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Immuntherapie beim mukosalen Melanom: Therapievergleich der Mono- und Kombinationstherapie und deren Einfluss auf die Prognose – eine bizentrische retrospektive Analyse
No full textIn der bizentrischen Studie zeigten Patient:innen mit anogenitalem Melanom trotz besserer Präsentation bei Erstdiagnose eine schlechtere Prognose als Patient:innen mit aerodigestivem Melanom. Die kombinierte Therapie mit PD-1 und CTLA-4 Inhibitor war gegenüber der Monotherapie ohne CTLA-4 Inhibitor beim fortgeschrittenen, nicht vollständig resezierten mukosalen Melanom nicht mit einer signifikant besseren Prognose assoziiert. Da eine R0 Resektion das OS nicht verbessert und Operationen beim SHM häufig mit starken Einschränkungen verbunden sind, sollte die Notwendigkeit einer chirurgischen Therapie immer kritisch geprüft werden. Aufgrund der Rarität und der noch unzureichenden Studienlage von SHM sind weitere randomisierte Studien notwendig, um die Prognose der Patient:innen zu verbessern und standardisierte Therapieprotokolle zu etablieren
Die Schildwächterlymphknoten-Biopsie beim Malignen Melanom der Haut: Prognostisch wichtig oder ersetzbar?
No full textDas kutane maligne Melanom ist ein hochmaligner von den Melanozyten ausgehender Hauttumor. Die möglichen Metastasierungswege sind lymphatisch und hämatogen. Bei einer Progression des Melanoms entwickeln sich bei ca. 70 % aller Patient:innen zuerst regionäre Lymphknotenmetastasen (Zapas et al., 2003). Der WLK ist der Ort der ersten Lymphknotenmetastasierung. Bei der WLKB handelt es sich um ein diagnostisches Mittel zur Abschätzung der Prognose und zur Stadieneinteilung mit unmittelbarem Einfluss auf die Nachsorge und Therapieentscheidungen. Zur adjuvanten Therapie sind seit kurzem auch das Stadium IIB und IIC, ohne Lymphknotenbeteiligung zugelassen. Hier stellt sich die Frage, ob die WLKB weiterhin erforderlich ist oder die Bestimmung bestimmter Charakteristika des Primärtumors zur Indikationsstellung einer adjuvanten Therapie hierfür ausreicht. Um diese Frage zu klären wurde eine retrospektive Datenerhebung mit anschließender statistischer Auswertung durchgeführt. Grundlage der vorliegenden Datenanalyse bildete die retrospektive Erhebung der Daten von Patient:innen die zwischen dem 01.01.2018 und dem 01.10.2021 an der Klinik für Dermatologie und Venerologie des Universitätsklinikums Hamburg Eppendorf eine WLKB erhalten haben. Die statistische Auswertung erfolgte mittels GraphPad PRISM und R.
Vor allem die Tumordicke und Ulzeration des Primärtumors sind als prognostische Parameter signifikant und weisen auf einen positiven WLK hin. Des Weiteren legte die Datenanalyse dar, dass lediglich 17,56 % der 404 Patient:innen mit WLKB einen positiven WLK hatten. Das durchschnittliche Alter der Patient:innen lag bei 60,9 Jahren. Männer (53,7 %) sind etwas häufiger betroffen als Frauen (46,3 %). Die durchschnittliche Tumordicke lag bei positivem WLK bei 3,3 mm, bei negativem WLK bei 2,0 mm. Die häufigste Lokalisation des malignen Melanoms zeigte sich am Torso/inguinal.
