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Synthesis and reactivity of enamides, toward the molecular diversity and the synthesis of bioactive and/or natural compounds
No full textLa nécessité grandissante de disposer d’une large librairie de diverses petites molécules pour le screening biologique constitue une puissante force motrice pour les chimistes organiciens et requiert en amont le développement de méthodologies rapides et efficaces. Dans ce cadre, nous nous sommes plus particulièrement intéressés à la fonctionnalisation d’énamides qui représentent des blocs moléculaires intéressants permettant d’introduire des fonctionnalités aminées dans des systèmes variés. Notre objectif a été de synthétiser des petites bibliothèques de molécules azotées à partir de substrats communs tout en mettant en oeuvre les différentes stratégies de la synthèse orientée vers la diversité et en s’attachant à respecter les règles suivantes : économie d’atomes, processus catalysés, synthèses rapides en peu d’étapes et contrôle de la stéréoselectivité. Dans un premier temps, nous avons principalement synthétisé divers énamides, nous permettant par la suite de développer des méthodologies innovantes et d’accéder à des « structures privilégiées » ou des fragments clés présents dans des produits naturels ou dans des substances potentiellement biologiquement actives en mettant en jeu des processus variés telles que des réactions d’aza-Michael, d’oxyamidation ou en cascade et la chimie du palladium avec de la CH insertion, des dioxoazoborocanes ou encore l’utilisation de l’auxiliaire chiral SAMP.The continuing demand to synthesize new and original collections of small molecules for the biological screening is an attractive subject for organic chemists and requires upstream the development of fast and easy synthetic methods. In this context, we decided to focus particularly on the functionalization of enamides which represent valuable building blocks in order to introduce nitrogen based functionality into various organic systems. Our objective was to synthesize new nitrogen containing compound libraries starting from common substrates by applying Diversity-Oriented Synthesis strategy and following these rules: atom economy, catalyzed reactions, fast synthesis in few steps and control of stereoselectivity. Firstly we mainly synthesized enamides. Thereafter, we developped efficient methodologies giving access to motifs frequently found in “privileged structures” or key scaffolds present in natural products or potential bioactive compounds thanks to various processes like aza-Michael, oxyamidation or cascade reactions, palladium chemistry with CH activation, dioxoazoborocanes or chiral auxiliary SAMP
Development of new intermolecular C-H bond’s amination reaction by rhodium-catalyzed nitrene transfer of enamide
No full textL’ubiquité de l’atome d’azote n’étant plus à prouver dans le monde du vivant, les chimistes s’intéressent de plus en plus au développement de nouvelles méthodes de synthèse dites idéales pour la formation de liaisons C-N sur des molécules plus ou moins complexes. En outre, la production de bibliothèques de petites molécules par fonctionnalisation sélective est devenue un atout pour trouver de nouveaux composés bioactifs.De ce fait, au cours de cette thèse nous nous sommes intéressés à la fonctionnalisation d’énamides, support moléculaire stable et réactif, et plus particulièrement à l’amination de ces molécules dans le but d’obtenir une diversité de molécules constituées de motifs 1,2 et/ou 1,3 diaminées, à partir de précurseurs de nitrènes en présence d’une catalyse au rhodium (II).Dans un premier temps, une série de composés 1,2-diaminés ont été synthétisés par addition de nitrène sur la liaison C(sp²)=C(sp²) d’énamides cycliques non aromatiques, que nous avons ensuite valorisés par l’obtention de structures polycycliques azotées en condition acide. Dans un deuxième temps, nous avons développé une méthode d’amination stéréosélective intermoléculaire de liaisons C(sp³ )-H allyliques d’énamides cycliques substitués, conduisant à des composés 1,3-diaminés.The ubiquity of nitrogen atom in life sciences is a driving force for researchers to develop new ideal synthesis methods of C-N bond formation on more or less complex molecules. In this way, the conception of library of small molecules, through a selective functionalization, became an asset in thesearch of new bioactive compounds.During this PhD, we worked on the functionalization of enamide, a stable and reactive molecular support, and specifically in the amination of these molecules with the aim of obtaining a diversity of 1,2and 1,3-diaminated compounds, from nitrene’s precursor, through a rhodium (II) catalyst.First, we synthesized 1,2 diaminated compounds thanks to the addition of nitrene on double C(sp²)=C(sp²) bonds of non-aromatic and cyclic enamides allowing the synthesis of nitrogen containing’s polycyclic structures in acidic conditions. Then, an original stereoselective, intermolecular and rhodium (II)-catalyzed allylic C(sp³ )-H amination of substituted enamides was developed, leading to 1,3-diaminated compounds
