110,041 research outputs found
Acquisizione di spazi e strutture, reclutamento e placement: per il recupero di un’idea civile di scuola
No full textL'intervento intende fornire un contributo rispetto alle politiche di sviluppo della Facoltà di Architettura "Valle Giulia" per l'accoglienza di nuovi Corsi di Laurea e migliori livelli di comfort per gli spazi dedicati all'accoglienza ed alla didattica da erogare. Attraverso l'analisi della "domanda" e la ricognizione "dell'offerta" degli spazi disponibili, si è cercato di individuare una dotazione ottimale finalizzate implementazione degli spazi da dedicare alla didattica ed ai servizi per gli studenti
The Excavations of the Early Neolithic Sites of the Koros Culture in the Koros Valley, Hungary: the Final Report. Volume I The Excavations: Stratigraphy, Structures and Graves
No full textSocietà per la Preistoria e Protostoria della Regione Friuli-Venezia Giulia, Quaderno 11 (2007). Con contributi di M. Kaczanowska, J.K. Kozlowski, T. Paluch, I. Pap, I. Voros. Presentazione di J. Chapma
La trasmissione dell’influenza nelle microfiliere del Friuli Venezia Giulia
No full textMicrochains influence transmission in Friuli Venezia Giulia region. The purpose of this paper is to verify the ability to
transmit the influence, through the process of impulse/
response, in the traditional sectors compared to the
corresponding quality food microchains. The
technique used for this purposes is the graph of
influence. Concerning the Italian agri-food system
have used the data of the symmetric input-output
tables (SIOT - 69 branches) made ISMEA. We
then proceeded to collect the data budget and nonmonetary
covering 30 quality microchains of Friuli
Venezia Giulia chosen through a sample survey. Then
we built SIOT tables to 69 branches. The next step
was the implementation of a portable software
(Visual Basic) for the determination of all the paths
of influence (1, 2 and 3 arches) and cycles present
in the ISMEA matrix of coefficients and in micro
chains. Based on this analysis you can define a crosssectoral
development policy capable of overcoming
problems and to exploit the potential of food
microchains
STUDIO DELLE VIE DI SEGNALAZIONE PROTEICA COINVOLTE NELLA RESISTENZA AI GLUCOCORTICOIDI NEI PAZIENTI PEDIATRICI AFFETTI DA LEUCEMIA LINFOBLASTICA ACUTA A CELLULE T (T-ALL) E DA LINFOMA LINFOBLASTICO T (T-LBL)
No full textLa leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T-ALL) e il linfoma linfoblastico T (T-LBL) sono tumori pediatrici con caratteristiche morfologiche, immunofenotipiche e un approccio terapeutico simili. Ad oggi non è ancora chiaro se queste due neoplasie rappresentino due manifestazioni distinte della stessa malattia o due patologie completamente diverse. Inoltre, finora la diagnosi differenziale dei casi T-ALL e T-LBL è basata sulla percentuale di blasti nel midollo osseo (MO), che è inferiore al 25% per i pazienti con T-LBL. Pertanto, la diagnosi è particolarmente critica per i casi di IV stadio T-LBL con un'infiltrazione del MO prossima al 25%. Ad oggi, non sono disponibili dati sul profilo fosfoproteomico dei pazienti con T-ALL e T-LBL che potrebbero contribuire a questa discriminazione e portare all'identificazione di potenziali nuovi biomarcatori utili per distinguere i pazienti T-ALL e IV stadio T-LBL. I glucocorticoidi (GC) sono ampiamente utilizzati per il trattamento sia dei pazienti pediatrici T-ALL che T-LBL. Nonostante la resistenza ai GC sia frequente e abbia un impatto negativo sulla prognosi di questi pazienti, i meccanismi responsabili dell'insorgenza della resistenza ai GC non sono ancora del tutto delineati. Pertanto, gli obiettivi principali di questo studio sono stati: i) caratterizzare il profilo fosfoproteomico dei pazienti pediatrici T-ALL e T-LBL alla diagnosi, per contribuire a capire se queste due entità rappresentino o meno la stessa malattia e rivelare potenziali nuovi biomarcatori utili alla discriminazione dei pazienti IV stadio T-LBL e T-ALL, ii) identificare nuovi potenziali bersagli terapeutici coinvolti nella resistenza ai GC nei pazienti pediatrici T-LBL e T-ALL. In questo studio, abbiamo osservato che i pazienti pediatrici T-ALL e T-LBL sono caratterizzati da un profilo fosfoproteomico unico, suggerendo che queste neoplasie rappresentino due diverse malattie ematologiche. In aggiunta, abbiamo osservato che l’espressione/attivazione complessiva di ERK1/2 T202/Y204, AKT S473/tot, mTOR