Bildgebungsbiomarker für TERT-Promotermutationen oder MGMT-Promotermethylierung identifizieren. Patienten mit tumor-assoziierten epileptischen Anfällen wiesen hatten TERT-mutierten Glioblastomen
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
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