1,721,410 research outputs found
Enhancing Internal Communication and Youth Engagement: A Case Study of Finnish Red Cross Kajaani
Get PDFThis study examines the issues of internal communication and youth engagement in the Finnish Red Cross Kajaani. The main goal is to improve the channels of communication and increase youth volunteerism by determining barriers and opportunities within the organization’s six branches. The study addresses inter-nal and external communication practices, especially communication through digital facilities (WhatsApp and Facebook). A mixed-methods approach was used to get the broad perspective. The research collected primary data in the form of semi-structured interviews with board members and surveys. This research explores the internal and external communication problems faced in Finnish Red Cross Kajaani regarding improving the youth engagement. Statistics showed major barriers in communication channels and the strategies of engagement. The findings point to the need for a centralised digital platform, organised com-munication principles, and specific social media campaigns to enhance the interaction with the volunteers, especially youth groups. The study offers practical recommendations that can be rapidly employed by the Red Cross to improve communication and promote higher participation of the youth in their activities. First, channel preference has little impact on satisfaction; second, it identifies a strong association be-tween communication tools, leadership involvement, and volunteer retention. The outcomes lead to real-istic changes in communication and engagement to improve volunteer experience and organizational ef-fectiveness
Verenluovuttajabiopankin geneettinen rakenne ja sen sovelluksia yksilöllisessä verenluovutuksessa ja verensiirrossa
No full textBiobanks are research infrastructures enabling modern biomedical research and novel findings in a rapid manner through large-scale and comprehensive sample and data collections. Many European countries, including Finland, are regulating biobank activities in their national legislation. The Finnish Biobank Act (688/2012) is considered as modern and enabling legislation due to its broad consent practice; consent is given for unspecified future research purposes within a specified research area. The research focus area of the Blood Service Biobank, established in 2017, is the promotion of health through studies that prevent diseases and identify disease mechanisms, as well as transfusion medicine-related questions in the view of both the blood donor and the recipient.
Fulfilment of the blood donation eligibility criteria is a prerequisite for the safe outcome of blood donation for the donor and the recipient. Due to the restrictions on the eligibility criteria, individuals with e.g severe cardiovascular diseases (CVD), some autoimmune diseases or blood borne viruses are disqualified from blood donation. The eligibility criteria, the healthier lifestyle in general followed by the blood donors and self-selection caused by various factors, e.g common cold, causes the healthy donor effect (HDE) of the blood donors. The HDE, leads to lower morbidity and mortality rates among the blood donor population when compared to the general population. In addition to the HDE, blood group-based donor recruitment may lead into selection of certain genetic variants in the blood donor population. Blood donors are a widely used population in research setting and hence understanding the genetic structure of the blood donor population is vital to avoid confounding results.
To understand the suitability of the Blood Service Biobank material for genetic disease association studies, demographic information and frequencies of disease-associated variants and variants with putative effect on blood donation were evaluated in Study I. Based on the comparison between the biobank blood donor and general blood donor cohorts, the biobank blood donors were shown to represent an older and more active part of the blood donor population. Additionally, the level of consanguinity was shown to be higher in the Blood Service Biobank when compared to the general population. In general, the biobank blood donor population was shown to carry the assumed or nearly the assumed frequencies of disease associated genetic variants. Perhaps not surprisingly, variant HFE C282Y, the most common cause of hereditary hemochromatosis, was found to be enriched in the Blood Service Biobank. Based on the results of Study I, the information on genetic tendency for iron accumulation is now returned to the HFE C282Y (+/+) donors and consequently they will not be offered iron supplementation in future blood donations.
To understand the possibilities of the Blood Service Biobank in the establishment of an HLA-compatible cell bank (usually called “haplobank”) and in personalized blood transfusion, the identification of HLA homozygous donors and the extent to which they were HLA-compatible in the Finnish population (population coverage of the identified HLA haplotypes) was studied in Study II. By using cell products from HLA homozygous donors, the risk for alloimmunization and post transplantation immunosuppression can be minimized. The identified HLA-A-B and HLA-A-C-B-DRB1-DQA1-DQB1 homozygotes were HLA-compatible to 96.6% and 69.3% of the Finnish population, respectively. In platelet transfusion, HLA mismatches are considered as a major cause of HLA-alloimmunization and platelet refractoriness. Based on the results of Study II, a development project recruiting HLA-A and/or -B homozygous donors for thrombopheresis to find HLA-compatible platelet units for leukemia patients, highly immunized patients, or patients with rare HLA type, has started in the Finnish Red Cross Blood Service. The aim of the project is to reduce the risk for alloimmunization in platelet transfusions.
The purpose of Study III was to evaluate the genetic structure of the Blood Service Biobank from the perspective of HDE and the high immunogenicity of blood group antigens RhD and Kell as well as the high need of the emergency blood, O RhD minus, suitable for most. Based on genome-wide association and genetic correlation analyses, the donors of the Blood Service Biobank, representing older and more active blood donors, displayed unique genetic characteristics with negative genetic disease correlation extending beyond the blood donation eligibility criteria. Moreover, blood group-based recruitment of the blood donors caused enrichment of certain blood group antigens in the blood donor population.