S2448/tot, FAK Y397, P21 e BAX, può distinguere i pazienti T-ALL dai T-LBL stadio IV, proponendo così un nuovo potenziale biomarcatore utile alla diagnosi delle due patologie. In aggiunta, abbiamo dimostrato che l’inibitore specifico di JAK1-2 ruxolitinib, può sensibilizzare all’azione dei GC i pazienti T-LBL con progressione della malattia e/o recidiva caratterizzati dall’iperattivazione di JAK2. Per quanto riguarda i pazienti T-ALL, abbiamo osservato che NFATc1 e c2 sono più espressi nel sottogruppo resistente ai GC, e che la via di segnalazione Calcineurina/NFAT modula la risposta ai GC nelle cellule T-ALL. In particolare, abbiamo dimostrato che il silenziamento genico di NFATc1 e NFATc2, in modo mutuamente esclusivo, può ridurre la resistenza ai GC nelle cellule T-ALL ripristinando la capacità del recettore dei glucocorticoidi di trascrivere geni pro-apoptotici. Inoltre, abbiamo dimostrato che NFATc1 modula la risposta ai GC controllando la biosintesi del colesterolo, che a sua volta può influenzare l'abbondanza delle zattere lipidiche nella membrana plasmatica e di conseguenza l’attivazione della via LCK/PLCγ, a valle del TCR. Al contrario, NFATc2 può probabilmente influenzare la risposta ai GC regolando la staminalità delle cellule T. Infine, mediante l’utilizzo in vitro, della simvastatina, abbiamo dimostrato come l’inibizione della biosintesi del colesterolo possa rappresentare una nuova opzione terapeutica per sensibilizzare ai GC i pazienti pediatrici T-ALL in cui NFATc1 guida la resistenza. Concludendo, abbiamo dimostrato che i pazienti pediatrici T-ALL e T-LBL, nonostante condividano origini e caratteristiche comuni, sono caratterizzati da un diverso profilo fosfoproteomico, che a sua volta si riflette nella capacità delle cellule di leucemia e linfoma di sfruttare vie di segnalazione e processi biologici differenti per sfuggire all'attività pro-apoptotica dei GC.T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) and T-lymphomas lymphoma (T-LBL) represent pediatric hematological malignancies, arising from T-cell precursors transformation, with common morphological and immunophenotypic features, and similar therapeutic strategies. Nowadays, there is still an ongoing discussion in the scientific community on whether the two malignancies represent two different disease entities or two distinct clinical manifestations of the same disease. Moreover, the clinical discrimination between T-ALL and T-LBL is still arbitrarily based on the blasts percentage in the Bone Marrow (BM) that is less than 25% for T-LBL patients. However, this cut-off value is particularly critical for the diagnosis of stage IV T-LBL patients since they are characterized by a BM infiltration near to 25%. Notably, so far there is no available data on T-ALL and T-LBL patients phosphoproteomic profile that could contribute to this discrimination, paving the way for the identification of potential new biomarkers useful to distinguish T-ALL from stage IV T-LBL patients. Importantly, glucocorticoids (GCs) are widely used to treat both T-ALL and T-LBL pediatric patients. Although GC resistance is rather frequent and has a negative impact on patients’ prognosis, the mechanisms responsible for GC resistance in T-ALL and T-LBL are not fully defined. Thus, the identification of novel GC resistance mechanisms could allow identifying possible new therapeutic targets for pediatric T-ALL and T-LBL patients. Therefore, the major aims of this study had been: i) to characterize T-ALL and T-LBL pediatric patients phosphoproteomic profile at diagnosis, to contribute in understanding whether these two entities represent or not the same disease and to disclose potential new biomarker(s) that could contribute discriminating between stage IV T-LBL and T-ALL patients, ii) to unveil and deeply characterize new potentially targetable pathways involved in GC resistance in T-ALL and T-LBL pediatric patients. Interestingly, we uncovered that T-ALL and T-LBL patients are characterized by a unique phosphoproteomic profile suggesting that these malignancies are likely to represent two different diseases. Moreover, we identified a proteomic signature of 6 proteins, namely ERK1/2 T202/Y204, AKT S473/tot, mTOR S2448/tot, FAK Y397, P21 and BAX, whose expression/activation can discriminate stage IV T-LBL from T-ALL. Furthermore, we demonstrated that the FDA-approved specific JAK1-2 inhibitor ruxolitinib can revert GC resistance