Eine Abschätzung mittels weiterer Risikofaktoren im Primärtumorgewebe kann künftig bei Hochrisikomelanomen zur Empfehlung einer adjuvanten Therapie führen, sodass eine Unterscheidung in WLK-positive und WLK-negative Melanompatient:innen nicht mehr erforderlich ist. Die Ergebnisse dieser Dissertation deuten darauf hin, dass die WLKB in naher Zukunft durch eine adjuvante Therapie für Hochrisikomelanome unabhängig vom WLK Status ersetzt werden könnte
Die Rolle von S100A8/A9 und neutrophilen Granulozyten im Serum sowie deren Wirkung in der Tumor-Mikroumgebung beim malignen Melanom
No full textImmuntherapien haben die Behandlungsoptionen für das maligne Melanom seit etwa einer Dekade revolutioniert. Aufgrund zum Teil geringer Ansprechraten und schwerer unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist es das Ziel dermato-onkologischer Forschung, die Mechanismen der Resistenzbildung umfassend zu verstehen und Melanompatienten mittels im klinischen Alltag anwendbarer Tests der für sie optimalen Therapie zuzuführen. Studien belegen, dass neutrophile Granulozyten inflammatorische Signalwege modifizieren und mit T-Zellen interagieren. Das DAMP-Molekül S100A8/A9 wird unter anderem von Neutrophilen sezerniert und wirkt proentzündlich. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, mittels einer systemischen Messung von S100A8/A9 in einer Kohorte aus 45 Patienten, dieses als prognostischen und prädiktiven Biomarker für ein Ansprechen auf Immuncheckpoint-Therapie zu testen (ELISA-Experiment). Die Serumkonzentrationen von Neutrophilen wurden in die Betrachtung miteinbezogen. Es wurde sodann die lokale Neutrophileninfiltration in 44 Naevi, 86 Primärmelanomen und 162 Metastasen quantifiziert und mit der Prognose der 113 inkludierten Patienten korreliert (TMA-Analyse). Bei einem Vergleich von „Baseline“- und „C4“-Serumwerten wirkte sich eine Zunahme von S100A8/A9-Leveln negativ auf das PFS aus. Für einen Anstieg der Serum-Neutrophilenkonzentrationen im Therapieverlauf zeigten sich positive Effekte bezüglich des PFS; das OS der Patienten war allerdings verkürzt. Eine Zunahme des Neutrophilen/Lymphozyten-Quotienten war ebenfalls mit einem verkürzten OS assoziiert. In der lokalen Analyse Tumor infiltrierender Neutrophiler konnten hohe Neutrophilenzahlen im Primarius eindeutig mit einer früheren Tumorprogression assoziiert werden. Es gibt bereits einige Ansätze, mittels Kombinationstherapien die vielfältigen protumoralen Wirkweisen von Neutrophilen, und den immunsupprimierenden Einfluss von S100A8/A9 zu unterbinden. Bei der Verhinderung der T-Zell-Depletion von Tumoren wurde die Rolle der Neutrophilen bisher weitestgehend übersehen und letztere sollten zukünftig als therapeutisches Target erwogen werden. Eine Aufgabe zukünftiger Forschungsprojekte wird es sein, die Response von Melanompatienten beim Einsatz kombinierter ICT-Optionen zu untersuchen, ihren Benefit zu quantifizieren, statistisch zu validieren und neuartige Therapieschemata mithilfe von sequentiellen Liquid Biopsies effektiv zu monitoren
Analyse der Funktion Eosinophiler Granulozyten bei der Progression und der Systemtherapie des malignen Melanoms
No full textMit der Zulassung von Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI), wie den PD-1- und CTLA-4- Antikörpern, gelang es erstmals, das Überleben von Melanompatienten im metastasierten Zustand maßgeblich zu verlängern. Allerdings ist diese etablierte Systemtherapie nur bei einem Teil der Melanompatienten wirksam. Hierbei erwiesen sich tumorinfiltrierende T-Zellen als essenziell für die Auslösung einer antitumoralen Immunantwort und die damit verbundene Wirkung der Immuncheckpoint-Therapie. Es stellte sich heraus, dass aktivierte Eosinophile Granulozyten als neue Helferzellen für die immunologische Tumorabwehr fungieren können. Ziel dieser Arbeit war es, zu untersuchen, wie aktivierte Eosinophile lokal oder systemisch die Tumorprogression beim malignen Melanom beeinflussen und ob sie als prognostischer bzw. prädiktiver Biomarker für die Wirksamkeit von Immuncheckpoint-Inhibitoren dienen