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La dérive génétique : un outil pour identifier de nouveaux facteurs impliqués dans la pathogénie des maladies complexes tel le diabète auto-immune de la souris non obèse diabétique
No full textLe diabète de type 1 est une maladie auto-immune complexe provoquée par une destruction progressive des cellules beta pancréatiques par des lymphocytes T. Cette maladie est polygénique et son développement est influencé par l'environnement. Le modèle de la souris NOD (non-obèse diabétique) présente de grandes similitudes avec la maladie humaine à la fois en termes de susceptibilité génétique, de mécanismes immunitaires impliqués dans la pathogénie, et d'une influence environnementale. Aussi, ce modèle est très largement utilisé pour étudier le diabète de type 1 et ses facteurs de susceptibilité. Plusieurs gènes et/ou régions génétiques ont été identifiés associés à la maladie, mais à l'exception du complexe majeur d'histocompatibilité, leur effet individuel et cumulé reste faible. Des facteurs environnementaux sont également connus pour influencer le développement de la maladie. Afin d'étudier l'influence de ces différents facteurs, des sous-lignées de souris NOD ont été dérivées dans des conditions sanitaires communes. Au cours de ce travail, nous avons caractérisé le phénotype d'animaux de deux sous-lignées présentant une incidence différente de la maladie. Regardant l'étude de la susceptibilité environnementale, une analyse du microbiote intestinal de souris des deux sous-lignées a été réalisée ainsi que diverses expériences de manipulation de la flore intestinale incluant des traitements antibiotiques et des transferts de flore fécale. En parallèle, une analyse génétique avancée a été réalisée. Un séquençage complet du génome d'animaux des deux sous-lignées a permis d'identifier des variants spécifiques de chacune des sous-lignées. Ensuite, des croisements sur deux générations ont été réalisés et une analyse de liaison sur des hybrides F2 a indiqué une association entre l'un des variants génétiques et un âge de début du diabète plus précoce. Des souris modifiées génétiquement de façon ciblée ont été générées en utilisant la technologie CRISPR/Cas9 pour aborder la question de la causalité. Des données in vitro complètent ces résultats.Type 1 diabetes is a complex T-cell mediated autoimmune disease caused by progressive destruction of pancreatic insulin-producing beta-cells. This disease is polygenic and its development is influenced by the environment. The non-obese diabetic (NOD) mouse model displays many similarities with the human disease in terms of genetic susceptibility, immune mechanisms leading to beta-cell destruction and the influence of the environment. Thus, this model is widely used to study type 1 diabetes and its susceptibility factors. Several genes and/or genetic regions have been identified, but with the exception of the major histocompatibility complex, their individual and cumulative effects are disappointingly small. Environmental factors are also known to influence disease development. In order to study the influence of these different factors, sublines of NOD mice were derived under common housing conditions. During this work, we characterized the phenotype of animals of two sublines with different diabetes incidences. Regarding environmental susceptibility, an analysis of the intestinal microbiota of mice from both sublines was carried out, as well as various experiments to manipulate the intestinal flora including antibiotic treatments and faecal transfer experiments. In parallel, a genetic analysis was carried out. A complete sequencing of the animal genome of both sublines identified specific variants of each of the sublines. Then, two generation crosses were done and a QTL analysis on F2 hybrids indicated that one of this genetic variant was associated with an earlier age of diabetes onset. Genetically modified mice have been generated using the CRISPR/Case9 technology to address the issue of causality. In vitro data complete these results
Susceptibilité infectieuse ou auto-immune (à la recherche d'un déficit immunitaire héréditaire affectant les lymphocytes B)
No full textUne réponse immunitaire humorale efficace est nécessaire pour défendre l'hôte contre des pathogènes, en particulier virus et bactéries encapsulées. L'étude de la susceptibilité aux infections a permis de mettre en évidence le rôle majeur de certains gènes à des étapes critiques du développement et de la maturation des différents composants du système immunitaire. Cette étude a également permis de souligner l'importance des interactions entre les différents composants ainsi que l'implication de certaines voies dans la réponse immunitaire anti-infectieuse spécifique à un type de pathogènes. Concernant les cellules B, supports de la réponse immunitaire humorale, de nombreux défauts héréditaires affectant leur développement médullaire et/ou leur maturation en périphérie ont été décrits. Certains de ces défauts concernent des gènes également impliqués dans le développement des cellules T et confèrent une susceptibilité plus large aux infections. La réponse immunitaire humorale doit également être adaptée, ce qui implique en particulier une sélection des cellules B auto-réactives. Un défaut d'établissement ou de maintien de la tolérance B au soi peut conduire au développement d'une maladie auto-immune. Les maladies auto-immunes sont classiquement considérées comme des pathologies multifactorielles. Cependant, certains défauts héréditaires systématiquement associés à une auto-immunité ont été décrits, mettant en évidence l'importance d'un développement thymique normal des cellules T dans le contrôle de la tolérance aux antigènes tissulaires. L'implication des cellules B dans le développement des maladies auto-immunes est bien démontrée. En revanche, leur rôle dans l'initiation de la maladie n'est pas défini. De façon intéressante, les cellules B semblent jouer un rôle particulièrement important dans le développement du lupus érythémateux systémique. L'étude de trois patients de la même fratrie ayant présenté un lupus érythémateux systémique, à laquelle j'ai participé, a permis d'identifier le premier déficit immunitaire héréditaire causé par une mutation homozygote de PRKCD, le gène codant PKC . Les résultats d'études fonctionnelles réalisées chez des patients avec défaut de PKC ont mis en évidence une altération de la fonctionnalité des cellules B, avec en particulier une résistance à l'apoptose induite par le BCR et une augmentation de la prolifération en réponse à la stimulation B spécifique. L'ensemble des résultats obtenus suggère que la protéine PKC joue un rôle très important dans le processus de sélection des lymphocytes B auto-réactifs par délétion clonale chez l'homme (Belot et al. Arthritis Rheum. 2013). Les déficits immunitaires héréditaires sont des pathologies rares. Cependant, il apparaît nécessaire d'investiguer de façon approfondie le phénotype des cellules B chez les patients présentant très précocement des signes d'auto-immunité systémique. Il est rationnel de penser que cette exploration, associée aux techniques de biologie moléculaire disponibles à ce jour telles que le séquençage de l'exome, permettra d'acquérir une meilleure connaissance des processus impliqués dans l'établissement et/ou le maintien de la tolérance B chez l'homme. Ces recherches pourront également conduire au développement de thérapies plus ciblées dans les maladies auto-immunesLYON1-BU Santé (693882101) / SudocSudocFranceF
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Full text linkWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Full text linkWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
koamabayili/VECTRON-author-checklist: VECTRON author checklist
No full textWe have done our best to complete the author checklist relating to the use of animals in the hut study. Note that the objective for the hut study was to evaluate the IRS treatment applications for residual efficacy against Anopheles mosquitoes, including the local An. coluzzii mosquito population. Cows were only used to attract mosquitoes into the huts and no tests were carried out directly on the cows. The author checklist is intended for use with studies where experiments are carried out on animals, which is why we have had such difficulty in completing this for the hut study, as many of the questions do not relate to how the cows were used
Author-wise bibliometric analysis based on entropy.
No full textAuthor-wise bibliometric analysis based on entropy.</p
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