in T-LBL patients with disease progression and/or relapsed, characterized by JAK2 hyperactivation. Regarding T-ALL patients, we observed that NFATc1 and c2 are more expressed in patients that display resistance to GC at diagnosis and that Calcineurin/NFAT pathway regulates GC response in T-ALL cells. Specifically, we demonstrated that both NFATc1 and NFATc2 gene silencing, in a mutually exclusive manner, can impair GC resistance in T-ALL cells by restoring the glucocorticoid receptor ability to transcribe pro-apoptotic genes. Moreover, we observed that NFATc1 regulates GC response by controlling cholesterol biosynthesis, that in turn can affect plasma membrane lipid rafts abundance and as consequence the LCK/PLCγ TCR downstream pathway activation. Conversely, NFATc2 by regulating T cell stemness can likely influence GC response. Finally, by in vitro experiments, we demonstrated that the cholesterol biosynthesis inhibitor simvastatin can represent a new therapeutic option to overcome GC resistance in T-ALL pediatric patients in whom NFATc1 drives the resistance. In conclusion, we demonstrated that T-ALL and T-LBL pediatric patients, despite sharing common origins and features, are characterized by a different phosphoproteomic profile, which in turns is reflected by the evidence that leukemia and lymphoma cells exploit different signaling protein pathways and biological processes to escape GC pro-apoptotic activity
Letter, [Author unclear] to Paulina T. Merritt
No full textHandwritten letter to Paulina Merritt from an unknown author, October 1, 1876.
Targeting the extracellular matrix to improve CAR-T cell therapy against Prostate Cancer
No full textProstate cancer remains a major cause of cancer-related death among men, particularly in cases of metastatic or treatment-resistant disease. While conventional therapies have shown efficacy in managing localized prostate cancer, their impact on advanced stages remains limited. Adoptive cell therapy (ACT) with T lymphocytes expressing Chimeric Antigen Receptors (CAR-T) has emerged as a promising immunotherapy to treat hematological malignancies. However, CAR-T cell therapy application in solid tumors remains challenging, mainly because the immunosuppressive tumor microenvironment (TME) limits proper T cell functionality. In particular, the tumor extracellular matrix (ECM), which is rich in collagen and hyaluronic acid (HA), blocks the infiltration of immune cells. It is therefore needed to endow CAR T cells with tools that will allow T cells to overcome the ECM barrier and TME immunosuppression.
In this project, we present a promising strategy to enhance CAR-T cells' therapeutic efficacy in those solid tumors that are characterized by a rich and stiff ECM and are resistant to common therapies, such as prostate cancer (PCa), by inducing the co-expression of ECM-degrading enzymes. Specifically, since the PCa ECM is rich in type I collagen, HA and fibronectin, we selected enzymes sensitive to these substrates such as collagenases and hyaluronidases. We selected either a soluble or membrane-bound form of the enzymes to investigate whether they might improve differently CAR-T cell infiltration.
The PSMA CAR-T cells co-expressing the ECM-degrading enzyme (PSMA CAR.E) were endowed with high in vitro invasion capacity, thanks to the efficient expression of the ECM-degrading enzymes. Specifically, the co-expression of the transmembrane mMMP14 and the soluble sMMP8 collagenases showed a significantly improved infiltration of the PSMA CAR.E T cells in collagen and fibronectin-rich matrix. Interestingly, we did not observe any beneficial role in the expression of the soluble metalloprotease compared to the transmembrane one. The infiltration of PSMA CAR.E T cells co-expressing either membrane-bound hyaluronidase mPH20 or the soluble form sPH20 was assessed with an HA-based matrix, detecting a significantly enhanced infiltration of the engineered T cells, compared to PSMA CAR T cells. Remarkably, we detected a more pronounced infiltration of the PSMA CAR.sPH20 T cells compared to the PSMA CAR.mPH20 T cells. Killing assays have also highlighted that PSMA CAR.E T cells have strong antigen-specific cytotoxic potential compared to untransduced primary T cells. Moreover, PSMA CAR.E T cells are characterized by a memory-like phenotype, which is reported to be a favorable factor for the application of CAR-T cell products in in vivo settings.