To conclude, the unique genetic structure of the active blood donor population, caused by the healthy donor effect, was demonstrated in this thesis. Moreover, the possibilities to utilize the Blood Service Biobank in personalized blood donation and transfusion were recognized and applied in practice based on the results of this thesis.Biopankit ovat tutkimusinfrastruktuureja, jotka mahdollistavat modernin biolääketieteellisen tutkimuksen sekä uudet löydökset laajamittaisten ja kattavien näyte- ja tietokokoelmien avulla. Useat Euroopan maat, mukaan lukien Suomi, säätelevät biopankkitoimintaa kansallisessa lainsäädännössään. Suomen biopankkilakia (688/2012) pidetään modernina ja mahdollistavana laajan suostumuskäytännön ansiosta. Vuonna 2017 perustetun Veripalvelun biopankin tutkimusalueena on terveyden edistäminen sairauksia ehkäisevien ja sairauksien mekanismeja tunnistavien tutkimusten kautta sekä verensiirtolääketieteen erityiskysymykset niin verenluovuttajan kuin potilaan näkökulmasta.
Verenluovutuskriteerien täyttyminen on edellytys turvalliselle verensiirron lopputulemalle sekä luovuttajan että potilaan kannalta. Verenluovutuskriteerien vuoksi henkilöt, joilla on esimerkiksi vakava sydän- ja verisuonisairaus, jokin autoimmuunisairaus tai veriteitse tarttuva virus, eivät voi luovuttaa verta. Verenluovutuskriteerit, verenluovuttajien terveellisempi elämäntapa yleensä ja eri tekijöiden, kuten flunssan, aiheuttama itsevalinta johtavat verenluovuttajien terveen luovuttajan vaikutukseen (healthy donor efect, HDE). HDE johtaa alentuneeseen sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen verenluovuttajissa normaaliin väestöön verrattuna. HDE:n lisäksi verenluovuttajien rekrytointi saattaa johtaa tiettyjen perinnöllisten varianttien valintaan verenluovuttajapopulaatiossa. Verenluovuttajat ovat laajalti käytetty populaatio tutkimusasetelmissa ja sen vuoksi verenluovuttajapopulaation geneettisen rakenteen ymmärtäminen on välttämätöntä, jotta vältytään virheellisiltä tuloksilta.
Jotta voitaisiin ymmärtää verenluovuttajista koostuvan biopankin soveltuvuus geneettisiin sairausassosiaatiotutkimuksiin, tutkittiin osatyössä I demograafisten tietojen lisäksi sairauksiin assosioituvien ja mahdollisesti verenluovutukseen liittyvien geneettisten varianttien esiintyvyyttä Veripalvelun Biopankissa. Biopankkiaineiston ja muun verenluovuttaja-aineiston vertailun perusteella osoitettiin, että Veripalvelun Biopankin luovuttajat edustavat iäkkäämpää ja aktiivisempaa osuutta verenluovuttajapopulaatiosta. Lisäksi sukulaisuusaste oli korkeampi Veripalvelun Biopankissa verrattuna yleiseen väestöön. Veripalvelun biopankin luovuttajat kantoivat sairauksiin assosioituneita variantteja odotetuilla tai melkein odotetuilla frekvensseillä. Yleisimmän perinnölliseen hemokromatoosiin johtavan variantin, HFE C282Y, kantajat olivat rikastuneet Veripalvelun biopankkiin. Perustuen ensimmäisen osatyön tuloksiin, tieto perinnöllisestä alttiudesta hemokromatoosiin on sittemmin palautettu luovuttajille, jotka ovat homotsygootteja variantin HFE C282Y suhteen eikä heille näin ollen tarjota rautalisää tulevien verenluovutusten yhteydessä.
Jotta voitaisiin ymmärtää Veripalvelun biopankin luomia mahdollisuuksia HLA-yhteensopivan solupankin (yleisimmin kutsuttuna ”haplopankin”) perustamisessa ja yksilöllistetyssä verensiirrossa, osatyössä II kartoitettiin HLA homotsygoottisten luovuttajien osuus sekä kattavuus suomalaisessa populaatiossa. Käyttämällä solutuotteita HLA homotsygoottisilta luovuttajilta, alloimmunisaation riskiä sekä elinsiirron jälkeisen hyljinnänestolääkityksen tarvetta voidaan vähentää. Identifioidut HLA-A-B ja HLA-A-C-B-DRB1-DQA1-DQB1 haplotyypit kattoivat 96.6% ja 69.3% suomalaisesta populaatiosta, vastaavasti. Trombosyyttisiirrossa HLA-yhteensopimattomuutta pidetään pääasiallisena HLA-alloimmunisaation ja trombosyyttien refraktiorisuuden syynä. Osatyö II tulosten perusteella Suomen Punaisen Ristin Veripalvelussa on aloitettu kehityshanke, jossa kutsutaan HLA-A ja/tai -B-homotsygoottisia luovuttajia trombafereesiin. Tarkoituksena on käyttää HLA-yhteensopivien luovuttajien verituotteita mm. syöpäpotilaille ja näin ollen vähentää alloimmunisaatioriskiä heidän trombosyyttisiirroissansa.
