1,721,165 research outputs found
Glial Calcium: Homeostasis and Signaling Function
No full textVerkhratsky, Alexej, Richard K. Orkand, and Helmut Kettenmann. Glial Calcium: Homeostasis and Signaling Function. Physiol. Rev. 78: 99–141, 1998. — Glial cells respond to various electrical, mechanical, and chemical stimuli, including neurotransmitters, neuromodulators, and hormones, with an increase in intracellular Ca2+concentration ([Ca2+]i). The increases exhibit a variety of temporal and spatial patterns. These [Ca2+]iresponses result from the coordinated activity of a number of molecular cascades responsible for Ca2+movement into or out of the cytoplasm either by way of the extracellular space or intracellular stores. Transplasmalemmal Ca2+movements may be controlled by several types of voltage- and ligand-gated Ca2+-permeable channels as well as Ca2+pumps and a Na+/Ca2+exchanger. In addition, glial cells express various metabotropic receptors coupled to intracellular Ca2+stores through the intracellular messenger inositol 1,4,5-trisphosphate. The interplay of different molecular cascades enables the development of agonist-specific patterns of Ca2+responses. Such agonist specificity may provide a means for intracellular and intercellular information coding. Calcium signals can traverse gap junctions between glial cells without decrement. These waves can serve as a substrate for integration of glial activity. By controlling gap junction conductance, Ca2+waves may define the limits of functional glial networks. Neuronal activity can trigger [Ca2+]isignals in apposed glial cells, and moreover, there is some evidence that glial [Ca2+]iwaves can affect neurons. Glial Ca2+signaling can be regarded as a form of glial excitability.</jats:p
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Full text linkWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Astrocytic communication in cortex
No full text0\. Titel und Inhaltsverzeichnis 1
1\. Einleitung 7
2\. Zielsetzung 26
3\. Material und Methoden 27
4\. Ergebnisse 39
5\. Diskussion 78
6\. Zusammenfassung 97
7\. Summary 98
8\. Literatur 99
9\. Anhang 116Astrozyten spielen eine wichtige Rolle bei der Integration und Modulation
neuronaler Transmission, was durch zahlreiche Studien hauptsächlich im
Hippokampus belegt ist. Über Kommunikation der Astrozyten untereinander und
mit Neuronen im frontalen Cortex mittels Ca2+-Signalen ist bisher wenig
bekannt. Im Rahmen dieser Arbeit sollte der Mechanismus der Propagation von
Ca2+-Wellen im Cortex und die Reaktion auf neuronale Stimulation in diesem
Gebiet untersucht werden. Es konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass
Ca2+-Signale innerhalb der Astrozytenpopulation im Cortex im Gegensatz zur
weißen Substanz über Connexin-Kanäle propagiert werden. Astrozyten sind in
diesem Hirnbereich stark untereinander gekoppelt, wie ebenfalls demonstriert
wurde. Das Ausmaß der Kopplung verringerte sich in pathologischen Situationen,
wie der Alzheimer-Krankheit. Parallel zur Ca2+-Welle, aber unabhängig von der
Propagation der Ca2+-Signale, konnte ATP-Freisetzung aus Astrozyten
nachgewiesen werden. Des weiteren wurde beobachtet, dass neuronale Aktivierung
von Astrozyten abhängig vom Gebiet des Cortex durch die Transmitter NO oder
Glutamat erfolgen kann. Im somatosensorischen Cortex wurde sogar eine
selektive Reaktion auf verschiedene Signale in der gleichen Neuronenpopulation
demonstriert. Stimulation des Thalamus¬inputs führte im Gegensatz zu spontanen
exzitatorischen Netzwerk¬oszillationen zu astrozytären Ca2+-Signalen entlang
der neuronalen Verschaltungs¬wege. Zusammengefasst konnte somit im Rahmen
dieser Arbeit gezeigt werden, dass sich der Kommunikationsmechanismus der
Astrozyten untereinander und auch die Mechanismen der Wahrnehmung neuronaler
Aktivität in verschiedenen Gebieten unterscheiden können. Damit werden dem
Bild der Astrozyten als heterogene Population weitere Facetten zugefügt. Die
Ergebnisse stärken die Rolle der Astrozyten als integrative Komponenten der
Informationsweiterleitung und als Quelle für neuromodulatorische Substanzen,
durch die sie wiederum physiologische und auch pathologische Vorgänge im
Gehirn beeinflussen können.Astrocytes play an important role in integrating and modulating neuronal