In this study, we observed that the expression of an ECM-degrading enzyme endowed the CAR-T cells with an improved invasion capacity, which represents a promising strategy to enhance their therapeutic efficacy in solid tumors.
Another major challenge for a successful CAR-T cell application in prostate cancer is related to the on-target off-tumor activation of the engineered T cells, which may result in unintended damage to healthy tissues and potentially severe toxicities. Recently, small-molecule responsive "ON-switch" CARs dependent on caffeine have been developed, allowing precise control over T-cell activation while maintaining antigen specificity. We applied the caffeine-dependent ON-Switch system to the PSMA CAR molecule (CaffPSMA CAR), assessing CaffPSMA CAR T cell-specific activation upon caffeine administration only when co-cultured with PSMA-expressing prostate cancer cells. Furthermore, we demonstrate that changes in a co-stimulatory domain do not affect the caffeine-dependent dimerization and give no aspecific CAR signalling activation. To conclude, we overall demonstrated that the caffeine-regulated molecular switch system can be successfully applied to the PSMA CAR in human primary T cell
La programmazione commerciale nel Friuli Venezia Giulia: due modelli a confronto
No full textL’assetto della distribuzione commerciale in Italia è in continua e rapida trasformazione a seguito di spinte imprenditoriali, di innovazioni tecnologiche e dell’evoluzione del quadro regolamentare nazionale, regionale e locale, come ad esempio, il Decreto Legislativo 114/1998 e i successivi regolamenti regionali di recepimento .
Su sollecitazione del legislatore nazionale, gli amministratori regionali e locali si stanno via via dotando di adeguati strumenti normativi. La Regione Friuli Venezia Giulia ha inteso perseguire un obiettivo di razionalizzazione e modernizzazione della rete distributiva regionale, tenendo conto dell’importanza strategica della distribuzione commerciale per l’economia regionale, del necessario equilibrio tra piccola, media e grande distribuzione, dell’interesse della popolazione (in particolare di quella più anziana), della necessità di contenere i tassi di mobilità infraregionali e di sviluppare i sistemi commerciali già esistenti ma non ancora sufficientemente utilizzati.
I criteri di programmazione commerciale per il Friuli Venezia Giulia (FVG) sono contenuti nei regolamenti di attuazione della legge regionale n. 8/99, in particolare nel regolamento n. 138/2003 e in quello successivo n. 140/2005, che parzialmente lo sostituisce. Sono inoltre in via di definizione anche i nuovi regolamenti di attuazione della legge regionale 29/2005 (Testo Unico) in materia di commercio in sede fissa e del Piano per la Grande Distribuzione (PGD). Alla base di questo vi è in particolare uno studio sulla sostenibilità e fattibilità di progetti di grandi strutture di vendita con superficie coperta complessiva superiore a 15.000 metri quadri. Lo studio, applicando una particolare metodologia, perviene ad un’ipotesi di incremento delle strutture della grande distribuzione nei diversi bacini di utenza distributiva.
In questo articolo si propone un confronto tra le stime sviluppate nel PGD e quelle sviluppabili nell’ipotesi di impiego, per la Regione Friuli Venezia Giulia, di una metodologia alternativa, in particolare quella elaborata dall’Osservatorio sul Commercio della Regione Lombardia
Analysis of the expression profile of long non-coding RNAs (lncRNAs) in patients affected by T-cell Large Granular Lymphocyte Leukemia (T-LGLL)
No full textreservedLa Leucemia a Grandi Linfociti Granulati (LGLL) è un disordine linfoproliferativo cronico raro, caratterizzato dall’espansione clonale dei Grandi Linfociti Granulati (LGL) nel sangue periferico. La patologia è clinicamente e biologicamente eterogenea, dove la LGLL di tipo T (T-LGLL) rappresenta la variante più frequente. In base all’immunofenotipo è possibile distinguere due sottogruppi: una forma più ricorrente (CD8+ T-LGLL) ed una variante più rara (CD4+ T-LGLL), le quali possono essere caratterizzate da mutazioni gain-of-function a carico dei geni STAT3 e STAT5B, rispettivamente. In particolare, nei pazienti CD8+ T-LGLL le mutazioni di STAT3 determinano un’attivazione costitutiva della proteina e promuovono un’evoluzione della patologia verso una forma maggiormente sintomatica, che necessita di trattamento. Contrariamente, le mutazioni in STAT5B si associano ad un decorso clinico più indolente nella variante CD4+ T-LGLL.