Osatyössä III arvioitiin Veripalvelun Biopankin geneettistä rakennetta terveen luovuttajan vaikutuksen (healthy donor efect, HDE), korkean immunogeenisyyden veriryhmäantigeenien RhD ja Kell sekä useimmille sopivan hätäveren, O RhD minus, tarpeen näkökulmasta. Genominlaajuiseen assosiaatioanalyysiin sekä geneettiseen korrelaatioanalyysiin perustuen Veripalvelun biopankin luovuttajilla, jotka edustavat iäkkäämpää ja aktiivisempaa osuutta verenluovuttajista, osoitettiin olevan ainutlaatuinen geneettinen rakenne, jossa negatiivinen sairauksiin assosioituva geneettinen korrelaatio näytti ulottuvan verenluovutuskriteerien ulkopuolelle. Lisäksi verenluovuttajien veriryhmäperusteinen rekrytointi aiheutti tiettyjen veriryhmäantigeenien rikastumista verenluovuttajapopulaatiossa.
Yhteenvetona voidaan todeta, että tässä väitöskirjassa osoitettiin aktiivisen verenluovuttajapopulaation ainutlaatuinen geneettinen rakenne, joka johtuu HDE-ilmiöstä. Lisäksi tämän väitöskirjan tulosten perusteella tunnistettiin ja sovellettiin mahdollisuuksia hyödyntää Veripalvelun Biopankin aineistoa yksilöllistetyssä verenluovutuksessa ja -siirrossa.ei saavutettav
Prediction and impact of personalized donation intervals
Get PDFBACKGROUND AND OBJECTIVES: Deferral of blood donors due to low haemoglobin (Hb) is demotivating to donors, can be a sign for developing anaemia and incurs costs for blood establishments. The prediction of Hb deferral has been shown to be feasible in a number of studies based on demographic, Hb measurement and donation history data. The aim of this paper is to evaluate how state‐of‐the‐art computational prediction tools can facilitate nationwide personalized donation intervals. MATERIALS AND METHODS: Using donation history data from the last 20 years in Finland, FinDonor blood donor cohort data and blood service Biobank genotyping data, we built linear and non‐linear predictors of Hb deferral. Based on financial data from the Finnish Red Cross Blood Service, we then estimated the economic impacts of deploying such predictors. RESULTS: We discovered that while linear predictors generally predict Hb relatively well, they have difficulties in predicting low Hb values. Overall, we found that non‐linear or linear predictors with or without genetic data performed only slightly better than a simple cutoff based on previous Hb. However, if any of our deferral prediction methods are used to assign temporary prolongations of donation intervals for females, then our calculations indicate cost savings while maintaining the blood supply. CONCLUSION: We find that even though the prediction accuracy is not very high, the actual use of any of our predictors in blood collection is still likely to bring benefits to blood donors and blood establishments alike
Health personnel competence requirements in RC/RC joint health emergency response deployment
Get PDFThe purpose of this study was to contribute to harmonizing processes for recruiting, screening, and ensuring staff readiness for deployment in joint deployments conducted by Red Cross Red Crescent Emergency Response Unit (ERU) National Societies (NSs). The study was done in cooperation with the Finnish Red Cross (FRC) international aid department. The study aims to identify competence requirements for nurses and doctors in five Red Cross Red Crescent Emergency Hospital (RCEH) holding NSs, explore gaps and opportunities in joint deployments, and assess alignment with Emergency Medical Team (EMT) standards. As an outcome, study offers recommendations to support the development of joint ERU deployments aligned with EMT standards.
The framework of this study was built by providing background information on emergency medical response in disasters, the World Health Organization’s (WHO) EMT initiative, quality care in EMTs, emergency health work within the International Federation of Red Cross and Red Crescent Societies (IFRC) and a concise overview of competencies required in disaster situations, emphasizing nursing competencies. The WHO EMT initiative facilitates the deployment of teams that meet quality standards and are equipped to deliver high-quality health services. The FRC and other NSs align and register their ERUs through the WHO EMT global classification system. Joint health emergency deployments, commonly used in disaster response, combine resources and expertise from multiple NSs reserves to enhance operational effectiveness.
This thesis was a research-based development project utilizing action research approach. Data were collected via an online survey tool from eight participants from five RCEHs holding NSs during October and November 2024. Purposeful sampling was used to select participants based on their expertise. The results were validated and supplemented in two group discussions with the same participants in December 2024. The findings were quantified to support comparison between the NSs in relation to the research questions, and data analysis was partly conducted using content analysis.
This study provides a review to support joint deployments, highlighting their effectiveness in meeting EMT standards. It found that processes exist for verifying and maintaining healthcare personnel's competence. While requirements for joining the reserve and screening delegates are consistent across NSs, differences exist in verifying references, licenses, and current skills, usually due to country-specific regulations. Joint RCEH deployments use personnel from multiple NSs to ensure adequate staffing and expertise. NSs’ training programs build on previous learning and enhance skills.
To ensure consistent standards, it is recommended to regularize training frequencies and formats and adopt a set of common methods for verifying clinical skills. Enhancing collaboration between NSs will strengthen joint deployments and further improve their effectiveness in meeting EMT standards, while ERUs remain an independent IFRC tool.
Keywords: EMT, ERU, competence requirement, joint deployment, medical doctor, nurs
FV Leiden raskauskomplikaatioiden vaaratekijänä : epidemiologinen tutkimus suomalaisista naisista
Get PDFFactor V Leiden (FV Leiden) is the most common inherited thrombophilia in Caucasians increasing the risk for venous thrombosis. Its prevalence in Finland is 2-3%. FV Leiden has also been associated with several pregnancy complications. However, the importance of FV Leiden as their risk factor is unclear.
