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Caractérisation du micro-environnement des carcinomes rénaux à cellules claires et détermination des marqueurs de réponse aux inhibiteurs de checkpoints immunologiques
No full textLe cancer du rein à cellules claires (ccRCC) a bénéficié ces dernières années d'avancées thérapeutiques majeures. Le nivolumab, inhibiteur du point de contrôle immunitaire Programmed Cell Death-1 (PD-1), permettant de restaurer l'immunité adaptative anti-tumorale via l'activation des lymphocytes T (LT) CD8, est devenu depuis 2017 un standard de traitement en situation métastatique après échec d'un TKI anti-VEGFR. Cependant, seuls un quart des patients répondent au traitement et nous ne disposons pas à l'heure actuel de biomarqueur robuste prédictif d'efficacité. L'arrivée imminente de la combinaison nivolumab-ipilimumab en 1ère ligne de RCC métastatique suivi de la combinaison TKI anti-VEGFR plus anti-PD-1 pose d'autant plus la question du biomarqueur de sélection, sachant les toxicités potentiellement graves et le cout financier pour la société. La composition du microenvironnement tumoral et les interactions cellules immunitaires - cellules tumorales sont les pistes explorées les plus solides pour prédire la réponse aux immunothérapies. Mon travail de thèse s'inscrit dans la continuité des travaux menés par mon équipe d'accueil sur la caractérisation du microenvironnement immunitaire des ccRCC. A l'aide plusieurs cohortes distinctes de patients avec un ccRCC, nous avons rapporté dans 3 études publiées que : 1) une forte densité de LT CD8+ (immunohistochimie (IHC)) était associée à un mauvais pronostic à l'inverse de la plupart des autres tumeurs solides. Nous avons montré que ces CD8 avaient un phénotype « épuisé » potentiellement du fait de l'absence de coordination de la réponse immunitaire par des cellules dendritiques (DC) majoritairement immatures, situées en dehors des structures lymphoïdes tertiaires (TLS) ; 2) par l'analyse des lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL), nous identifions 3 groupes aux profil immunitaires distincts, « immuno-activé », « immuno-silencieux » et « immuno-régulé ». Ce dernier groupe caractérisé par une population lymphocytaire polyclonale, faiblement cytotoxique CD8+PD-1+Tim-3+Lag-3+ ainsi qu'une population de T régulateurs (Treg) ICOS+ avait un risque de récidive significativement plus important que les deux autres dans l'année suivant la néphrectomie. L'analyse du phénotype des LT circulants identifiait 2 groupes dont le groupe immuno-régulé ; 3) la voie classique du complément jouait un rôle pro-inflammatoire clé dans la progression tumorale, via la coopération entre les cellules tumorales et les macrophages associés à la tumeur (TAM). Les résultats préliminaires d'un 4ème travail en cours montrent des proportions/phénotypes de populations de LT, DC et de Treg différentes dans le sang circulant entre 24 patients avec une tumeur localisé et 17 patients métastatiques débutant du nivolumab. Nous identifions également des phénotypes immunitaires associés à la réponse au nivolumab. Enfin, ces travaux se concluent par la conduite de l'essai clinique de phase II académique BIONIKK (NCT NCT02960906, promoteur ARTIC) dans lequel les patients avec un ccRCC métastatique sont traités soit par TKI anti-VEGFR, soit par nivolumab soit par nivolumab-ipilimumab en fonction de leur groupe moléculaire (de 1 à 4), déterminé à l'inclusion sur tissu tumoral congelé à partir d'une signature d'expression de 35 gènes co-développé par mon équipe d'accueil. L'objectif principal est d'étudier la réponse au traitement en fonction du groupe moléculaire. De nombreuses analyses ancillaires sont associées à cette étude incluant analyses transcriptomiques, quantification des infiltrats immunitaires et de leur phénotype (PD-1, PD-L1, Tim-3...) par IHC, analyse des populations immunitaires circulantes etc. Au 1er juillet 2019, l'ensemble des patients prévus ont été randomisés (N=200) et des premiers résultats de l'analyse intermédiaire seront présentés lors de la soutenance (confidentiel).Clear cell renal cell carcinomas (ccRCC) has benefited from major therapeutic advance in recent years. Since 2017, nivolumab, an immune checkpoint inhibitor targeting the Programmed Cell Death-1 (PD-1) allowing to restore the adaptive anti-tumour immunity via the CD8 T cell activation, has become a standard treatment for metastatic patients with ccRCC after failure of an anti-VEGFR TKI. However, only a quarter of patients respond to treatment and we do not currently have a robust biomarker that predicts efficacy. The imminent arrival of the nivolumab-ipilimumab combination in the first line of metastatic ccRCC followed by the arrival of anti-VEGFR TKI and anti-PD-1 combination further raises the question of a selection biomarker, given the potentially severe toxicities and the financial cost for the society. The composition of the tumour microenvironment and immune cell-tumour cell interactions are the most promising issues explored to predict the response to immunotherapies. My thesis work