Metal-Catalysed direct C-H Functionalization of enamides
No full textL’objectif de cette thèse de doctorat a été la mise au point de nouvelles méthodes de synthèse pour la fonctionnalisation directe de liaison C-H d’énamide via des réactions métallo-catalysées ou métallo-assistées dans des processus chimio-, régio- et éventuellement énantiosélectifs. Dans un premier temps, nous avons développé la trifluorométhylation d’énamide sélectivement en position C3 via une catalyse au Fe(II) impliquant l’utilisation de nouvelles sources de fluor (réactif de Togni II) et dont le mécanisme radicalaire a pu être mis en avant. Dans un second temps, deux nouvelles méthodes de synthèse impliquant l’utilisation de Fe(II) et Fe(III) ont pu être mises au point pour l’azidation sélective en position C2 ou C3 d’énamide via la difonctionnalisation de ces composés. La synthèse de β-azido alcools ou α-azido esters a ainsi pu être effectuée avec un contrôle diastéréosélectif pour les composés trans. Par la suite, l’étude de la réactivité des nitrènes sur des substrats énamides a permis de mettre au point et de valoriser les réactions d’oxyamidation et de C-H amination via l’insertion sélective de ces nitrènes respectivement sur la double liaison C=C ou bien en position C4 d’énamide. La compétition entre ces deux réactions a alors pu être associée à la nature des substituants présents sur les substrats de départ et plusieurs énamides γ-aminées ainsi que des β-amino éthers ont pu être synthétisés.The aim of this Ph.D thesis was the development of new synthetic methods for the metal-catalysed direct CH functionalization of enamide with chemo-, regio- and possible enantioselectivity. First, we have developped a C3-selective trifluoromethylation of enamide with Fe (II) catalyst involving new sources of fluoride (Togni’s reagent II) with a radical mechanism. Secondly, two new synthetic methods with Fe(II) and Fe(III) were promoted for the selective azidation of enamides respectively at C2 and C3 position involving difunctionalization of the C=C double bond. β-azido alcohols and α-azido esters were then synthesized by controlling the diastereoselectivity for the trans isomer. Finally, studies on the reactivity of nitrenes on enamides allowed us to develop oxyamidation reaction and CH amination with a selective insertion of nitrenes respectively on the double bond C=C or at C4 position. The outcome of the reaction is highly substrate-dependent and several γ-amino enamides and β-amino ethers have been synthesized
Synthesis of chiral nitriles via dual catalysis and new methodology for isoquinoline synthesis
No full textNous avons développé une nouvelle approche via la catalyse duale permettant une activation orthogonale de chacun des deux partenaires organométalliques de couplage Pd/Cu afin de réaliser les réactions dans des conditions douces. Nous avons ainsi étudié la réaction d'α-allylation asymétrique de nitrile tertiaire en tirant profit d'une part du potentiel synthétique des céténimines N-métallées (M = Si, Cu) en tant que nucléophiles et d'autre part, de complexes α-allyl chiraux de palladium, en tant que partenaires électrophiles. Les céténimines N-métallés sont douées d'une chiralité planaire intrinsèque et sont un atout dans la construction innovante, catalytique et asymétrique en une seule étape de stéréocentres quaternaires/tertiaires à partir de nitriles variés. Dans une première partie, nous avons exploré les conditions de réactions optimales impliquant des céténimines N-métallées dans des réactions de catalyse asymétrique. Le choix des conditions opératoires, des ligands et des catalyseurs a permis l'accès à divers nitriles benzyliques substitués porteurs de deux nouveaux centres stéréogènes tertiaire/tertiaire ou quaternaire/tertiaire avec une énantiosélectivité moyenne à excellente (ee > 91%). Par la suite, nous avons étudié les transformations possibles des composés nitriles originaux obtenus, mais également du motif allylique. Des réactions intramoléculaires ont permis l'accès à des motifs lactames, ainsi qu'à des cycles à six carbones entièrement substitués originaux. Ces réactions ont permis d'étendre notre