The aim of the study was to assess FV Leiden as a risk factor for pregnancy complications in which prothrombotic mechanisms may play a part. Specifically, the study aimed to assess the magnitude of the risk, if any, associated with FV Leiden for pregnancy-associated venous thrombosis, pre-eclampsia, unexplained stillbirth, and preterm birth.
The study was conducted as a nested case-control study within a fixed cohort of 100,000 consecutive pregnant women in Finland. The study was approved by the ethics committee of the Finnish Red Cross Blood Service and by the Ministry of Social Affairs and Health. All participants gave written informed consent.
Cases and controls were identified by using national registers. The diagnoses of the 100,000 women identified from the National Register of Blood Group and Blood Group Antibodies of Pregnant Women were obtained from the National Hospital Discharge Register. Participants gave blood samples for DNA tests and filled in questionnaires. The medical records of the participants were reviewed in 49 maternity hospitals in Finland. Genotyping was performed in the Finnish Genome Center.
When evaluating pregnancy-associated venous thrombosis (34 cases, 641 controls), FV Leiden was associated with 11-fold risk (OR 11.6, 95% CI 3.6-33.6). When only analyzing women with first venous thrombosis, the risk was 6-fold (OR 5.8, 95% CI 1.6-21.8). The risk was increased by common risk factors, the risk being highest in women with FV Leiden and pre-pregnancy BMI over 30 kg/m2 (75-fold), and in women with FV Leiden and age over 35 years (60-fold).
When evaluating pre-eclampsia (248 cases, 679 controls), FV Leiden was associated with a trend of increased risk (OR 1.7, 95% CI 0.8-3.9), but the association was not statistically significant. When evaluating unexplained stillbirth (44 cases, 776 controls), FV Leiden was associated with over 3-fold risk (OR 3.8, 95% CI 1.2-11.6). When evaluating preterm birth (324 cases, 752 controls), FV Leiden was associated with over 2-fold risk (OR 2.4, 95% CI 1.3-4.6). FV Leiden was especially associated with late preterm birth (32-36 weeks of gestation), but not with early preterm birth (< 32 weeks of gestation).
The results of this large population-based study can be generalized to Finnish women with pregnancies continuing beyond first trimester, and may be applied to Caucasian women in populations with similar prevalence of FV Leiden and high standard prenatal care.Hyytymistekijä V:n geenivirhe FV Leiden on yleisin tunnettu laskimotukoksille altistava hyytymishäiriö. Suomessa sen esiintyvyys on 2-3 %. FV Leiden on yhdistetty myös moniin raskauskomplikaatioihin, mutta sen todellinen merkitys niiden vaaratekijänä on epäselvä.
Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää FV Leidenin merkitystä sellaisten raskauskomplikaatioiden vaaratekijänä, joissa lisääntyneellä tukostaipumuksella saattaa olla merkitystä. Tutkimuksessa tarkasteltiin raskauteen liittyviä laskimotukoksia, pre-eklampsiaa, tuntemattomasta syystä johtuvaa sikiökuolemaa ja ennenaikaista synnytystä.
Tutkimus toteutettiin upotettuna sairauslähtöisenä tutkimuksena 100 000 raskaana olevan suomalaisen naisen joukossa. Tutkimuksella oli SPR Veripalvelun eettisen toimikunnan ja Sosiaali- ja terveysministeriön hyväksyntä, ja jokainen osallistuja antoi kirjallisen suostumuksensa.
Tapaukset ja verrokit valittiin koko maan kattavien rekisterien avulla. Veripalvelun Neuvolanäyterekisteristä identifioitiin 100 000 peräkkäistä raskaana olevaa naista, joiden raskaudenaikaiset tutkimukseen kuuluvat diagnoosit selvitettiin Stakesin Hoitoilmoitusrekisteristä. Mahdollisille tapauksille ja verrokeille lähetettiin kutsukirjeet tutkimukseen. Tutkimukseen osallistuvat antoivat verinäytteen ja täyttivät kyselylomakkeen. Diagnoositiedot tarkistettiin sairauskertomuksista. Mutaatiotutkimukset tehtiin Suomen Genomikeskuksessa.
FV Leidenin todettiin lisäävän raskauden ja lapsivuodeajan aikaista laskimotukosvaaraa 11-kertaisesti (34 tapausta, 641 verrokkia). Jos tarkasteltiin vain naisia, jotka olivat sairastaneet ensimmäisen laskimotukoksensa kyseiseen raskauteen liittyen, FV Leidenin aiheuttama vaara oli 6-kertainen. FV Leiden lisäsi laskimotukosvaaraa erityisesti yli 35-vuotiailla naisilla (60-kertainen vaara) ja naisilla, joilla oli runsaasti ylipainoa ennen raskautta (75-kertainen vaara).
Pre-eklampsiaa tarkasteltaessa (248 tapausta, 679 verrokkia) FV Leiden liittyi 1,7-kertaisesti lisääntyneeseen vaaraan, mutta tulos ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Tuntemattomasta syystä johtuvaa, raskausviikolla 22 tai sen jälkeen tapahtuvaa sikiökuolemaa analysoitaessa (44 tapausta, 776 verrokkia) FV Leidenin todettiin liittyvän yli 3-kertaiseen vaaraan. Ennenaikaista synnytystä analysoitaessa (324 tapausta, 752 verrokkia) FV Leidenin todettiin liittyvän yli 2-kertaiseen vaaraan. FV Leiden liittyi erityisesti ennenaikaisuuteen raskausviikoilla 32-36, mutta ei sitä varhaisempaan ennenaikaisuuteen.