is in line with the work carried out by my host team on the characterization of the ccRCC immune microenvironment. Using several separate cohorts of patients with ccRCCs, we reported in 3 published studies that: 1) high CD8+ T-cell (LT) density (immunohistochemistry (IHC)) was associated with a poor prognosis unlike most other solid tumours. We showed that these CD8 had an "exhausted" phenotype potentially due to a lack of immune response coordination by immature dendritic cells (DC) located outside the tertiary lymphoid structures (TLS); 2) by the analysis of tumour infiltrating lymphocytes (TIL), we identified 3 groups with distinct immune profiles, "immune-activated", "immune-silent" and "immune-regulated". The latter group, characterized by a polyclonal, low cytotoxic CD8+PD-1+Tim-3+Tim-3+Lag-3+ population as well as an ICOS+ T regulators (Treg) one, had a significantly higher risk of recurrence than the two other groups in the year following nephrectomy. Analysis of the phenotype of circulating LT identified 2 groups including the immune-regulated group; 3) the classical complement pathway played a key pro-inflammatory role in tumour progression, via cooperation between tumour cells and tumour associated macrophages (TAM). Preliminary results of our 4th ongoing study show different LT, DC and Treg population proportions and/or phenotypes in circulating blood between 24 patients with localized tumour and 17 metastatic patients starting nivolumab. We also identify immune phenotypes associated with response to nivolumab. Finally, this work is concluded with the conduct of the BIONIKK academic Phase II clinical trial (NCT02960906, sponsor: ARTIC) in which patients with metastatic ccRCC are treated either with anti-VEGFR TKI, or nivolumab alone or nivolumab-ipilimumab depending on their molecular group (from 1 to 4), determined at inclusion on frozen tumour tissue from a 35-gene expression signature previously co-developed by my host team. The main objective is the response to treatment according to the molecular group. Many ancillary analyses are associated including transcriptomic analyses, quantification of immune infiltrates and their phenotype (PD-1, PD-L1, Tim-3...) by IHC, analysis of circulating immune populations etc. As of July 1st 2019, all planned patients have been randomized (N=200) and initial results of the interim analysis will be presented during the thesis defense (confidential)
Le rôle des lymphocytes B et des structures lymphoides tertiaires dans la réponse à l'immunothérapie néoadjuvante dans les sarcomes indifférenciés pléomorphes et les liposarcomes dédifférenciés
No full textAu cours des quinze dernières années, l’immunothérapie avec les inhibiteurs de points de contrôles (CPI) a révolutionné le traitement de plusieurs types de tumeurs. En ce qui concerne les sarcomes, plusieurs essais en phase métastatique ont démontré que les liposarcomes dédifférenciés (DDLPS) et les sarcomes pléomorphes indifférenciés (UPS) étaient plus sensibles à ces thérapies. De manière concomitante aux développement clinique, des études translationnelles ont permis d’identifier certains biomarqueurs de réponses comme la présence de lymphocytes B et de structure lymphoïdes tertiaires (TLS) dans le microenvironnement tumoral. De ce fait, l’équipe du MD Anderson a mené un essai clinique de phase 2 randomisée de CPI néoadjuvants chez des patients avec des UPS and DDLPS localisés. Les patients traités pour des DDLPS rétropéritonéaux étaient randomisés entre un bras nivolumab et un bras nivolumab en combinaison avec l’ipilimumab. Les patients traités pour des UPS du tronc et des membres étaient randomisés entre un bras nivolumab avec radiothérapie concomittante et un bras nivolumab en combinaison avec l’ipilimumab suivi de nivolumab avec radiothérapie concomittante. Un total de 17 patients avec DDLPS et 10 patients avec UPS ont été inclus et traités dans le cadre de cet essai. Dans les cohortes de DDLPS, le taux médian d’hyalinisation était modeste (9%) alors qu’il était très prometteur dans la cohorte des UPS (89%). La survie globale et la survie sans récidive étaient également décevante dans les DDLPS mais prometteuse pour les UPS, dans les limites de la taille des cohortes étudiées. Les analyses translationnelles des biopsies tumorales ont montré que l’infiltration tumorale par les lymphocytes T cytotoxiques était associée à un meilleur pronostic, tandis que l’infiltration par les lymphocytes T-régulateurs était de mauvais pronostic. De façon intéressante, dans les cohortes de patients avec des DDLPS, le nombre de lymphocytes B et de TLS a significativement augmenté avec le traitement par CPI. Pour les cohortes de patients avec des UPS, les lymphocytes B étant radiosensibles, il n’y avait plus de lymphocyte B intratumoral ni de TLS sur la pièce opératoire. Les TLS spontanés, avant traitement, étaient associés à une plus grande infiltration par les lymphocytes T-régulateurs alors que les TLS induits, après CPI, perdaient cette association. Le microbiote intestinal et intratumoral est acteur majeur de l’immunité antitumorale qui