transmission, demonstrated typically in hippocampal preparations. Not much is
known about both the inter-astrocytic form of communication, the Ca2+-waves
and the crosstalk with neurons in cortical areas. The aim of this study was to
characterise prerequisites and mechanisms of Ca2+-wave propagation and the
reactions to neuronal activity in acute slices of mouse cortex. First I could
show that, in contrast to white matter, Ca2+ wave propagation in cortex relies
on functional gap junctions between astrocytes. It was also demonstrated that
astrocytes are highly coupled in this area. The extend of coupling can be
reduced under pathophysiological conditions, which may lead to altered Ca2+
wave propagation. Furthermore I could detect ATP release from astrocytes which
was independent from the propagation of Ca2+ signals. Secondly I observed that
the neurotransmitters (NO or glutamate) involved in neuron-astrocyte
signalling differ depending on the cortical region. Furthermore I demonstrated
selective astrocyte responses to signalling within the same population of
neurons in the somatosensory cortex. While stimulation of the thalamic input
led to Ca2+-signals in astrocytes along the excitatory pathway, astrocytes
stayed silent after spontaneous excitatory neuronal oscillations. Taken
together, it is evident that both inter-astrocytic and neuron-astrocyte
communication mechanisms differ among brain regions. This adds another facet
to the emerging picture of astrocytes being a heterogeneous population of
cells. The results also strengthen the view of astrocytes as integrative
components of information processing in the brain and as a source of
neuromodulatory substances influencing physiological and pathophysiological
processes
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Full text linkWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
Untersuchung der Eigenschaften von Gliom-assoziierten Mikroglia/Makrophagen
No full textMalignant glioma belong to the most aggressive neoplasms in humans with no
successful treatment available. Patients suffering from glioblastoma
multiforme (GBM), the highest-grade glioma, have an average survival time of
only 12-15 months after diagnosis. Both microglia and peripheral
macrophages/monocytes accumulate within and around glioma, but fail to exert
effective anti-tumor activity and even support tumor growth. Here I
investigated the properties and functions of glioma-associated
microglia/macrophages (GAMs) using different molecular and experimental
approaches. In the first project I used microarray analysis to compare the
expression profiles of GAMs and naive control cells. Samples were generated
from CD11b+ MACS-isolated cells from naïve and GL261-implanted C57BL/6 mouse
brains. Around 1000 genes were more than 2-fold up- or downregulated in GAMs
when compared to control cells. Comparison to published data sets of
M1/M2a,b,c-polarized macrophages revealed a gene expression pattern that has
only partial overlap with any of the M1 or M2 gene expression patterns.
Samples for the qRT-PCR validation of selected M1 and M2a,b,c-specific genes
were generated from two different glioma mouse models and isolated by flow
cytometry to distinguish between resident microglia and invading
macrophages/monocytes. In both models the unique GAMs phenotype including a
mixture of M1 and M2a,b,c-specific genes could be confirmed. To validate the
expression of these genes in human samples, I MACS-isolated CD11b+
microglia/macrophages from glioblastoma multiforme (GBM), lower grade brain
tumors, and control specimens. Apart from the M1/M2 gene analysis, I
demonstrate that Gpnmb and Spp1 are highly expressed in both murine and human
GAMs. High expression of these genes has been associated with worsened
prognosis in human GBM, as indicated by patient outcome linked to gene
expression data. I also show that GAMs are the predominant source of these
transcripts in murine and human GBM. In the second project, I investigated the
role of Cx3cr1 in the microglia-dependent support of glioma growth by
employing a monocyte-free organotypic brain slice model. In Cx3cr1GFP/GFP
slices, lacking Cx3cr1 expression, the growth of GL261 tumors was
significantly enhanced, when compared to Cx3cr1GFP/wt or Cx3cr1wt/wt slices.