Tutkimus oli väestöpohjainen, joten tulokset voidaan yleistää koskemaan suomalaisia naisia, joiden raskaus jatkuu ensimmäisen raskauskolmanneksen yli.ei saavutettav
Laboratory analyses for evaluation of platelet disorders and platelet concentrates
No full textHigh quality of platelet analytics requires specialized knowledge and skills. It was applied to analyze platelet activation and aggregation responses in a prospective controlled study of patients with Finnish type of amyloidosis. The 20 patients with AGel amyloidosis displayed a delayed and more profound platelet shape change than healthy siblings and healthy volunteers, which may be related to altered fragmentation of mutated gelsolin during platelet activation. Alterations in platelet shape change have not been reported in association with platelet disorders.
In the rare Bernard-Soulier syndrome with Asn45Ser mutation of glycoprotein (GP) IX, the diagnostic defect in the expression of GPIb-IX-V complex was characterized in seven Finnish patients, also an internationally exceptionally large patient series.
When measuring thrombopoietin in serial samples of amniotic fluid and cord blood of 15 pregnant women with confirmed or suspected fetal alloimmune thrombocytopenia, the lower limit of detection could be extended. The results approved that thrombopoietin is present already in amniotic fluid.
The application of various non-invasive means for diagnosing thrombocytopenia (TP) revealed that techniques for estimating the proportion of young, i.e. large platelets, such as direct measurement of reticulated platelets and the mean platelet size, would be useful for evaluating platelet kinetics in a given patient. Due to different kinetics between thrombopoietin and increase of young platelets in circulation, these measurements may have most predictive value when measured from simultaneous samples.
Platelet autoantibodies were present not only in isolated autoimmune TP but also in patients without TP where disappearance of platelets might be compensated by increased production. The autoantibodies may also persist after TP has been cured. Simultaneous demonstration of increased young platelets (or increased mean platelet volume) in peripheral blood and the presence of platelet associated IgG specificities to major glycoproteins (GPIb-IX and GPIIb-IIIa) may be considered diagnostic for autoimmune TP.
Measurement of a soluble marker as a sign of thrombin activation and proceeding deterioration of platelet components was applied to analyze the alterations under several stress factors (storage, transportation and lack of continuous shaking under controlled conditions) of platelet products. The GPV measured as a soluble factor in platelet storage medium showed good correlation with an array of other measurements commonly applied in characterization of stored platelets. The benefits of measuring soluble analyte in a quantitative assay were evident.Verihiutaleiden eli trombosyyttien niukkuus (trombosytopenia) on yleisin syy lisääntyneeseen vuototaipumukseen. Verihiutaleet voivat olla myös toiminnaltaan poikkeavia. Tutkimuksen tarkoituksena oli luonnehtia analyyttisiä keinoja tutkia trombosytopenisiä potilaita yleensä, alloimmuuni-trombosytopeniasta kärsiviä sikiöitä ja amyloidoosipotilaita. Myös verihiutaleiden niukkuudesta kärsiville potilaille annettavien verihiutalevalmisteiden laatua tutkittiin useilla menetelmillä.
Tutkimuksessa oletettiin, että suomalaistyyppinen amyloidoosi saattaa aiheuttaa viivettä trombosyyttien normaaliin toimintaan. Vaikka verihiutaleet aggregoituivat laboratorio-olosuhteissa, aggregaatiota edelsi normaalia voimakkaampi muodonmuutos, joka oli lisäksi pitkittynyt. Muodonmuutoksen mittausta ei ole aikaisemmin sovellettu potilastutkimuksiin trombosyyttien toimintahäiriöiden yhteydessä.
Harvinaisessa piilevästi periytyvässä Bernard-Soulierin taudissa (BSS) trombosyyttien yhden tai useamman pintavalkuaisaineen (glykoproteiini IbIX) rakenneosa on vähentynyt tai se voi puuttua kokonaan. Potilailla on poikkeava vuototaipumus, koska trombosyytit eivät pysty tukkimaan verisuoniston vauriokohtaa normaalisti. Usean suomalaisen BSS -perheen aineistossa luonnehdittiin tarkemmin tietystä perimän muutoksesta johtuvia verihiutaleiden toiminnan ja pintaproteiinien muutoksia.
Epäillyn tai laboratoriossa varmistetun alloimmuunitrombosytopeniasta kärsivän sikiön lapsivedestä ja napaverestä osoitettiin verihiutaleiden kasvutekijää, trombopoietiinia 15 raskaudessa viitteenä lisääntyneestä verihiutaletuhosta. Määritysmenetelmää herkistämällä päästiin mittaamaan hyvin pieniä pitoisuuksia ja toteamaan trombopoietiinia jo lapsivedestä.
