1,721,195 research outputs found
Genetic determinants of alcoholic liver disease
No full textAlcoholic liver disease (ALD) accounts for the majority of chronic liver disease in Western countries. The spectrum of ALD includes steatosis with or without fibrosis in virtually all individuals with an alcohol consumption of >80 g/day, alcoholic steatohepatitis of variable severity in 10-35% and liver cirrhosis in approximately 15% of patients. Once cirrhosis is established, there is an annual risk for hepatocellular carcinoma of 1-2%. Environmental factors such as drinking patterns, coexisting liver disease, obesity, diet composition and comedication may modify the natural course of ALD. Twin studies have revealed a substantial contribution of genetic factors to the evolution of ALD, as demonstrated by a threefold higher disease concordance between monozygotic twins and dizygotic twins. With genotyping becoming widely available, a large number of genetic case-control studies evaluating candidate gene variants coding for proteins involved in the degradation of alcohol, mediating antioxidant defence, the evolution and counteraction of necroinflammation and formation and degradation of extracellular matrix have been published with largely unconfirmed, impeached or even disproved associations. Recently, whole genome analyses of large numbers of genetic variants in several chronic liver diseases including gallstone disease, primary sclerosing cholangitis and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) have identified novel yet unconsidered candidate genes. Regarding the latter, a sequence variation within the gene coding for patatin-like phospholipase encoding 3 (PNPLA3, rs738409) was found to modulate steatosis, necroinflammation and fibrosis in NAFLD. Subsequently, the same variant was repeatedly confirmed as the first robust genetic risk factor for progressive ALD
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Assoziation von Störungen der DNA-Methylierung an Genorten, die dem Imprinting unterliegen, mit "Small for Gestational Age"-Geburtlichkeit
Full text linkEtwa 3-5 % aller Neugeborenen erfüllen bei Geburt die Kriterien der SGA-Geburtlichkeit. Ursächlich spielen bei der SGA-Geburtlichkeit eine Vielzahl von Faktoren eine Rolle, u. a. können Störungen des genomischen Imprinting mit Wachstumsstörungen assoziiert sein.
Bei Genen, die der elterlichen Prägung unterliegen, ist ihre Expression abhängig von der paternalen Herkunft. Sie liegen meist in Clustern vor und ihre Sequenzen zeichnen sich durch einen hohen CG-Gehalt aus. An Cytosinbasen innerhalb von CG-Dinukleotiden erfolgt die DNA-Methylierung, dem bisher am besten untersuchten Mechanismus des genomischen Imprinting. Dadurch entstehen Regionen mit paternal und maternal unterschiedlicher Methylierung, sogenannte DMRs, die die Expression der geprägten Gene regulieren.
Um die Rolle von Imprintingstörungen als Ursache von SGA-Geburtlichkeit zu untersuchen, wurden in dieser Arbeit bei 50 SGA-geborenen Patienten DNA-Methylierungsanalysen an den 11 elterlich geprägten Genorten DIRAS3, PLAGL1, IGF2R, MEST, IGF2, H19, MEG3, SNRPN, NDN, NESP und NESPAS durchgeführt und die Ergebnisse mit einer Kontrollkohorte verglichen. Dazu wurde zunächst die DNA aus EDTA-Blut extrahiert, anschließend erfolgte eine Bisulfitkonversion. Die mittels PCR amplifizierten Genabschnitte wurden dann pyrosequenziert und auf ihren Methylierungsstatus hin analysiert.
Bei den Genorten DIRAS3, IGF2R und MEST zeigten sich signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen, die aufgrund der Heterogenität der Gruppen höchstwahrscheinlich nicht von biologischer Relevanz sind. In der individuellen Auswertung der Einzelproben zeigte sich bei drei Patienten eine Hypermethylierung des IGF2R-Genortes, die in ähnlicher Häufigkeit auch in der Kontrollgruppe auftrat, sodass es sich am ehesten um einen epigenetischen Polymorphismus handelt. Die Patientin Klru280204 wies eine Hypomethylierung des Genortes MEG3 auf. Das Vorliegen eines Temple-Syndroms wurde mit alternativen Methoden verifiziert und passt zum klinischen Phänotyp der Patientin.
