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Alien Registration- Gobeil, Fernand (Phillips, Franklin County)
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Étude sur les effets anti-prolifératifs et cytocides des antagonistes des kinines sur la lignée cancéreuse MB-MDA-23: implication potentielle des récepteurs B2 nucléaires
No full textLes récepteurs couplés à des protéines G (RCPG) constituent une superfamille de protéines dont la fonction principale est de transmettre les informations de médiateurs extracellulaires à travers la membrane plasmique vers l'intérieur de la cellule. Toutefois, un nouveau concept supporte la présence des RCPGs au niveau de la membrane nucléaire de plusieurs types cellulaires incluant les cellules cancéreuses. Dans ce dernier cas, les fonctions véhiculées par les RCPG nucléaires (s'il y a lieu) demeurent encore obscures. Par ailleurs, nos travaux initiaux ont montré la présence des récepteurs B2 (rB2), un RCPG prototypique, chez des lignées cancéreuses d'origine variée (ex. MB-MDA-231, A549, U87, HL60, H69) par les techniques de RT-PCR et d'immunobuvardage Western. De plus, une expression constitutive des rB2 de la bradykinine (BK) au niveau (péri)nucléaire a été révélée par immunofluorescence indirecte chez la lignée MB-MDA-231. Nous avons émis l'hypothèse que les rB2 nucléaires participent en partie, aux mécanismes de signalisation liés à la prolifération et/ou survie des cellules MB-MDA-231. Pour tester cette hypothèse, des nouveaux composés agonistes et antagonistes peptidiques perméables aux cellules (TAT-BK, TAT-HOE 140) et spécifiques aux rB2 ont été conçus par un procédé de vectorisation utilisant un analogue du peptide Tat du virus VIH.Les effets de ces composés fusogènes et de leur homologue non vectorisé (BK, HOE 140) ainsi que de l'antagoniste rB2 non peptidique FR173657 (présumément perméable) sur la prolifération et la viabilité cellulaire ont été mesurés par des tests de clonogénicité et de croissance en agar mou et, MTT, respectivement. Les résultats obtenus ont montré que la stimulation avec le TAT-BK augmente la prolifération des cellules MB-MDA-231; cet effet a été inhibé par un traitement concomitant avec le TAT-HOE 140 ou encore le FR173657. De plus, on a observé une inhibition marquée concentration-dépendante de la prolifération et de la viabilité pour les antagonistes TAT-HOE 140 et FR173657 suggérant que le rB2 nucléaire possède une activité de base en lien avec ces processus physiologiques. Aucune activité n'a été observée pour le peptide contrôle Tat, la BK et le HOE 140, employé individuellement, dans tous les tests de mesure utilisés.Les résultats de cette étude décrivent, pour la première fois, un rôle potentiel des rB2 nucléaires dans la biologie du cancer notamment dans les voies de signalisation associées à la survie/prolifération des cellules MB-MDA-231
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Get PDFThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Modulation des propriétés mécaniques de cellules stimulées par l'angiotensine II, la thrombine et la bradykinine : implications vasculaires
No full textLes fonctions vasculaires sont régulées par diverses stimulations biochimiques ou mécaniques qui activent les différentes cellules composant les vaisseaux sanguins.Les réponses cellulaires qui en résultent peuvent impliquer une réorganisation du cytosquelette, des changements morphologiques, l'expression de protéines membranaires ou la libération de nombreux médiateurs. Tous ces événements sont susceptibles d'influencer les propriétés mécaniques des cellules. Ainsi, le but de la présente étude est de déterminer l'impact de l'activation de certains récepteurs au niveau des propriétés mécaniques des cellules, des modifications qui pourraient avoir de fortes implications au niveau vasculaire. Pour ce faire, nous avons utilisé deux approches expérimentales permettant d'évaluer des changements morphologiques et mécaniques de très faible amplitude : la microscopie à force atomique (AFM) et la résonance des plasmons de surface (SPR). Nous avons ainsi étudié les effets de l'activation des récepteurs de l'angiotensine II, la thrombine et la bradykinine sur la morphologie et les propriétés mécaniques de modèles cellulaires importants dans l'étude des fonctions vasculaires. Nous avons observé que l'activation du récepteur AT[indice inférieur 1] pour l'angiotensine II induit une réponse mécanique transitoire qui se traduit par une contraction du corps cellulaire, une augmentation du module d'élasticité de la cellule et une diminution de l'intégrité de l'épithélium. Quant à l'activation du récepteur PAR-1 pour la thrombine et du récepteur B[indice inférieur 2] pour la bradykinine, celle-ci provoque aussi une modification de la rigidité des cellules, mais de façon soutenue dans le temps. Ces deux agonistes augmentent aussi l'interaction entre la membrane et le cytosquelette, un phénomène observé par l'augmentation des forces requises pour l'étirement de la membrane cellulaire. Ainsi, la présente étude montre qu'une cellule peut subir des modifications importantes au niveau de ses propriétés mécaniques suivant son activation par différents agonistes, ce qui peut avoir des conséquences directes sur certaines fonctions physiologiques dépendantes des propriétés mécaniques des vaisseaux. En effet, ces changements observés au niveau de la cellule pourraient, entre autres, contribuer au contrôle du diamètre et de la compliance des capillaires, à l'adhésion des cellules inflammatoires ainsi que modifier la perception de stimuli mécaniques par les cellules endothéliales