Lasten kroonista trombosytopeniaa käsittelevässä prospektiivisessa, kontrolloidussa tutkimuksessa analysoitiin poikkileikkauksena 20 potilaan aineistossa trombosyyttien kinetiikkaa kuvaavia parametrejä. Retrospektiivisessä tutkimuksessa analysoitiin uudelleen suuren potilasaineiston trombosyyttivasta-ainetuloksia. Tavoitteena oli löytää keinoja parantaa analyysin spesifisyyttä. Vaikka varsinaista spesifisyyttä ei voitu osoittaa tutkimuksen avulla, tuotiin esiin uusia analysointitapoja, joita voitaisiin soveltaa prospektiivisessa tutkimuksessa.
Trombosyyttivalmisteiden säilyvyyttä arvioitiin prospektiivisessa kontrolloidussa tutkimuksessa vakio-olosuhteissa ja kuljetuksen aikaisen stressin jälkeen perinteisillä laadunvalvontamenetelmillä ja näiden lisäksi alustavasti tutkitun liukoisen glykoproteiini V:n osoituksella. Menetelmä osoittautui lupaavaksi sekä prosessien kehittämisen että laadunvalvonnan kannalta.ei saavutettav
Carbon footprint of humanitarian logistics : Case the Finnish Red Cross
Get PDFThis thesis was written on the basis that despite all studies and analyses companies, governments and industries have about pollution and carbon footprint voluntary organi-zations have very little information about that. This will serve as background informa-tion for the Finnish Red Cross for the procurement operations. Although many relief item deliveries to areas suffered from natural disasters are very urgent, certain factors allow planners to take environmental impact and carbon emissions into account.
The Finnish Red Cross has its logistics centre in Tampere, from where all logistics op-erations are organized. Majority of the products never come to Finland as they are pro-cured internationally from where they are directly transported to the destination. This thesis proves that relief items purchased as close to the destination and are transported by truck or train produce significantly less emissions than items purchased from distant countries and are transported by plane. This decision can significantly reduce carbon emissions and the products should be procured locally and transported by train or ship when and wherever possible
Enhancing CAR T-cell function through structural modifications and small-molecule drugs
No full textChimeric antigen receptor (CAR) based T-cell therapies are a novel therapeutic modality that has yielded remarkable results when treating refractory and relapsed patients with acute lymphoblastic leukemia, diffuse large cell B-cell lymphoma and multiple myeloma. However, relapses and refractory diseases still occur. Numerous approaches can be utilized to advance the CAR technology and circumvent the blockades hampering the CAR T-cell function.
One keystone to improve CAR T-cell function is to assess the structural questions affecting CAR stability and interactions with off-target molecules. Commonly, the CARs function as dimers. However, the dimer-forming cysteine residues can cause unwanted interactions with other cysteine residues in the structure, causing oligomerization and fragmentation. The stability can be investigated by structural characterization of expressed CARs, including the analysis of the forms expressed. The other keystone, off-target interactions, can be studied by investigating the CAR-dependent activation via other cell types, followed by the characterization and fine-tuning of the CARs to evade such interactions.
In this thesis, we have studied the CAR structure and functionality by fine-tuning the dimer-forming regions to evade impairing off-target interactions and to provide an on-target cancer cell-recognizing receptor activating the cytotoxic machinery upon antigen binding. We have developed a novel SIRPα-based spacer platform for CAR, enabling the modification to target different antigens. This modality is not restricted to T-cells and can be utilized in other therapies, including CAR NK-cell therapy.
The other focus of the thesis was improving the CAR T-cell cytotoxic potential. In this work, we systemically screened over 500 small-molecule drugs and conducted a genome-scale CRISPR-Cas9 loss-of-function screening to identify suitable drugs and their mechanism to enhance CAR T cell cytotoxicity. In this study, we recognized various tyrosine kinase inhibitors that inhibit CAR T-cell cytotoxicity by impairing T-cell signaling activity. In contrast, the apoptotic modulator drugs SMAC mimetics sensitized acute lymphoblastic leukemia and diffuse large B-cell lymphoma B-cells to cytotoxic function by CAR T-cells.
In summary, the CAR structure requires careful examination to remove unnecessary interactions hampering the overall function and efficacy. However, a stable structure that displays no off-target interactions might be insufficient for successful anti-tumor activity. Additional enhancement, e.g., via small-molecule drugs or other function-enhancing molecules, might be required for efficient tumor clearance.Kimeerisen antigeenireseptorin (chimeric antigen receptor; CAR) hyödyntämiseen perustuva T-soluterapia on uusi terapeuttinen menetelmä, jolla on saavutettu merkittäviä tuloksia hoidettaessa lääkeresistenttiä ja uusiutunutta akuuttia lymfoblastista leukemiaa, diffuusia suurisoluista B-solulymfoomaa ja multippelia myeloomaa sairastavia potilaita. Kuitenkin syövän uusiutumista ja resistenssiä esiintyy edelleen.
Yksi kulmakivi CAR T-solujen toiminnan parantamiseksi on itse CAR:in rakenne. Rakennetta voidaan jo suunnitteluvaiheessa optimoida paremman vakauden saavuttamiseksi, ja toisaalta estää sen vuorovaikutuksia muiden molekyylien kuin kohdennetun antigeenin kanssa. Rakenteen vakauden optimoimiseksi on lisäksi huomioitava sen vuorovaikutukset toisen CAR-molekyylin kanssa, näiden toimiessa kovalenttisesti sitoutuneina dimeereinä.