In another glioma model the loss of Cx3cr1 did not significantly impact tumor
growth when compared to Cx3cr1GFP/wt or Cx3cr1wt/wt slices. In both models a
trend toward a higher microglia migration toward tumors could be observed in
Cx3cr1GFP/GFP slices when compared to Cx3cr1GFP/wt. This indicates that CX3CR1
signaling attenuates a glioma-directed migration of microglia and subsequent
glioma-supporting functions of these cells. The findings of my thesis provide
new insights in the phenotype and function of GAMs and will help to better
understand their role for glioma development and progression and to define new
potential targets for future anti-glioma therapy.Maligne Gliome gehören zu den aggressivsten Neoplasmen im Menschen und zur
Zeit gibt es für diese Tumore keine wirksame Therapieform. Patienten die an
einem Glioblastoma multiforme (GBM), der hochgradigsten Form der Gliome,
erkrankt sind besitzen nur eine durchschnittliche Lebenserwartung von 12-15
Monate nach der Diagnose. Sowohl Mikroglia, als auch aus der Periphärie
invasierende Makrophagen und Monozyten, sammeln sich in und um die Tumormasse
an. Diese Zellen entfalten jedoch keine effektive Immunantwort die sich gegen
den Tumor richtet, sondern unterstützen sogar das Tumorwachstum. In dieser
Arbeit untersuchte ich die Eigenschaften und Funktionen der Gliom-assoziierten
Mikroglia/Makrophagen (GAMs) in zwei verschiedenen Projekten. In dem ersten
Projekt habe ich ein Mikroarrayexperiment durchgeführt um die
Expressionsprofile von GAMs und naiven Kontrollzellen zu vergleichen. Als
Proben wurden CD11b+ Zellen verwendet, welche mittels MACS aus naiven und
GL261-implantierten C57BL/6 Maushirnen isoliert wurden. Im Vergleich zu den
Kontrollzellen waren in GAMs ungefähr 1000 Gene mehr als 2-fach hoch- oder
runterreguliert. Ein Vergleich mit publizierten Datensätzen von
M1/M2a,b,c-polarisierten Makrophagen zeigte, dass GAMs ein
Genexpressionsmuster besitzen, welches nur eine teilweise Überlappung mit M1
oder M2 Expressionsmustern aufweist. Die Proben für die qRT-PCR Validierung
von ausgewählten M1 und M2a,b,c-spezifischen Genen wurden in zwei
verschiedenen Gliommodellen erzeugt und mittels Durchflusszytometrie
aufgereinigt. Dies ermöglichte es für diese Proben zwischen hirneigenen
Mikroglia und invasierenden Makrophagen/Monozyten zu unterscheiden. Ich konnte
die Expression ausgewählter M1/M2a,b,c-spezifischer Gene in beiden
Tumormodellen in GAMs bestätigen. Desweiteren habe ich mittels MACS CD11b+
Mikroglia/Makrophagen aus humanen Proben (GBM, niedergradige Hirntumore und
Kontrollproben) aufgereinigt, um die Expression ausgewählter Gene auch in
humanen Proben zu untersuchen. Abgesehen von der M1/M2 Analyse, demonstriere
ich in dieser Arbeit, dass die Expression von Gpnmb und Spp1 in murinen und
humanen GAMs stark hochreguliert ist. Eine erhöhte Expression dieser Gene ist
mit einer schlechteren Lebenserwartung für Patienten mit GBM assoziiert. Ich
zeige weiterhin, dass GAMs die Hauptquelle für diese beiden Transkripte in
murinen und humanen GBMs sind. In einem zweiten Projekt untersuchte ich mit
Hilfe eines Monozyten-freien organotypischen Hirnschnittkulturmodells die
Rolle von Cx3cr1 in der Mikroglia-abhängigen Unterstützung des Gliomwachstums.
GL261 Tumore die in Cx3cr1GFP/GFP Schnitte injiziert wurden – welche keine
Cx3cr1 Expression besitzen – waren signifikant größer als GL261 Tumore welche
in Cx3cr1GFP/wt or Cx3cr1wt/wt Schnitte injiziert wurden. In einem weiteren
Tumormodell hatte das Fehlen der Cx3cr1 Expression keinen signifikanten
Einfluss auf das Tumorwachstum. In beiden Tumormodellen gab es einen Trend hin
zu einer höheren Mikrogliamigration in die peritumoralen Bereiche in
Cx3cr1GFP/GFP Schnitten (im Vergleich zu Cx3cr1GFP/wt Schnitten). Dies deutet
darauf hin, dass der CX3CR1 Signalweg einen inhibierenden Einfluss auf die
Gliom-gerichetete Migration und anschließende Gliom-unterstützende Funktionen
dieser Zellen hat. Die Ergebnisse meiner Arbeit liefern neue Einsichten in den
Phänotyp und die Funktion von GAMs und werden bei der weiteren
Charakterisierung dieser Zellen helfen, um neue potentielle Ansatzpunkte für
zukünftige Antigliomtherapien zu finden
Purinerge Signalgebung der Mikroglia in Mausmodellen für CD39-Gendeletion und Schizophrenie
No full textMicroglia are the immune competent cells of the central nervous system (CNS).
In response to many exogenous and endogenous molecules and in pathologies they
can become activated, migrate to the location of the stimuli, release
cytokines and become phagocytic. One of the most important molecules, released
from other cell types, is adenosine triphosphate (ATP), which is sensed by
microglia via purinergic receptors and modulates their activity and function.