Insgesamt sind Methylierungsveränderungen an elterlich geprägten Genorten bei SGA-geborenen Kindern seltene Ereignisse
Bedeutung des Toll-Like Rezeptor 3 und Interleukin-10 Polymorphismus als prognostische Marker beim kolorektalen Karzinom
Full text linkDas klinisch-pathologische Stadium ist immer noch der wichtigste Parameter für die Prognoseerhebung von neu diagnostizierten KRK Patienten. Obwohl molekulare Marker für die Nachsorge behandelter Patienten vorgeschlagen wurden, befindet sich deren klinische Anwendbarkeit weiterhin in der Entwicklung. Insbesondere für KRK Patienten im Stadium II besteht ein Bedarf, da einige Patienten wahrscheinlich von einer postoperativen Chemotherapie profitieren würden.
Um unser Wissen über das genetische Profil von KRK Patienten zu verbessern, führten wir eine Fallstudie durch, die den Zusammenhang zwischen immuno-logischen Genen und der Prognose sowie dem Überleben des KRK untersucht. Hierzu wurden 19 SNPs in 12 Genen von 614 Patienten, der Kieler Kohorte (Popgen) genotypisiert.
Eine Promotorvariante (rs1800872) im IL-10 Gen wurde mit einer erhöhten Lymphknotenmetastasierung in Verbindung gebracht (OR=2.1, 95% KI=1.03-4.2 für Träger des TT Genotyps). Außerdem konnte zum ersten Mal nachgewiesen werden, dass es eine statistisch signifikante Assoziation zwischen dem SNP rs 377529 im TLR-3 Gen mit dem KRK Überleben von Patienten im Stadium II gibt. Patienten, die den TT Genotyp tragen, hatten ein um 93 % erhöhtes Risiko zu sterben, verglichen mit den CC Trägern (HR=3.2, 95% KI 1.4-7.7). Der beobachtete Effekt der TLR-3 Variante war in der Gruppe von Patienten, die keine adjuvante Therapie erhielten, größer (HR=3,2 95%KI 1,4-7,7).
Unsere Ergebnisse können zusätzliche Marker zur Risikobeurteilung von KRK Patienten im Stadium II und individuellen Behandlungsentscheidungen liefern. In Zukunft sind weitere Studien nötig, welche die Relevanz dieser Ergebnisse in der Klinik in Bezug auf die Risikobewertung und richtige therapeutische Entscheidungs-findung sichern
Quantitative evaluation of splicing regulatory motifs near the 5′ splice site in the human cell model
Full text linkIm Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden experimentell spleißregulatorische Motive in der Nähe einer 5′-Spleißstelle in drei verschiedenen Zellkulturmodellen quantitativ evaluiert und entsprechend ihres Einflusses auf die Spleißaktivität klassifiziert. Insgesamt konnten 1812 Enhancer- und 2803 Silencer-Sequenzen am Beispiel des humanen β-Globingens (HBB) identifiziert werden.In the present work splicing regulatory motifs near the 5′ splice site were quantitatively evaluated and classified according to their impact on splicing activation in three different cell culture models. Altogether 1812 enhancer sequences and 2803 silencer sequences were identified using the example of the human β-globin gene (HBB)
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Full text linkWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Genomweite Annotation von Translationsinitiationsstellen in der humanen Monozyten-Zelllinie THP-1
Full text linkIn der vorliegenden Arbeit wurde die erste genomweite Annotation von Translationsinitiationsstellen (TISs) in einer humanen Zelllinie durchgeführt. Insgesamt wurden 7251 TISs in 5062 Transkripten, welche die definierten Analysekriterien erfüllten, detektiert.