Rakenteellisia vuorovaikutuksia solun ulkopuolisten molekyylien kanssa on arvioitava olemassa olevien tietojen perusteella. Näitä vuorovaikutuksia voidaan tutkia karakterisoimalla CAR T-solujen aktivaatiota vuorovaikutuksessa muiden ei-kohdennettujen solutyyppien kanssa, ja toisaalta kehittää rakennetta havaintojen perusteella.
Tässä väitöskirjassa olemme tutkineet CAR:n rakennetta ja toimivuutta, sekä muokanneet sitä hyödyntämään T-solujen sytotoksista koneistoa tehokkaammin kohdennetun antigeenin sitoutuessa. Olemme kehittäneet uuden SIRPα-pohjaisen runko-osan CAR:ille, jonka avulla voimme muokata sen pituutta, kohdennettaessa erilaisia antigeenejä.
Toinen väitöskirjan näkökulma oli CAR T-solujen sytotoksisen potentiaalin tehostaminen. Tässä tutkimuksessa seuloimme systemaattisesti yli 500 pienimolekyylistä lääkeainetta, ja suoritimme genomitason CRISPR-Cas9 seulonnan tunnistaaksemme sopivat lääkeaineet, ja niiden mekanismeja CAR T-solujen toiminnan tehostamiseksi. Laboratoriokokeissa tunnistimme erilaisia tyrosiinikinaasin estäjiä, jotka rajoittavat CAR T-solujen sytotoksisuutta heikentämällä T-solujen signalointiaktiivisuutta. Lisäksi havaitsimme apoptoosisignalointiin vaikuttavan lääkeryhmän SMAC-mimeettien herkentävän akuutin lymfaattisen leukemian ja diffuusin suurisoluisen B-solulymfooman B-soluja CAR T-solujen sytotoksisille toiminnoille.
Tehokkaan CAR:n suunnitteleminen edellyttää huolellista arviointia, niin että CAR T-solujen toimintaa ja tehokkuutta haittaavat tarpeettomat vuorovaikutukset voidaan poistaa jo suunnitteluvaiheessa. Lisäksi syöpäsolujen tehokkaaksi tuhoamiseksi voidaan käyttää esimerkiksi pienimolekyylisiä lääkeaineita tai muita toimintaa tehostavia molekyylejä.ei saavutettav
Luovuttajaspesifisten HLA vasta-aineiden merkitys munuaisensiirroissa
Get PDFRenal transplantation is a preferred choice of treatment for patients who have lost their kidney function due to end-stage renal disease (ESRD). Transplantations in Finland have been centralized to Helsinki University Hospital for both paediatric and adult patients. The results of the kidney transplantation program in Finland have improved over the years and are now excellent, with a one-year graft survival of over 90 %. The major improvements concern short-term problems, and the main challenge today is chronic rejection and long-term survival. The key to further improvements is prevention of chronic rejection and the adequate level of immunosuppression.
This thesis was designed to study the prevalence of human leukocyte antigen (HLA) antibodies and to evaluate the relevance of identified donor-specific antibodies (DSA) in the graft outcome. The focus was on graft function, as assessed by the glomerular filtration rate (GFR) and occurrence of delayed graft function (DGF). Another goal for this study was to evaluate various techniques for measuring the immunisation status of a patient and the sensitivity and specificity of different crossmatch techniques with the aim of developing practices in histocompatibility testing.
Several cohorts were used in this study. HLA allele frequency, haplotype and panel reactive antibody (PRA) calculations included the data provided by the Finnish Bone Marrow Donor Registry (19807 individuals) and the Finnish Cord Blood Bank (2699 individuals). In addition, 30 immunised patients were included. A total of 235 patients waiting for kidney transplant and 40 deceased donors were used in the prediction of crossmatch outcome. Retrospective clinical studies included 123 pediatric and 771 adult kidney transplant patients.
In our study of the Finnish population, a limited amount of allelic diversity was found. For many HLA antigens, practically only one allele is identified. For example, it is extremely unlikely that A3, A11 and A24 are found to be alleles other than A*03:01, A*11:01 or A*24:02, respectively. Also, the most common Finnish HLA haplotypes have very high frequencies when compared to other populations and some haplotypes are unique to the Finnish population. In virtual PRA, HLA antibodies identified against all potential donors were assessed and reported as a PRA% value. This value describes the percentage of donors that present antigens that the patient is immunised against. Due to the uniqueness of the Finnish HLA composition, the use of a calculated population-specific PRA provides a more accurate and reliable estimate of the level of immunisation against available donors
Three different crossmatch methods were compared against virtual crossmatch (VXM) results. The flow cytometric crossmatch (FCXM) and Luminex crossmatch (LXM) proved to be the most accurate methods according to the receiver operating characteristic (ROC) analysis, with area under curve (AUC) values of 0.861 and 0.805, respectively. The performance of the complement-mediated lymphocytotoxicity crossmatch (CDCXM) was not as good (AUC: 0.724). There was no clear correlation between the serum samples providing false positive and negative results in each crossmatch technique, which indicates that the main reason for the differences is that each method identifies a different type of antibodies.
In the pediatric cohort, HLA antibodies were detected in half of the samples. During the follow-up, one third of the patients presented antibodies against the transplanted kidney. We did not find any association between DSA and poor GFR at the time of sampling or later during the follow-up.