méthodologie à la formation de trois et quatre centres tertiaires et quaternaires contigus. Enfin, une toute autre étude a été réalisée : une catalyse au cobalt(III) en présence de sels d'argent a été utilisée dans le cadre d'une réaction de C-H activation ortho-dirigée pour la formation de dérivés d'isoquinoléine diversement substitués, motifs couramment retrouvé dans des composés bioactifs.We developped a new approach based on dual catalysis, enabling orthogonal activation of each of the two organometallic coupling partners Pd/Cu, in order to carry out the reactions under mild conditions. We have investigated the asymmetric α-allylation reaction of tertiary nitrile, taking advantage of the synthetic potential of N-metallated ketenimines (M=Si, Cu) as nucleophiles, on the one hand, and of chiral α-allyl palladium complexes as electrophilic partners, on the other. It is worth noting that N-metallated ketenimines are endowed with intrinsic planar chirality and are an asset in the innovative, catalytic and asymmetric one-step construction of quaternary or tertiary stereocenters from various nitriles, themselves precursors of diversities.In the first part, we explored optimal reaction conditions involving N-metallated ketenimines in asymmetric catalysis reactions. The choice of reaction conditions, ligands and catalysts enabled access to a range of substituted benzylic nitriles bearing two new tertiary/tertiary or quaternary/tertiary stereogenic centers, with moderate to excellent enantioselectivity (ee >91%). Therefore, we investigated possible transformations of the original nitrile compounds obtained, but also of the allyl motif. Intramolecular reactions provided access to lactam units, as well as to original fully substituted six-carbon rings. These reactions enabled us to extend our methodology to the formation of three and four contiguous tertiary and quaternary centers. Finally, a completely different study was carried out: cobalt(III) catalysis in the presence of silver salts was used in an ortho-directed C-H activation reaction for the formation of variously substituted isoquinoline derivatives, motifs commonly found in bioactive compounds
Synthesis and reactivity of ynamides. Application for the synthesis of nitrogen compounds of biological interest
No full textCompte tenu de l’omniprésence des hétérocycles azotés dans de nombreux produits bioactifs, le développement de méthodologies efficaces pour y accéder et les fonctionnaliser constitue un objectif majeur en chimie. Les ynamides représentent des châssis moléculaires intéressants permettant l’accès à divers hétérocycles azotés ou oxygénés. Notre objectif a consisté à étudier la réactivité des ynamides afin de synthétiser des petites bibliothèques de molécules d’intérêt biologiques à partir d’un squelette commun. La mise en oeuvre de méthodologie innovante a été nécessaire en s’attachant à respecter les principes suivants : économie d’atomes, processus catalytique, synthèse en peu d’étapes avec un contrôle de la chimio- et de la régiosélectivité.Dans un premier temps, nous avons étudié la réaction de carbozincation d’ynamides permettant l’accès à divers énamides diversement substitués. Par la suite, l’étude de la réaction de cycloisomérisation des yne-carbamates nous a permis le développement de deux méthodologies avec des sels de zinc (II) ou de rhodium (II) permettant l’accès aux noyaux oxazolones et à ses dérivés. Nos projets se sont ensuite orientés vers l’étude de l’intermédiaire ion cétèniminium, accessible via une activation acide de l’ynamide. Le développement de deux méthodes d’accès aux noyaux 3-amino-isocoumarines a pu être réalisé via l’ajout d’acide de Lewis ou de Brønsted ou via une cyclisation électrophile. Pour finir, un processus tandem de couplage/cycloisomérisation/addition nucléophile a été mis en place afin d’accéder aux noyaux 1H-isochromène.The constant demand for original small molecule collections with promesing therapeutic potential have required the development of new and efficient synthetic methods. Given the nitrogen ubiquity in nature and in life sciences, the aim of this work is the development of original heterocyclic building blocks, originated from the functionalization of ynamide frameworks. Our goal was to study the reactivity of ynamides in order to synthesize from a common skeleton small library of nitrogen or oxygen compounds with biological relevance. The implementation of a new innovative methodology has been necessary, while trying to adhere to the following principles: atom economy, catalytic reaction, fast synthesis in minimal steps, and control of chemo- and regioselectivity.Firstly, we studied the carbozincation reaction of ynamides allowing access to several substituted enamides. Subsequently, cycloisomerization reaction of yne-carbamates has allowed us the development of two novels methodologies using zinc (II) or rhodium (II) salts, which provide access to oxazolone scaffolds. Our research has been studying the keteniminium ion intermediates accessible via an acid activation of ynamide. The development of two methods for the 3-amino-isocoumarin core was achieved via addition of Lewis or Brønsted acid or via electrophilic cyclization. Finally, a tandem coupling / cycloisomerization / nucleophilic addition reaction was carried out in order to prepare 1H-isochromene