Die Identifizierung von TISs basierte bis vor einiger Zeit hauptsächlich auf bioinformatischen Analysen, wobei alternative non-AUG Startstellen nicht erfasst wurden. Zahlreiche Studien dokumentieren, dass die Translation nicht nur an der kanonischen CDS sondern auch an alternativen AUG und non-AUG Startcodonen in der 5´-UTR der Transkripte initiiert. Diese upstream lokalisierten Translationsinitiationsstellen repräsentieren Upstream-open-Reading-Frames (uORFs) und CDS überlappende uORFs (ovuORFs), die entscheidende regulatorische Funktionen für die Genexpression haben können, sowie N-terminale Proteinextensionen, welche für die subzelluläre Proteinsortierung maßgeblich sein können. Infolge einer funktionellen Klassifizierung der 7251 vorhergesagten TISs wurden 2305 kanonische Starts, 2994 neue uORFs, 1406 neue ovuORFs und 546 neue N-terminale Proteinextensionen dokumentiert.
Als Voraussetzung für eine erfolgreiche Durchführung musste zunächst das Ribosomen-Profiling etabliert werden, das auf der Sequenzierung von durch Ribosomen geschützten ca. 30 nt langen mRNA-Fragmenten basiert. Die akkurate Identifizierung der Startstellen erfolgte anschließend durch die Behandlung der Zellen mit Puromycin und Cycloheximid, wodurch die Ribosomen an den TISs der Transkripte angereichert wurden.
Mit Hilfe eines künstlichen neuronalen Netzes, das mit ribosomalen Footprints an zuvor annotierten AUG Startstellen trainiert wurde, wurden die TISs daraufhin systematisch annotiert.
Um die Qualität der Methode und die Zuverlässigkeit der Ergebnisse dieser Arbeit zu validieren, wurden die hier bestimmten TISs mit zuvor in der Literatur beschriebenen alternativen non-AUG Startstellen und uORFs verglichen.
Letztendlich wurde die Konservierung der Translationsinitiationscodonen (TICs) analysiert. Sowohl AUG- als auch non-AUG-Startcodonen sind zwischen Primaten und zwischen Menschen und Nagetieren stark konserviert.
Zusammenfassend wurde in dieser Arbeit verdeutlicht, wie unerwartet oft die Translation an alternativen TISs initiiert und wie komplex und relevant demzufolge die translationale Regulation für die Genexpression ist.In the present study, the first genome-wide annotation of translation initiation sites (TISs) was performed in a human cell line. In total 7251 TISs were predicted in 5062 transcripts that met the defined analysis criteria.
Until recently the identification of TISs was mainly based on bioinformatic analyzes, and alternative non-AUG starts were not be recorded. Numerous studies document that translation not only initiates at the canonical CDS, but also from alternative AUG and non-AUG start codons in the 5' UTR of the transcripts. These upstream localized translation initiation sites represent upstream open reading frames (uORFs) and CDS overlapping uORFs (ovuORFs), that can have critical regulatory functions for gene expression, as well as N-terminal protein extensions, which may be relevant for the subcellular protein sorting.
Based on a functional classification of the 7251 predicted TISs, 2305 canonical starts, 2994 new uORFs, 1406 new ovuORFs and 546 new N-terminal protein extensions were documented.
As a prerequisite for the successful performance, the ribosome profiling method, based on deep sequencing of ribosome protected mRNA fragments, had to be established.
For accurate identification of the start sites, ribosomes were enriched at TISs of the transcripts by adding puromycin and cycloheximide to the cells. TISs were subsequently annotated systematically using a neural network, which was trained on the ribosomal footprints observed at previously annotated AUG start sites.
In order to validate the quality of the method and the reliability of the results of this work, the predicted TISs were compared with alternative non-AUG start sites and uORFs, which were previously described in the literature.
Following that, the conservation of translation initiation codons (TICs) was analyzed. Both the predicted AUG and non-AUG start codons are highly conserved among primates and between humans and rodents.
In summary, it was possible to illustrate in this work, how unexpectedly often translation initiates at alternative TISs and how complex and consequently translational regulation is for gene expression
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