Développement de nouveaux agonistes du récepteur B1 des kinines à profil pharmacologique amélioré et leur utilité pour l'ouverture sélective de la barrière hémato-encéphalique dans un modèle de glioblastome de rat
Get PDFDes données expérimentales récentes suggèrent que le récepteur B1 (rB1) des kinines présents à la membrane endothéliale cérébrale pourrait réguler la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE), incluant la barrière sang-tumeur. Toutefois, l'utilisation d'agoniste du rB1 dans un modèle animal est difficile principalement dû au fait que les molécules actuellement connues sont très rapidement dégradées par une panoplie de peptidases, et ont donc une très courte demi-vie in vivo. Dans cette étude, nous avons d'abord développé des agonistes du rB11 puissants et résistants au métabolisme enzymatique, puis tenté l'ouverture de la BHE à l'aide d'un de ces composés. Différentes modifications ont été apportées à la séquence de la LDBK, le meilleur agoniste naturel chez l'Humain afin d'accroître son affinité ainsi que sa résistance face au métabolisme enzymatique. Plusieurs composés agonistes Bi ont ainsi été produits et sont maintenant à notre disposition pour des études in vivo. Par la suite, la technique non invasive de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) a été utilisée pour visualiser les ouvertures de BHE. Le gadolinium (Gd-DTPA), un agent de contraste qui ne traverse pas la BHE normale, a été choisi afin de déterminer le degré de perméabilité de la BHE induite par la SarLys[DPhe[indice supérieur 8]desArg[indice supérieur 9]BK (N29), chez un modèle syngénique de rat Fischer implanté avec la lignée cellulaire gliale cancéreuse F98. Un bolus intra-veineux (caudal) de Gd-DTPA a été injecté simultanément avec l'acquisition d'images pondérées T1, à raison d'une image par minute pour une période d'une heure. L'expérience a été répétée quatre heures plus tard, suivie de la procédure d'ouverture de la BHE qui a été initiée par l'infusion (0.1 mlmin pendant 5 min) de l'agoniste naturel, LDBK, ou le N29 (10 nmol/kg) via la carotide externe droite. Les données post-IRM ont été utilisées dans le but d'obtenir un volume de distribution de l'agent de contraste (VDAC) correspondant à la région du cerveau où la BHE a été ouverte. Nos résultats ont montré que l'infusion intra-carotidienne de N29 module la distribution topographique de l'agent de contraste dans la tumeur et en périphérie de celle-ci, sans toutefois affecter le parenchyme cérébral normal (incluant les hémisphères ipsilatéral et controlatéral). En fait, le VDAC a été augmenté de près de 40% chez les animaux traités avec le N29. Cet effet n'a pas été observé avec l'agoniste naturel LDBK et a été annulé par la co-infusion d'un excès de l'antagoniste du rB1, soit l'AcLys[([alpha]Me)Phe[indice supérieur 5], D[bêta]Nal[indice supérieur 7], Ile[indice supérieur 8]]desArg[indice supérieur 9]BK (R892) (20 nmol/kg). Nos résultats soutiennent l'utilisation des agonistes synthétiques des rB1 comme nouvelle stratégie pour la manipulation sécuritaire et efficace de la perméabilité de la BHE afin d'améliorer l'acheminement local d'agents chimiothérapeutiques aux tissus péritumoraux
Inflammation, its role in brain metastases formation, and radio-induced complications in their management
No full textL’apparition de métastases cérébrales (MC) dans de nombreux types de cancers se dresse comme un défi important pour le prolongement de la rémission des patients.
Le développement d’un cancer est étroitement lié à la présence d’un microenvironnement inflammatoire. Alors qu’une inflammation intra-tumorale participe à la progression cancéreuse au site primaire, la présence d’une inflammation à un site secondaire peut contribuer à l’adhésion de cellules tumorales circulantes à l’endothélium vasculaire et initier la formation de métastases.
La radiochirurgie stéréotaxique occupe une place primordiale dans le traitement des MC. Cependant, le tissu sain environnant reçoit une dose significative de radiation et des complications aiguës et tardives, comme la radionécrose (RN) ou des troubles neurologiques, compromettent les gains thérapeutiques et la qualité de vie des patients. L’étude des mécanismes pathophysiologiques de la radionécrose est d’intérêt grandissant et certaines études laissent présumer un rôle important de l’inflammation.
