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Corrected QT interval in anti-SSA-positive adults with connective tissue disease: Comment on the article by Lazzerini et al. [6] (multiple letters)
No full textPrecision Medicine and Prediction in Pharmacology : Pharmacodynamics and Pharmacogenetics approaches to the evaluation of cardiovascular drugs
No full textLes médicaments sont des substances chimiques exerçant un ou plusieurs effets pharmacodynamiques par l'intermédiaire de leurs interactions sur des systèmes biologiques plus ou moins complexe. Pour chaque individu, cette réponse, qu’elle soit souhaitée ou indésirable, est variable car modulée par de nombreux facteurs dépendant notamment des propriétés pharmacocinétiques du médicament et de facteurs génétiques, physiopathologiques ou environnementaux. Dans cette thèse, des travaux de pharmacologie de précision ont été menés afin d’identifier les sources de variabilité de la réponse individuelle à certains médicaments cardiovasculaires.Dans la première partie, il est montré que les paramètres actuellement utilisés en échocardiographie (notamment E/e’) pour estimer les pressions de remplissage ventriculaire gauche de manière non invasive afin de guider les thérapeutiques de déplétion ou de remplissage des patients insuffisants cardiaques systoliques décompensés ne sont pas fiables en cas d’utilisation concomitante d’inotropes.Une seconde partie détaille les sources de variabilité de l’effet de l’amiodarone sur le contrôle de la fréquence cardiaque dans le traitement des arythmies cardiaques supra-ventriculaires en réanimation. La co-administration de magnésium et le remplissage permettent d’améliorer l’efficacité de l’amiodarone tandis que l’utilisation de dobutamine a un effet inverse.La dernière partie rapporte les résultats d’une étude d’association pangénomique chez 1000 personnes dont le but était d’identifier des sources génétiques de variabilité des modifications de la repolarisation ventriculaire de type inhibition du canal IKr induites par le Sotalol chez des sujets sains.Drugs are chemical substances leading to pharmacodynamic responses through interactions with biological systems of variable complexity. For each individual, this response, whether desired or not, is variable and modulated by many parameters including the pharmacokinetic properties of the drug and pathophysiological, genetic and environmental factors. In this thesis, personalized medicine work were conducted to identify sources of variability in individual response to several cardiovascular drugs.In the first part, it is shown that parameters currently used in echocardiography (including E/e') to estimate non-invasively left ventricular filling pressures in patients with decompensated systolic heart failure, in order to guide depletion or filling therapeutics, are not reliable in case of concomitant use of inotropes.The second part details the pharmacodynamics modeling work that identified sources of variability altering the effect of amiodarone on heart rate control in the treatment of supra-ventricular arrhythmias in unstable patients admitted in Intensive Care. Co-administration of magnesium and fluid repletion improved the effectiveness of amiodarone to slow heart rate while the use of dobutamine had an opposite effect.The last part reported the results of a study where 1000 individuals were challenged by a same dose of sotalol in order to perform a genome-wide association study aiming at identifying genetic sources of variability of sotalol induced IKr block ventricular repolarization abnormalities in healthy subjects. Another study evaluating the impact of sex hormones on ventricular repolarization is also detailed
Contribution des metabolites genetiquement formes et des enantiomeres a l'action des medicaments antiarythmiques chez l'homme: application au procainamide, a l'encaienide, a la propafenone et D-sotalol
No full textSIGLEINIST T 76863 / INIST-CNRS - Institut de l'Information Scientifique et TechniqueFRFranc
Are Intracardiac Electrophysiological Studies in Healthy Volunteers Ethical? Time for Multinational Recommendations
No full textLes phases précoces du développement clinique d'un médicament
No full textInternational audienceThe first administrations of a molecule to humans, so-called phase I studies of drug development, follow experimental animal studies which allow to have a first assessment of the pharmacological effects and toxicity of the molecule under development. Typically, these studies are performed in "healthy" subjects or in relapsing patients with cancer. Participants' safety is a priority. Trained professionals administer single doses, followed by repeated doses, in authorized medical centres. They allow to study the pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of tested molecules in humans and to explore some sources of variability of these parameters. These studies are highly regulated and their methodology is fairly standardized
Modifications de la biodisponibilité d'un médicament administré par voie orale (étude de l'interaction entre le jus de pamplemousse et l'halofantrine)
No full textPARIS6-Bibl.Pitié-Salpêtrie (751132101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF
QT long acquis peri-opératoire
No full textLes anomalies du rythme cardiaque sont fréquentes au cours de la période péri-opératoire. Cependant, un type particulier d arythmie, la Torsade de Pointes, reste semble-t-il exceptionnel. L évolution de la durée de la repolarisation ventriculaire, marqueur du risque de développer ce type d arythmie, était peu étudié en péri-opératoire. Le but de ce travail était de préciser le rôle de différents facteurs, en particulier médicamenteux, dans la survenue d arythmies péri-opératoires en étudiant leurs effets sur l allongement de l intervalle QT. Nous avons observé une prévalence très élevée d intervalle QT allongé en périopératoire. Ces anomalies électriques étaient transitoires et dépendantes en partie de facteurs liés à l anesthésie. Dans ce contexte, l oxytocine mais surtout les médicaments anti-émétiques (dropéridol, ondansétron) ont des effets importants sur la durée de la repolarisation ventriculaire. Ceci n a été retrouvé dans un modèle expérimental que pour les anti-émétiques. Nous proposons également dans ce travail deux méthodes permettant d identifier les patients présentant en post-opératoire un QT allongé. La reconnaissance de ces anomalies électriques avant l administration de médicaments allongeant l intervalle QT, par exemple les antiémétiques, pourrait permettre de mieux identifier les patients à risque de développer un trouble du rythme cardiaque en péri-opératoire. Même si à ce stade il est difficile d en préciser les conséquences, il semble bien exister un QT long acquis péri-opératoire .PARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF
The BIAL/Biotrial case of death of a human volunteer in the first-in-human study of BIA 10-2474: Are we missing the fundamentals?
No full textInternational audienceThe presentation and discussion of the BIAL/Biotrial case below is based on publicly available information [1], [2] and [3]. On Sunday 10 January 2016 in the afternoon, Mr. X., a 49-year-old healthy subject participating to a first-in-human (FIH) study of the nonselective fatty-acid amide hydrolase (FAAH) inhibitor BIA 10-2474 experienced blurred vision and headache. He was one of the six volunteers receiving BIA 10-2474 in the 5th cohort of the multiple ascending dose part of the protocol and had received in the morning the 5th of 10 doses of 50 mg once a day planned for this part of the study. Forty eight subjects had previously been exposed to single doses of BIA 10-2474 ranging from 0.25 to 100 mg, another 12 had received a single 40 mg dose in a food-interaction part of the study and 24 had received the drug at doses of 2.5, 5, 10 and 20 mg daily for 10 days during earlier stages of the multiple ascending dose part of the study. A few adverse events had occurred in these 84 subjects, as is almost always the case in FIH studies, but not worrisome as to stop the study. The study was conducted at Biotrial, a well-established private phase I clinical research unit located 1.5 miles from the University Hospital of Rennes in Brittany, France. BIA 10-2474 was being developed by BIAL, a Portugal-based international pharmaceutical company
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