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Memória e níveis do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) em um modelo animal de estágios precoce e tardio de transtorno de humor bipolar
No full textO Transtorno do Humor Bipolar (THB) é um transtorno psiquiátrico grave e altamente incapacitante, sendo sua progressão associada a grandes prejuízos cognitivos aparentemente irreversíveis. Evidências sugerem que o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) tem um importante papel na neuroprogressão do THB, visto que seus níveis séricos encontram-se diminuídos em pacientes com múltiplos episódios em comparação com aqueles que tiveram apenas um episódio maníaco. Sendo assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar a memória e os níveis de BDNF em um modelo animal de mania induzido por D-anfetamina (AMPH), em estágios precoce e tardio do THB. Para isso, ratos Wistar machos adultos foram divididos em grupos precoce (salina ou AMPH 2mg/kg i.p. por 7 dias) e tardio (salina ou AMPH 2mg/kg i.p. por 35 dias). Nos grupos tardios, as injeções ocorreram 5 vezes por 7 dias seguidos intercalados por 7 dias sem injeção. Uma semana após a última injeção, os ratos foram submetidos aos testes de habituação ao campo aberto ou esquiva inibitória passiva e, após, procedeu-se com a eutanásia e isolamento do hipocampo, córtex pré-frontal e região da amígdala. Os níveis de mRNA de BDNF foram dosados por PCR quantitativo em tempo real e os seus níveis protéicos foram dosados por ELISA sanduíche. A AMPH prejudicou a memória de habituação tanto no tratamento precoce quanto no tardio, sendo mais prejudicial no tratamento tardio (p<0,05). Este prejuízo foi acompanhado de uma redução nos níveis protéicos de BDNF no hipocampo e um aumento nos níveis de mRNA de BDNF no córtex pré-frontal. Na esquiva inibitória, todos os grupos (salina e AMPH, precoce e tardio) aprenderam o estímulo aversivo, porém a AMPH diminuiu significativamente o tempo de descida da plataforma dos ratos em comparação à salina. Não houve diferenças entre os grupos precoce e tardio, embora os ratos do grupo AMPH tardio apresentaram uma redução nos níveis protéicos de BDNF no córtex pré-frontal e um aumento nos níveis de mRNA de BDNF no hipocampo em comparação com o grupo AMPH precoce. Esses resultados sugerem que os prejuízos cognitivos observados com a progressão do THB podem estar associados a alterações nos níveis de BDNF no hipocampo e córtex pré-frontal.Bipolar disorder (BD) is a severe and highly disabling psychiatric disorder whose progression has been associated with apparently irreversible cognitive impairments. Evidences suggest that brain-derived neurotrophic fator (BDNF) plays an importante role in BD neuroprogression, as its serum levels are reduced in patients who had multiple mood episodes in comparison to those with only episode. The objective of the present study was to evaluate memory and BDNF levels in an amphetamine (AMPH)-induced animal model of mania, in early and late stages of BD. In order to do that, adult male Wistar rats were divided into early groups (saline or AMPH 2mg/kg ip for 7 days) and late groups (saline or AMPH 2 mg/kg for 35 days). In the late groups, animals were injected for 7 days straight followed by 7 days without any injection, being this protocol repeated 5 times. One week after the last injection, rats were submitted to the open-field habituation test or passive inhibitory avoidance test. Right after that, the rats were killed and the hippocampus, prefrontal cortex, and amygdala region were isolated. BDNF mRNA levels were measured by quantitative Real Time PCR, and protein levels were measured by sandwich ELISA. AMPH impaired habituation memory both in early and late treatments, but memory was worse in the late group. This impairment was accompanied by a reduction of BDNF protein levels in hippocampus and an increase of BDNF mRNA levels in prefrontal cortex of late AMPH-treated rats. In the inhibitory avoidance, on the other hand, all groups (saline and AMPH, early and late) showed significant differences in latency to step-down between training and test trials, which show that even AMPH-treated rats have managed to learn the aversive stimulus. However, AMPH has significantly decreased the latency to step-down in the test when comparing to Sal-treated rats, which suggests an AMPH-induced impairment in this memory task. No difference in behavior was observed between late and early treatments for this test, although late AMPH-treated rats presented a reduction of BDNF protein levels in prefrontal cortex and an increase of BDNF mRNA levels in hippocampus in comparison to early AMPH-treated rats. These results suggest that the cognitive impairment in BD may be associated with alterations in BDNF levels in hippocampus and prefrontal cortex
O papel da resiliência celular, estresse e epigenética na patofisiologia, progressão e resposta ao tratamento nos transtornos de humor
No full textEvidências sugerem o envolvimento de mecanismos de resiliência celular, estresse e de alterações epigenéticas na patofisiologia dos transtornos de humor, como o transtorno bipolar (TB) e o transtorno depressivo maior. Os estudos apresentados nesta tese tiveram como objetivo explorar esses mecanismos de forma translacional, partindo da avaliação da morte e sobrevivência celular até a correlação dos achados com a resposta ao tratamento. O primeiro capítulo se propôs a revisar dados da literatura com relação à progressão do TB, os quais apontam para uma série de alterações biológicas envolvendo resiliência celular em pacientes com diferentes estágios do transtorno. O segundo capítulo teve como objetivo avaliar parâmetros de morte celular em pacientes com TB, onde um aumento na frequência de células em apoptose inicial foi detectado em comparação a controles. Em seguida, considerando os efeitos potenciais dos glicocorticóides na indução de apoptose, o terceiro capítulo