Dans ce contexte, les travaux de cette thèse ont pour but de mieux comprendre comment l’inflammation cérébro-vasculaire influence l’environnement cérébral et mène au développement de pathologies, ici les MC et la RN retardée. Nous avons donc mis au point des modèles animaux et utilisé l’imagerie multimodale afin d’étudier ces phénomènes.
Dans un premier temps, nous avons étudié l’effet d’une inflammation sur l’implantation des MC. L’utilisation de l’imagerie moléculaire et d’une méthode d’apprentissage machine montre que le fardeau métastatique augmente significativement en contexte inflammatoire. Le blocage de la Protéine d’Adhésion Vasculaire Cellulaire-1 (VCAM-1) réduit cet effet.
Ensuite, lors de l’étude de l’apparition de biomarqueurs moléculaires et cellulaires de la RN retardée en réponse à une inflammation radio-induite, l’imagerie moléculaire de VCAM-1 a permis de détecter une inflammation cérébro-vasculaire précédant la détection par imagerie de la RN.
Les résultats obtenus suggèrent que les molécules d’adhésion exprimées à la surface des cellules endothéliales, en particulier VCAM-1, jouent un rôle important dans la formation des métastases cérébrales et potentiellement dans le développement de la radionécrose.Abstract: The occurrence of brain metastases (BM) increases in many types of cancer and represents a significant challenge for the management of patient treatment.
Inflammation is central to the development of cancer. While an intra-tumoral inflammatory microenvironment contributes to the acquisition of malignant phenotypes, inflammation at secondary distant sites facilitates the adhesion of circulating tumor cells to the activated vascular endothelium and the consequent formation of metastases.
Stereotactic radiosurgery (SRS) is commonly used to treat metastatic brain tumors. However, the surrounding healthy brain tissue receives a significant dose of radiation resulting in early and late side effects such as radiation necrosis (RN) and neurocognitive deficits which reduces treatment benefits and patient’s quality of life. The pathogenesis of delayed RN is of growing interest, and a number of studies supports a significant role for inflammation.
Here, the purpose of this thesis is to better understand how cerebrovascular inflammation influences the cerebral environment and leads to the development of cerebral pathologies, in this case, BM and the delayed RN. We therefore have developed animal models and used multimodal imaging for the study of these events.
We first studied the effect of inflammation on BM implantation. By using molecular imaging and machine learning, we showed that the metastatic burden increases in an inflammatory context. Blocking the Vascular Cell Adhesion Molecule -1 (VCAM-1) mitigates that effect.
Then, for the characterization of molecular and cellular biomarkers of the delayed RN as a result of SRS-induced inflammation, using MR imaging of VCAM-1 enabled the detection of cerebrovascular inflammation preceding the formation of the necrotic core. Our results suggest that adhesion molecules expressed at the surface of activated endothelial cells, particularly VCAM-1, play a crucial role in BM formation and potentially the development of delayed RN
Rôle protecteur de la bradykinine chez les cellules endothéliales de la microcirculation cérébrale
No full textL'intégrité morphologique et fonctionnelle de la microcirculation est compromise dans de nombreux domaines de la pathologie cardiovasculaire tels l'hypertension, le diabètes, l'endotoxémie, etc. La contribution de différents facteurs cytotoxiques proapoptotiques tels le stress oxydant et les lipopolysaccharides, des molécules d'origine bactérienne, semble de plus en plus évidente dans la microangiopathie associée à ces pathologies. Par ailleurs, la bradykinine (BK) contribue en grande partie aux vertus bénéfiques des inhibiteurs de l'enzyme de conversion à l'angiotensine (IECA) et possiblement des antagonistes du récepteur AT-1 de l'Ang II (ARA) dans la thérapie des maladies cardiovasculaires. Nous avons émis l'hypothèse que la BK, via le récepteur B2, protège la viabilité de l'endothélium microvasculaire exposé à des inducteurs de mort cellulaire ceci, indépendamment de son effet antihypertenseur bien connu. Les objectifs de cette étude ont été de (1) valider la culture primaire de cellules endothéliales de microvaisseaux cérébraux porcins (CEMP) comme modèle cellulaire in vitro pour l'analyse des effets cytoprotecteurs de la BK, (2) déterminer in vitro les effets cytocides du H[indice 2] O[indice 2] (un simulateur de stress oxydant) et du LPS chez les CEMP en présence ou non de BK à l'aide du test colorimétrique utilisant le MTT, (3) détecter la présence de la caspase-3, du fragment actif de la