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
β-C(sp²)–H functionalization of enamides : application to the synthesis of potent biological active nitrogen-containing heterocycles
No full textL’objectif de ces travaux de thèse a consisté à développer des nouvelles méthodes de fonctionnalisation d’énamides non aromatiques mettant en œuvre soit un processus radicalaire soit une catalyse métallique, méthodes économiques en atomes et en étapes, pour la génération efficace de liaisons C‒C et C‒X. Ces réactions permettent l’accès à des motifs aminés porteurs de plusieurs fonctionnalités précurseurs de diversité moléculaire. Dans un premier temps, nous avons développé l’alkylation régiosélective sur la position C-3 d’énamides via la chimie radicalaire des xanthates permettant d’accéder au motif acyl γ-amino-β,γ-insaturé, bloc de construction polyvalent d'intérêt biologique. Dans une deuxième partie, nous avons étudié l’introduction de bore sur les énamides via une catalyse à l’iridium (III) offrant l’accès à des composés porteurs du motif β-aminoborate, présent dans certains principes actifs de médicaments et qui peuvent être transformés en plusieurs fonctionnalités.The aim of this phD thesis consisted to develop new methods to functionalize non-aromatic enamides, electron-rich olefins, using either a free radical process or a metal catalysis, both of them are atom- and step-economic methods for the generation of C–C and C–X bonds in order to access high molecular diversity in nitrogen-containing cyclic and acyclic compounds. Initially, we thus developed the regioselective C-3 alkylation of non-aromatic enamides by applying radical xanthate chemistry allowing access to the γ-amino-β, γ-unsaturated acyl motif, a versatile building block of biological interest. Of note, this original reaction was totally regioselective and exhibited broad substrate scope and good functional group tolerance. Then, we studied the introduction of boron on enamides by using iridium (III) catalysis, providing access to compounds carrying a β-aminoboronate scaffold, present in some pharmaceuticals. This methodology was carried out under mild reaction conditions allowing the late-stage borylation of C(sp²)‒H bonds of complex molecules. We also demonstrated that these just generated C-3 borylated enamides could be exploited in palladium cross-coupling reactions and converted into valuable 3,3-dihalogenopiperidine derivatives in only five minutes with good overall yields
Radical functionalization of enamides : Iron catalysis or application of xanthates chemistry
No full textL’objectif du projet de thèse est d’étudier l’addition d’espèces radicalaires sur des motifs de type énamide non aromatique pour accéder à une diversité moléculaire de dérivés azotés cycliques et acycliques en un minimum d’étapes via des réactions régio- et diastéréosélectives utilisant des conditions éco-compatibles.Dans un premier temps, des énamides non aromatiques originaux possédant divers groupements fonctionnels ont été préparés. L’oxyazidation originale régio- et diastéréosélective d’énamides a ensuite été développée en utilisant une catalyse au fer (II) en présence de dérivés azidobenziodoxolones (ABX) originaux. Cette méthode permet notamment l’accès à des pipéridines α-azido -esters de configuration trans que nous avons valorisé pour accéder à des polycycles azotés originaux.Par la suite, une approche synthétique impliquant une catalyse au fer (II) ou du fer métallique pour fonctionnaliser la position C3 d’énamides a été développée à partir de plusieurs α-halogénocarbonyles selon un processus radicalaire. Enfin, la chimie radicalaire des xanthates a été avantageusement appliquée pour réaliser l’alkylation de cette position. Des conditions permettant d’effectuer une difonctionnalisation ont également été mises en oeuvreThe aim of the thesis is to study the addition of radical species on non-aromatic enamide scaffolds in order to access high molecular