avaliou a atividade do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) em pacientes com TB, seus irmãos e em controles saudáveis, além de mecanismos moleculares associados ao eixo. Nossos resultados sugerem uma disfunção do eixo HPA em pacientes associada a uma hiporresponsividade do receptor de glicocorticóide, maiores níveis da proteína ligante de FK506 de 51 kDa (FKBP51) e um aumento da metilação do gene FKBP5. Nós ainda observamos que os pacientes com maior número de episódios apresentaram uma disfunção do eixo mais pronunciada do que aqueles em estágio inicial. No quarto e último capítulo nós realizamos um estudo para verificar os mecanismos moleculares pelos quais o estresse pode induzir alterações epigenéticas envolvendo a metilação do DNA, onde descrevemos o efeito oposto das cochaperonas FKBP51 e FKBP52 sobre a fosforilação da enzima DNA metiltransferase 1 (DNMT1). Além disso, a redução da fosforilação da DNMT1 correlacionou-se com uma melhor resposta clínica ao tratamento em pacientes com transtorno depressivo maior. Em suma, os resultados desta tese sugerem que a resiliência celular, a resposta ao estresse e a metilação do DNA desempenham importantes papéis na patofisiologia, progressão e resposta ao tratamento de pacientes com transtornos de humor. Novos tratamentos com alvo em mecanismos epigenéticos, na modulação do receptor de glicocorticóide e no aumento da resiliência celular devem ser priorizados em estudos futuros.Evidence suggests the involvement of cellular resilience mechanisms, stress, and of epigenetic alterations in the patophysiology of mood disorders, such as bipolar disorder (BD) and major depressive disorder. The studies presented in this thesis aimed at exploring these mechanisms in a translational fashion, going from the assessment of cellular death and survival to the correlation of findings with the response to treatment. The first chapter aimed at reviewing data from the literature regarding the progression of BD, which point to a series of biological alterations involving cellular resilience in patients at different stages of the disorder. The second chapter aimed at assessing cell death parameters in patients with BD, in which a higher frequency of cells in early apoptosis was detected when compared to controls. In addition, considering the potential effects of glucocorticoids in the induction of apoptosis, the third chapter assessed the activity of the hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis in patients with BD, their siblings, and in healthy controls, in addition to the molecular mechanisms associated with the axis. Our results suggest a dysfunction of the HPA axis in patients associated with a hyporesponsiveness of the glucocorticoid receptor, increased FK506-binding protein of 51 kDa (FKBP51) levels, and increased methylation levels at the FKBP5 gene. We also noted that patients with a greater number of previous episodes presented a more pronounced dysfunction of the axis when compared to early-stage patients. In the fourth and last chapter we performed a study to verify the molecular mechanisms by which stress can induce epigenetic alterations involving DNA methylation, where we describe opposing effects of the cochaperones FKBP51 and FKBP52 on DNA methyltransferase 1 (DNMT1) phosphorylation. In addition, the reduction of DNMT1 phophorylation was correlated with a better clinical response to treatment in patients with major depressive disorder. In summary, the results of this thesis suggest that cellular resilience, response to stress and DNA methylation play key roles in the pathophysiology, progression and response to treatment in patients with mood disorders. Novel treatments targeting epigenetic mechanisms, the modulation of the glucocorticoid receptor, and enhancing cellular resilience should be prioritized in future studies
Genetics and epigenetics as tools to inform the pathophysiology of neuropsychiatric disorders
No full textCellular Resilience and Neurodegeneration and Their Impact on the Treatment of Bipolar Disorder
No full textN-acetilcisteína como potencializador mitocondrial: uma nova classe de drogas psicoativas?
No full textResumo não disponíve
Oxidative stress and neuronal resilience – implications for the pathophysiology of bipolar disorder
No full textUtilização de anticorpos monoclonais na identificação de antígenos de intestino do carrapato Boophilus microplus
No full text34
Pharmacogenomics of Lithium Response in Bipolar Disorder
No full textDespite being the most widely studied mood stabilizer, researchers have not confirmed a mechanism for lithium’s therapeutic efficacy in Bipolar Disorder (BD). Pharmacogenomic applications may be clinically useful in the future for identifying lithium-responsive patients and facilitating personalized treatment. Six genome-wide association studies (GWAS) reviewed here present evidence of genetic variations related to lithium responsivity and side effect expression. Variants were found on genes regulating the glutamate system, including GAD-like gene 1 (GADL1) and GRIA2 gene, a mutually-regulated target of lithium. In addition, single nucleotide polymorphisms (SNPs) discovered on SESTD1 may account for lithium’s exceptional ability to permeate cell membranes and mediate autoimmune and renal effects. Studies also corroborated the importance of epigenetics and stress regulation on lithium response, finding variants on long, non-coding RNA genes and associations between response and genetic loading for psychiatric comorbidities. Overall, the precision medicine model of stratifying patients based on phenotype seems to derive genotypic support of a separate clinical subtype of lithium-responsive BD. Results have yet to be expounded upon and should therefore be interpreted with caution
Tianeptina exerce efeitos neuroprotetores em uma linhagem de células de neuroblastoma humano SH-SY5Y diferenciadas
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