Le opzioni terapeutiche per la T-LGLL si basano soprattutto su farmaci immunosoppressori e chemioterapici a basso dosaggio, capaci di indurre risposta ma spesso inefficaci nel lungo periodo per resistenze o recidive. Diventa quindi essenziale individuare strategie alternative e nuovi bersagli terapeutici. Sebbene il profilo genetico e immunologico della T-LGLL sia stato studiato, il ruolo degli RNA non codificanti, in particolare dei lncRNA, resta da chiarire. Questo progetto di tesi ha avuto l'obiettivo di caratterizzare il ruolo dei lncRNA nella patogenesi della T-LGLL, analizzando il trascrittoma dei lncRNA e il loro potenziale coinvolgimento nella sopravvivenza del clone leucemico.
In questo studio è stato eseguito il sequenziamento dell’RNA su T-LGL CD57+ provenienti da 20 pazienti affetti da T-LGLL e 5 donatori sani, identificando 1.182 lncRNA deregolati e un profilo trascrizionale distinto tra pazienti e controlli. In particolare, i pazienti del sottogruppo più sintomatico (CD8+ STAT3 Mut), hanno mostrato un profilo trascrittomico nettamente distinto, raggruppandosi in un cluster separato sia dagli altri sottogruppi di T-LGLL sia dai donatori sani. Tra i lncRNA deregolati alcuni sono risultati selettivamente over-espressi nei pazienti CD8+ STAT3 Mut. L’analisi di correlazione (p <0.05) ha ulteriormente associato alcuni di questi lncRNA alla conta assoluta dei neutrofili e all’attivazione delle vie di segnale JAK/STAT. La validazione su una coorte indipendente di pazienti ha confermato l’over-espressione di LINC00461, PVT1, LINC02422, HOTAIRM1 e MSC-AS1, e la down-espressione di FIRRE nei casi CD8+ STAT3 Mut rispetto agli altri sottogruppi T-LGLL e ai donatori sani (p<0,05). Inoltre, l’over-espressione di HOTAIRM1 è emersa come un’alterazione caratteristica della patologia. Le successive analisi funzionali, in vitro su cellule primarie di pazienti T-LGLL, hanno dimostrato che l’attivazione di STAT3 indotta da IL-6 modula l’espressione di FIRRE. Inoltre, l’inibizione di STAT3 ha ridotto l’espressione di PVT1, a sostegno di una regolazione mediata da questo gene.
Abbiamo infine eseguito uno screening di diverse linee cellulari ematologiche su cui condurre future analisi funzionali per identificare un modello per studiare l’espressione dei lncRNA in vitro.
In conclusione, questo studio offre una caratterizzazione del trascrittoma dei lncRNA nella T-LGLL, evidenziandone la deregolazione nel sottogruppo più sintomatico e suggerendone la possibile rilevanza clinica. Ulteriori studi definiranno il ruolo dei lncRNA identificati, ponendo le basi per nuovi approcci terapeutici, soprattutto nei pazienti sintomatici
The impact of the bonus at birth on reproductive behaviour in a lowest-low fertility context: Friuli-Venezia Giulia (Italy) from 1989 2005
No full textAs of 1 January 2000 the government of the north-eastern Italian region of FriuliVenezia Giulia (FVG) introduced a substantial bonus at birth. The birth bonus was differentiated by marital status (only married women were eligible), citizenship (only Italians were eligible), and birth order (the bonus grew for the second and especially the third birth). Moreover, the income threshold below which one got the bonus was fairly high. As of 1 January 2004 a new government substantially reduced the bonus amount as well as the upper income limit. We evaluate if the bonuses handed out in FVG during those four years (2000-03) had a significant impact on fertility and abortion choices, verifying whether fertility changed in a different way for women more affected by the new legislation. We also test if the impact of monetary measures was higher for less educated women, because in Italy the relationship between income and education is very strong, and the bonus was practically the same irrespective of income level, hence its relative impact should be stronger in a poorer family. We use two different methods: First, we compare the trends of births and abortion ratios, separately for women affected and not affected by the monetary measures, looking at the differential changes. Second, using log-linear models, we measure if the interactions among time, parity, marital status, citizenship and education are statistically significant in the direction that follows our expectations. Our results show that for low educated (and hence also less rich) women with one or (especially) two and more children, birth trends did change after 1999, whereas the trends for childless women living in FVG and for low-educated women living in other Italian regions did not change.