selon sa composition peut améliorer la réponse ou causer une résistance thérapeutique. Nous nous sommes interrogés sur l’impact du microbiote intestinal sur la formation des TLS intratumoraux après CPI. Nous avons travaillé sur 3 essais cliniques de nivolumab +/- ipilimumab néoadjuvants : un essai pour les patients atteints de mélanomes, un essai pour les patients atteints de tumeurs broncho-pulmonaire non à petites cellules, et les patients atteints de DDLPS dans l’essai précédemment décrit. Nous avons identifié certains microbes et certains métabolites présents dans les prélèvements fécaux qui sont associés avec une augmentation des TLS avec le traitement par CPI. Le mécanisme par lequel les TLS améliorent la réponse thérapeutique est en grande partie inconnu. Ces TLS génèrent des lymphocytes B et les éduquent pour qu’ils sécrètent des anticorps contre des antigènes tumoraux. De ce fait, le répertoire des récepteurs des cellules B (BCR) est un reflet de l’efficacité de ces TLS. Dans notre essai néoadjuvant dans les sarcomes, un répertoire intra tumoral BCR clonal, c’est-à-dire avec certains clones dominants, avant traitement était associé à une meilleure survie globale, ce qui est probablement le signe d’une réponse antitumorale efficace préexistante. De manière intéressante, nous avons identifiés des clones spécifiques de BCR qui étaient communs entre plusieurs patients. Nous sommes actuellement en train de les caractériser pour identifier leur cible.The role of immune checkpoint blockade (ICB) in sarcomas is evolving and studies are needed to better understand the mechanisms of response and resistance. Our central hypothesis is that B-cells and tertiary lymphoid structures (TLS) are major drivers of response to ICB. We analyzed the longitudinal biospecimens collected from a phase 2 trial of neoadjuvant nivolumab or nivolumab/ipilimumab in patients with resectable dedifferentiated liposarcomas (DDLPS; n=17) and undifferentiated pleomorphic sarcomas (UPS; n=10). Presence of TLS was increased following neoadjuvant treatment and associated with survival. Presence of TLS was associated with higher densities of T-regulatory cells before treatment which was lost upon ICB treatment. We then investigated the relationship between the gut microbiome and presence of TLS in three neoadjuvant ICB trials in melanoma (n=23), non-small-cell lung cancer (n=31) and the sarcoma trial described above. Longitudinal evaluation of transcriptional profiles showed increased expression of TLS with ICB treatment in responders but not in non-responders. Analysis of baseline microbiome profiles revealed the presence of unique TLS-associated gut microbiome and metabolomic signatures. Future mechanistic studies are underway to validate these findings. Finally, we investigated the dynamics of intratumoral B-cell receptor (BCR) repertoire in the sarcoma neoadjuvant trial. Patients with higher intratumoral BCR clonality had longer survival. More in-depth analyses revealed public intratumoral BCR clones with shared sequences across several patients. We are currently developing recombinant BCRs with these sequences in order to identify their targets
Analyse intégrée et impact clinique des microenvironnements immunitaires et stromaux des tumeurs solides
No full textLes tumeurs sont composées de cellules malignes et d'une grande variété de cellules non-tumorales, en particulier des cellules immunitaires qui forment le micro-environnement tumoral (MET). Il a été démontré que la composition du MET était associée au devenir clinique des patients, en termes de survie et de réponses thérapeutiques. Avec le développement récent des immunothérapies qui ciblent des éléments spécifiques du MET, l'immunité anti-tumorale a soulevé un intérêt majeur. Plusieurs méthodologies ont été mises au point afin d'étudier la composition du MET, avec une précision toujours plus grande. En particulier, des méthodes comme MCP-counter permettent d'exploiter les données transcriptomiques de la tumeur entière afin de quantifier les différentes populations qui composent le MET. Le volet méthodologique de ce travail de thèse a ainsi consisté à proposer une amélioration de MCP-counter, en particulier pour l'analyse de données RNA-Seq. Une adaptation de la méthode pour des données issues de modèles murins (mMCP-counter) est également proposée. MCP-counter permet d'analyser rapidement le MET de larges séries de tumeurs. Un second volet de cette thèse consiste en l'application de cette méthode pour établir une classification immunitaire des sarcomes des tissus mous, un type de cancer rare, hétérogène et agressif. Cette classification immunitaire a permis de mettre en évidence des groupes de tumeurs faiblement ou fortement infiltrés, ainsi qu'un groupe marqué par une forte vascularisation. De manière intéressante, la classification immunitaire permet de prédire la réponse des patients aux immunothérapies. Ce travail a aussi démontré un rôle important des structures lymphoïdes tertiaires (SLT). Les SLT sont des structures de type noeud lymphatique composées de lymphocytes B et T qui se forment dans