könnten. Dazu wurden 108 Primarien, 77 korrespondierende Naevi und 177 assoziierte Metastasen von 118 Melanompatienten mit einem Eosinophilen-Marker (Siglec-8) oder einem Eosinophilen-Aktivitätsmarker (ECP oder EPX) und dem T-Zell-Marker CD8 mittels Immunfluoreszenzfärbung ko-gefärbt. In den lokalen Expressions- analysen korrelierte die Anzahl der infiltrierten (Siglec-8+, ECP+ und EPX+) Eosinophilen höchst signifikant mit der Anzahl der zytotoxischen T-Zellen. Zudem war eine erhöhte Infiltration von aktivierten (ECP+) Eosinophilen und (CD8+) T-Zellen in den Primarien der Melanompatienten mit einem späteren Tumorprogress verbunden. Auch systemisch zeigten Eosinophile bei den 45 eingeschlossenen metastasierten Melanompatienten einen prognoseverbessernden Effekt. Mittels ELISA wurden die Serumkonzentrationen an Eosinophilen, ECP und EPX vor Beginn (Baseline) und unter der ICI-Therapie gemessen. Sowohl hohe Baseline-Werte der Eosinophilen, als auch hohe Werte der beiden Aktivitätsmarkern ECP und EPX waren mit einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens der Melanompatienten assoziiert. Ein Zusammenhang mit dem Therapieansprechen konnte nicht nachgewiesen werden.
Insgesamt deuten unsere Daten darauf hin, dass aktivierte Eosinophile die lokale T- Zell-Infiltration fördern und somit einen günstigen prognostischen Einfluss haben. Über welche Mechanismen Eosinophile die T-Zell-Immunität in Tumoren genau unterstützen können, muss zukünftig noch geklärt werden. Zudem sind Eosinophile als prognostischer Biomarker in einem größeren Patientenkollektiv weiter zu prüfen.With the admission of immune checkpoint inhibitors (ICI), such as the PD-1 and CTLA- 4 antibodies, the survival of metastatic melanoma patients could be successfully prolonged. However, only a proportion of melanoma patients benefit from this established systemic treatment. Tumor-infiltrating T-cells proved to be essential for inducing an antitumoral immune response and the related effectiveness of immune checkpoint therapy. Recently, activated eosinophil granulocytes were found to function as novel helper cells for immunological tumor defence. The aim of this study was to investigate whether activated eosinophils occurring in the tumor microenvironment or blood could influence tumor progression in melanoma and if they could serve as a prognostic or predictive biomarker for the efficacy of ICI.
For this purpose, 108 primaries, 77 corresponding naevi and 177 associated metastases from 118 melanoma patients were co-stained with an eosinophil marker (Siglec-8) or an eosinophil activity marker (ECP or EPX) and the T-cell marker CD8 using immunofluorescence staining. In the local expression analyses, the count of infiltrating (Siglec-8+, ECP+ and EPX+) eosinophils was strongly correlated with the amount of cytotoxic T-cells. In addition, increased infiltration of activated (ECP+) eosinophils and (CD8+) T-cells in the primaries of melanoma patients was associated with delayed tumor progression. Systemically, eosinophils also revealed a beneficial prognostic effect in the included 45 metastatic melanoma patients. Serum concentrations of eosinophils, ECP and EPX were measured by ELISA before and during ICI therapy. High baseline levels of eosinophils as well as high levels of the two activity markers ECP and EPX were associated with a prolonged progression-free survival of melanoma patients. A correlation with the patients’ response to treatment could not be shown.
Overall, our data suggest that activated eosinophils promote local T-cell infiltration and thus have a favourable prognostic impact. The exact mechanisms by which eosinophils can support T-cell immunity in tumors remain to be determined in the future. In addition, their suitability as a prognostic biomarker must be further examined in a larger patient cohort
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Full text linkWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Full text linkWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
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