A role for T cells in the induction of memory deficit in mice with Alzheimer’s-like disease
No full textAlzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disorder representing the most common cause of dementia worldwide. Neuropathological hallmarks of the disease mainly include extracellular beta amyloid deposition and the formation of neurofibrillary tangles composed by hyperphosphorylated tau protein. In addition, studies conducted in AD patients and in AD-like mice models have demonstrated that vascular inflammation and a dysfunctional blood-brain-barrier (BBB) have been implicated in the pathogenesis of AD and T-lymphocytes emerged as pivotal players in inflammatory events exacerbating neuronal damages in AD brain . Since the role played by CD4+ and CD8+ T cell in AD is still debated, we decided to investigate with different approaches the contribution of these cells to disease pathogenesis in a murine model of AD (3xTg-AD mice) that display both Aβ and tau-pathology. At first, we evaluated by flow cytometry the accumulation profile of T cells at different disease stages in the brain of 3xTg-AD mice in comparison to wild-type (WT) mice. We observed that 3xTg-AD mice devoid from CD4+ and CD8+ showed a significant restoration of memory when compared to control animals. Additionally, immunohistochemical studies showed that CD4+ and CD8+ depletion reduce microglia activation and Aβ deposition in cortical and hippocampal regions, the most vulnerable areas during AD progression. Of note, only 3xTg-AD mice devoid of CD8+ T cells displayed a significant reduction of tau phosphorylation, suggesting an association between NFT formation and CD8+ T lymphocytes. Next, we decided to investigate the integrin mediated mechanisms used by T cell to migrate into the brain during AD. We observed that VLA-4 was more abundant on circulating CD4+ T cells. Whereas, examining LFA-1 occurrence on peripheral T cells from 3xTg-AD mice we found the presence of a distinct population highly expressing LFA-1 (LFA-1high) which correlate with the disease progression. Thus, we decided to target VLA-4 and LFA-1 using pharmacological or genetic approaches respectively. Our results showed that the blockade of VLA-4 and LFA-1 improved the memory functions in 3xTg-AD mice compared to controls. Additionally, we observed a reduction of neuropathological hallmarks of AD, including microgliosis, Aβ load and tau hyperphosphorylation. Based on our in vivo evidences we decided to further investigate their interaction with intraparenchymal brain cells using an AD in vitro culture system. We started to develop our model using neuronal cells isolated from the brain of 3xTg-AD mice and WT controls. Firstly, we demonstrated which cells in culture were able to recapitulate AD hallmarks. Once confirmed the powerful characteristics of our in vitro AD-model, we decided to evaluate the effect of Th1 and Th17 cells producing IFN-γ and IL-17 respectively on astrocytes and microglia obtained from 3xTg-AD mice or WT mice. The co-culture was maintained for 24 hours. The flow-cytometry analysis showed that the-coculture with Th1 enhanced the up regulation of CD68, as classical marker of microglia activation. Moreover, microglia kept in the same co-culture condition with Th1 or Th17 cells displayed a higher MHCII expression level compared to control. Additionally, Th1 but not Th17 cells were also able to induce the formation of a more reactivate form of astrocytes, showed by the upregulation of the frequency of CD44+ cells. Overall, the data collected in 3xTg-AD mice and the ones obtained with the use of the in vitro system significantly contributed to the characterization of intravascular and intraparenchymal behaviours of CD4+ and CD8+ T subtypes, suggesting a detrimental role for T lymphocytes that might contribute to disease pathogenesis in AD
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