la tumeur ou à proximité de celle-ci. Au sein des SLT, une réponse immunitaire anti-tumorale peut se former et maturer. L'intérêt porté aux SLT est de plus en plus important pour de nombreux types de cancers. Dans la plupart des types de cancer, une forte infiltration de la tumeur par des lymphocytes T, en particulier CD8+, est associée à une meilleure survie des patients. Cependant, le carcinome rénal à cellules claires et le cancer de la prostate sont des exceptions à cette règle. En effet, dans ces deux cancers urologiques, la présence dans la tumeur de lymphocytes T est associée à une survie plus courte des patients, ainsi qu'à une rechute et une progression plus précoce. Ces exceptions sont détaillées dans une troisième partie de cette thèse, par une description minutieuse du MET, ainsi que par l'analyse de l'implication du système du complément. Dans leur ensemble, les résultats présentés dans cette thèse démontrent qu'en combinant différentes méthodes d'analyse, in silico, in situ et in vivo, il est possible d'obtenir une vision extrêmement complète du MET. La connaissance des types cellulaires présents dans la tumeur ainsi que leur orientation fonctionnelle permet de guider le soin apporté aux patients et d'améliorer leur devenir clinique. La description complète du MET ouvre la voie à une médecine personnalisée pour les patients atteints de cancer.Tumors are composed not only of malignant cells but also contain a vast variety of non-malignant cells, notably immune cells forming the tumor microenvironment (TME). The composition of the TME was shown to be associated with clinical outcome for cancer patients, in terms of survival and therapeutic responses. With the relatively recent development of immunotherapies targeting specific elements of the TME, tumor immunology has risen a strong interest and holds a strong therapeutic potential. Several methodologies have been developed to study the composition of the TME with an increased precision. Notably, some methods such as MCP-counter enable the use of the tumor bulk transcriptome to quantify cell populations composing the TME. The methodological aspect of this PhD project consisted in setting up an enhanced version of MCP-counter that can be readily applied to RNA-Seq data, as well as propose an adaptation of the method for mouse models. Using MCP-counter, the TME of large series of tumors can be easily analyzed. The application part of this PhD work consisted of applying MCP-counter to establish an immune-based classification of soft-tissue sarcoma, a rare, aggressive and heterogeneous cancer type. The immune classification notably allowed to identify immune low and high groups, and a group characterized by a strong vasculature. Interestingly, the classification was notably found to be predictive of the patients' response to immunotherapies. It also highlighted an important role of tertiary lymphoid structures (TLS). TLS are lymph-node-like structures composed of T and B cells that form within the tumor or in close proximity. They are a site of formation and maturation of antitumoral immune responses. TLS are raising a growing interest in many malignancies. In most cancer types, a strong infiltration by T cells, in particular CD8+ T cells, is associated with a favorable clinical outcome. However, clear-cell renal cell carcinoma and prostate cancer are exceptions to this general rule. Indeed, in these urological cancers, an increased infiltration by T cells is associated with a decreased patient survival and with earlier relapse and disease progression. In a third part of this thesis, these exceptions are investigated with more details by scrutinizing the TME, and questioning the implication of the complement system. Overall, this thesis presents how the combination of several analysis methods, in silico, in situ and in vivo, can help achieve an extremely precise description of the TME. Knowing accurately what cell populations and what their functional orientation can help guide patients care and improve clinical outcome. Complete description of the TME opens the way towards personalized medicine for cancer patients
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Full text linkWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Full text linkWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
koamabayili/VECTRON-author-checklist: VECTRON author checklist
No full textWe have done our best to complete the author checklist relating to the use of animals in the hut study. Note that the objective for the hut study was to evaluate the IRS treatment applications for residual efficacy against Anopheles mosquitoes, including the local An. coluzzii mosquito population. Cows were only used to attract mosquitoes into the huts and no tests were carried out directly on the cows. The author checklist is intended for use with studies where experiments are carried out on animals, which is why we have had such difficulty in completing this for the hut study, as many of the questions do not relate to how the cows were used
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