diversity of cyclic and acyclic nitrogen-containing compounds in a restricted number of steps via sustainable eco-friendly regio- and diastereoselective reactions.Firstly, non-aromatic enamides bearing different functional groups have been synthesized. Then a regio- and diastereoselective iron-catalyzed oxyazidation of enamides was developed in the presence of novel azidobenziodoxolones (ABX) derivatives under mild reaction conditions. In addition, the versatility of the trans α-azido β-esters piperidines was highlighted by the synthesis of various original nitrogen-containing polycycles.Subsequently, C3 alkylation of enamides with α-halogenocarbonyles. was carried out through an iron (II)-catalysis or a metallic iron-mediated process.Finally, radical xanthate chemistry was applied to achieve the metal-free alkylation of the C3 position of enamides or the difunctionalization of enamides in the presence of a nucleophil
Total synthesis of monoterpene indole alkaloids with antitumor activity towards an application in metabolic engineering
No full textLes produits naturels sont une source majeure de nouvelles structures, originales et complexes ; leurs propriétés pharmacologiques leur confèrent une grande importance dans le domaine de la santé humaine. Depuis leur découverte, les molécules naturelles, ainsi que leurs analogues constituent 70% des composés chimiques et sont utilisés pour traiter différentes maladies telles que les infections microbiennes, les cancers, les maladies cardiovasculaires, ou encore en tant qu'immunosuppresseurs. La diversité d'activités biologiques de ces molécules augmente considérablement la demande de production de ces dernières. Dans le contexte environnemental, économique et politique actuel, l'approvisionnement à partir de sources naturelles n'est pas une méthode durable pour une production à grande échelle en industrie. Ainsi, l'accès à ces molécules doit être réinitialisé pour garantir un approvisionnement constant. Fort de ce constat, la mise en place d'une nouvelle approche d'une combinaison de la chimie de synthèse avec l'ingénierie métabolique et la biologie de synthèse peut offrir de réelles opportunités. Dans le cadre de notre projet, notre attention s'est portée sur la biosynthèse de la Catharanthine, un précurseur de la Vinblastine. Cet alcaloïde blockbuster est utilisé en chimiothérapie comme agent antimitotique. La Vinblastine est extraite en petites quantités de la Pervenche de Madagascar. En s'appuyant sur la complète élucidation de la biosynthèse de ces alcaloïdes, de nouvelles opportunités de production ont vu le jour. La synthèse de la Catharanthine à plus grande échelle peut s'envisager par de l'ingénierie métabolique à partir de deux intermédiaires clés, la Stemmadénine et la Déhydrosécodine. Ainsi, ces travaux se concentrent sur la voie de synthèse de ces précurseurs.Natural substances constitute an infinite source of new structures, both original and complex, whose pharmacological properties make them important compounds in human health. Since their discovery, naturally derived products and their mimics composed an estimated 70% of new chemical compounds reported. Many of these derivatives are currently used to treat various diseases such as microbial infections, cancers, cardiovascular diseases or as immunosuppressants. This large variety of biological activities considerably increases the demand for molecules and raises the problem of a sustainable supply. In the current environmental context, this sourcing cannot be based solely on the collection of living organisms in situ, or even cultivated, to provide volumes compatible with the industrial scale. Access to these resources must therefore be reconceptualized to limit the decline of biological resources while guaranteeing a constant supply. In this context, the combination of synthetic chemistry and metabolic engineering/synthetic biology approaches can offer real opportunities. We focus thus our attention onto the biosynthesis of Catharanthine, a precursor of Vinblastine, an alkaloid blockbuster used in chemotherapy and currently extracted in small quantities from the Madagascar periwinkle. Given the recent complete elucidation of its biosynthesis, it opens the way to new opportunities to produce Vinblastine through bioengineering, and through the biotransformation of Stemmadenine, a preferred intermediate, for the synthesis of this dimeric indole alkaloid in larger quantities. A second precursor may be interesting in this process, the dehydrosecodine. Herein, we will report recent results in the total synthesis of theses alkaloids
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