ATP is degraded on the cell surface by CD39, which is expressed in the CNS
only by microglia. In the firrst part of my thesis, I studied how Cd39
deletion affects purinergic signaling in cultured microglia. I found that
microglia devoid of CD39 are more sensitive to low concentrations of ATP, but
do not show changes in the expression of purinergic receptors. Absence of CD39
leads to higher amounts of ATP found in the supernatants of microglia upon
medium change. In astrocyte-microglia co-cultures, astrocytes are the main
source of ATP, while microglia are responsible for its rapid and effective
removal. Lack of microglial CD39 enzyme also leads to a larger spread of the
ATP-mediated astrocytic calcium waves. Taken together, I could show that
microglial CD39 is an important regulator of autocrine and paracrine ATP
signaling both in microglia and astrocytes. Moreover I found that both Cd39
gene expression and protein activity are strongly reduced in a pro-
inflammatory context, which led me to the second part of my thesis. Here I
investigated ATP-related microglia function in a maternal immune activation
(MIA) mouse model of schizophrenia. In adult MIA offspring ATP-induced
microglial phagocytosis was impaired. Calcium imaging experiments with freshly
isolated microglia confirmed that the cells from MIA offspring exhibit reduced
sensitivity to ATP. In addition, mRNA expression of Cd39 and P2ry12 was
increased in microglia from MIA offspring. In summary, microglia in this mouse
model of schizophrenia exhibit an altered ATP-related phenotype, which points
toward a purinergic disbalance in the brain of these animals.Mikroglia sind die immunkompetenten Zellen im zentralen Nervensystem (ZNS).
Sie können durch die Anwesenheit von verschiedenen exogenen und endogenen
Signalen aktiviert werden, zum Beispiel in verschiedenen Krankheiten des ZNS,
zu der Quelle der Signalen migrieren, Zytokine freisetzen und phagozytische
Aktivität aufweisen. Eines der wichtigsten Gefahrensignale ist
Adenosintriphosphat (ATP), welches von Zellen freigesetzt werden kann. Es
wirkt über verschiedene purinerge Rezeptoren, welche von Mikroglia exprimiert
werden, und kann die Aktivität und Funktion von Mikroglia beeinflussen. ATP
wird an der Zelloberfläche von CD39 abgebaut, einem Enzym, welches im ZNS nur
von Mikroglia produziert wird. Im ersten Teil meiner Arbeit untersuchte ich
wie die Deletion von Cd39 die purinerge Signalgebung in Kulturmikroglia
verändert. Ich konnte feststellen, dass die Cd39 Expression und
Proteinaktivität in einem pro-inflammatorischen Kontext stark reduziert sind.
Des Weiteren sind Mikroglia ohne CD39 sensitiver gegenüber niedrigen
Konzentrationen von ATP, ohne dabei Änderungen in der Expression von
purinergen Rezeptoren aufzuweisen. In Abwesenheit von CD39 konnte ich höhere
ATP Konzentrationen im Überstand von Mikrogliakulturen nach Mediumwechsel
messen. In Kokulturen von Mikroglia und Astrozyten sind Astrozyten die
Hauptquelle von ATP, während Mikroglia für dessen schnellen und effektiven
Abbau verantwortlich sind. Das Fehlen von mikroglialem CD39 führt desweiteren
zu einer größeren Ausbreitung von den ATP abhängigen astrozytischen
Kalziumwellen. Zusammengefasst zeigt diese Arbeit, dass CD39 auf Mikroglia ein
wichtiger Regulierungsfaktor der autokrinen und parakrinen ATP-Signalgebung
von Mikroglia, sowie von Astrozyten ist. Im zweiten Teil meiner Arbeit
untersuchte ich die ATP-bedingten Mikrogliafunktionen in einem Mausmodell für
Schizophrenie, welches auf einer Immunaktivierung der Muttertiere während der
Schwangerschaft beruht. In adulten Nachkommen von Poly I:C behandelten
Muttertieren war die Mikrogliaphagozytose in akuten Hirnschnitten ähnlich zu
der von Kontrolltieren. Allerdings war die Phagozytose nach Zugabe von ATP im
Unterschied zu den Kontrollschnitten nicht erhöht. Kalziumimagingexperimente
mit frisch isolierten Mikroglia bestätigten, dass diese Zellen eine reduzierte
Sensitivität zu ATP besitzen. Zusätzlich waren die mRNA Expression von Cd39
und von P2ry12 erhöht. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass Mikroglia in
diesem Mausmodell für Schizophrenie einen veränderten ATP-bedingten Phänotyp
zeigen. Dies gibt einen Hinweis auf ein gestörtes purinerges Gleichgewicht in
den Gehirnen dieser Tiere
- …