calpaïne-2 et de l'[alpha]-spectrine clivée par immunobuvardage western (IW) dans les conditions décrites à l'objectif 2, (4) évaluer le taux d'expression (IW) de gènes pouvant être associés à la protection vasculaire induite par la BK et enfin, (5) étudier les effets modulateurs ex vivo de la BK sur la dégénérescence microvasculaire induite par le H[indice 2] O[indice 2] sur des sections d'explants de cerveaux de ratons au moyen d'une analyse densitométrique de la lectine-FITC. Les tests d'expression (RT-PCR, immunobuvardage western, liaison du radioligand [[exposant 3]H]BK) et d'activité (mobilisation calcique avec le fura-2AM) ont révélé la présence de récepteurs B2 fonctionnels chez les CEMP. Les résultats obtenus in vitro ont montré que les effets cytocides du H[indice 2] O[indice 2] et du LPS chez les CEMP ont été diminués significativement (30 et 53%, respectivement) par la BK; les effets protecteurs de la BK ont été contrés par l'administration concomitante de HOE 140, un antagoniste des récepteurs B2. La présence de la caspase-3 et de la calpaïne-2 ainsi que le clivage de l'[alpha]-spectrine (substrat de ces deux enzymes) ont été prévenus par la BK. De plus, l'activité et l'expression de certaines protéines cytoprotectrices (ex. MAPk-P, Akt-P, SOD) ont été augmentées en réponse à la BK. La BK s'est également montré efficace dans les essais ex vivo en réduisant de manière importante (45%) la dégénérescence microvasculaire provoquée par le H[indice 2] O[indice 2] . En conclusion, les résultats de cette étude suggèrent un nouveau rôle pour la BK dans la protection endothéliale microvasculaire. Nous proposons que les effets vasoprotecteurs de la BK contribuent en partie aux mécanismes d'actions complexes des IECA et des ARA ce qui pourrait expliquer leurs effets bénéfiques observés à long terme notamment, dans la prévention de la raréfaction microvasculaire associée à l'hypertension artérielle
Étude sur les effets anti-prolifératifs et cytocides des antagonistes des kinines sur la lignée cancéreuse MB-MDA-23: implication potentielle des récepteurs B2 nucléaires
No full textLes récepteurs couplés à des protéines G (RCPG) constituent une superfamille de protéines dont la fonction principale est de transmettre les informations de médiateurs extracellulaires à travers la membrane plasmique vers l'intérieur de la cellule. Toutefois, un nouveau concept supporte la présence des RCPGs au niveau de la membrane nucléaire de plusieurs types cellulaires incluant les cellules cancéreuses. Dans ce dernier cas, les fonctions véhiculées par les RCPG nucléaires (s'il y a lieu) demeurent encore obscures. Par ailleurs, nos travaux initiaux ont montré la présence des récepteurs B2 (rB2), un RCPG prototypique, chez des lignées cancéreuses d'origine variée (ex. MB-MDA-231, A549, U87, HL60, H69) par les techniques de RT-PCR et d'immunobuvardage Western. De plus, une expression constitutive des rB2 de la bradykinine (BK) au niveau (péri)nucléaire a été révélée par immunofluorescence indirecte chez la lignée MB-MDA-231. Nous avons émis l'hypothèse que les rB2 nucléaires participent en partie, aux mécanismes de signalisation liés à la prolifération et/ou survie des cellules MB-MDA-231. Pour tester cette hypothèse, des nouveaux composés agonistes et antagonistes peptidiques perméables aux cellules (TAT-BK, TAT-HOE 140) et spécifiques aux rB2 ont été conçus par un procédé de vectorisation utilisant un analogue du peptide Tat du virus VIH.Les effets de ces composés fusogènes et de leur homologue non vectorisé (BK, HOE 140) ainsi que de l'antagoniste rB2 non peptidique FR173657 (présumément perméable) sur la prolifération et la viabilité cellulaire ont été mesurés par des tests de clonogénicité et de croissance en agar mou et, MTT, respectivement. Les résultats obtenus ont montré que la stimulation avec le TAT-BK augmente la prolifération des cellules MB-MDA-231; cet effet a été inhibé par un traitement concomitant avec le TAT-HOE 140 ou encore le FR173657. De plus, on a observé une inhibition marquée concentration-dépendante de la prolifération et de la viabilité pour les antagonistes TAT-HOE 140 et FR173657 suggérant que le rB2 nucléaire possède une activité de base en lien avec ces processus physiologiques. Aucune activité n'a été observée pour le peptide contrôle Tat, la BK et le HOE 140, employé individuellement, dans tous les tests de mesure utilisés.Les résultats de cette étude décrivent, pour la première fois, un rôle potentiel des rB2 nucléaires dans la biologie du cancer notamment dans les voies de signalisation associées à la survie/prolifération des cellules MB-MDA-231
Variations on the Author
Get PDF“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
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