In the adult cohort one third (265/771) of the patients were immunised. DSA was detected in 13% (103/771) of the patients at the time of transplantation, even with a negative CDCXM. DGF was more common in patients with DSA than in non-immunised patients (48% and 26%, respectively). DSA against all loci contributed a risk for DGF, but DRB1 seemed to provide the highest relative risk (RR) individually (RR 2.4). Also, the number of DSA and the strength of DSA as measured by cumulative mean fluorescence intensity were significant factors.Munuaisensiirto on hoitomuoto potilaille, joiden omat munuaiset ovat menettäneet toimintakykynsä. Sekä aikuispotilaiden että lapsipotilaiden elinsiirtotoiminta on suomessa keskitetty Helsinkiin. Munuaisensiirtojen tulokset ovat parantuneet ja siirrännäisistä yli 90 % toimii edelleen vuoden kuluttua siirrosta. Etenkin varhaisvaiheen ongelmien hoito on kehittynyt ja tämän päivän haasteet liittyvät erityisesti krooniseen hyljintään ja siirrännäisen pitkäaikaisennusteen parantamiseen. Jotta munuaisensiirtojen tulokset voisivat parantua entisestään, tulisi kiinnittää huomiota kroonisen rejektion varhaiseen tunnistamiseen ja riittävän immunosupression ylläpitämiseen.
Tämän väitöskirjatutkimuksen tavoitteena oli tutkia siirrännäiseen kohdistuvien HLA vasta-aineiden (DSA) vaikutusta munuaisensiirron ennusteeseen. Tutkimuksessa munuaisen toimintaa mitattiin munuaissuodoksella ja siirrännäisen viivästyneellä käynnistymisellä. Työssä vertailtiin myös useita potilaan immunisaatiotason mittaamiseen käytettäviä tutkimusmenetelmiä ja pyrittiin määrittämään DSA:lle raja-arvot, jotka ennustavat valkosolujen sopivuuskokeiden tuloksia. Tavoitteena oli kehittää elinsiirtoihin liittyvien kudossopeutuvuustutkimusten käytäntöjä.
Kussakin väitöskirjatutkimuksen osatyössä käytettiin omaa tutkimusaineistoaan. Suomen Kantasolurekisterin (19807 liittyjää) ja Istukkaveripalvelun rekisterin (2699) luovuttajien HLA tietoja käytettiin HLA alleelifrekvenssien ja haplotyyppien määrittämiseen. 30 immunisoituneen potilaan vasta-ainetietoja käytettiin laskennallisen PRA:n määrittämiseen. Laboratoriotekniikoita vertailevassa osatyössä oli mukana 235 elinsiirtoa odottavaa potilasta ja 40 luovuttajaehdokasta. Munuaissiirteen ennusteeseen liittyvissä osatöissä oli mukana 123 lapsipotilasta ja 771 aikuispotilasta.
Suomalaisessa väestössä havaittiin rajallinen määrä HLA-alleeleita. Yleisimmillä Suomalaisilla HLA-yhdistelmillä eli haplotyypeillä on hyvin korkea esiintyvyys verrattuna muihin väestöihin ja monet haplotyypeistä ovat väestöllemme omaleimaisia. Väestön HLA-jakauman perusteella voidaan määrittää laskennallinen PRA, joka kuvaa potilaan immunisaation tasoa suhteutettuna Suomalaiseen luovuttajajoukkoon. Elinsiirtoa odottavalle potilaalle pyritään löytämään kudostyypiltään sopiva luovuttaja, jota vastaan potilas ei ole immunisoitunut. Todennäköisyys sopivan siirrännäisen löytymiseen voidaan määrittää vertaamalla potilaan HLA-vasta-aineita luovuttajajoukon HLA-tekijöihin.
Menetelmävertailussa havaittiin, että virtaussytometrinen- (FCXM) ja Luminex- (LXM) sopivuuskoe korreloivat parhaiten DSA-tulosten kanssa. Sytotoksinen sopivuuskoe yhdistettynä virtuaaliseen sopivuuskokeeseen kuitenkin antaa mahdollisuuden riskiarviointiin ja merkittävästi vähentää siirtoon liittyviä komplikaatioita.
Lapsipotilailla tehdyssä tutkimuksessa puolessa tutkituista näytteistä todettiin HLA-vasta-aineita. Siirron jälkeisenä seuranta-aikana kolmanneksella potilaista todettiin HLA-vasta-aineita siirrännäistä kohtaan. Löydökset eivät kuitenkaan ennustaneet munuaissuodoksella mitattua munuaisen toimintakykyä. Aikuispotilailla tehdyssä tutkimuksessa havaittiin, että kolmannes potilaista oli immunisoitunut ennen munuaisensiirtoa ja 13 %:lla vasta-aineet kohdistuivat siirrännäiseen. Näillä potilailla siirrännäisen käynnistymisen viivästyminen onkin kaksi kertaa todennäköisempää.ei saavutettav
In Vitro Cell Expansion and CTLA4 in Advanced T-Cell Therapies
No full textT cells are a promising therapeutic target and remedy in modern medicine. Various ways of modifying T-cell response are under development with a view to treating cancer, autoimmune diseases, and transplantation-related complications. T-cell function can be steered by altering target recognition or cosignaling receptors as well as by inducing immunological memory or regulatory T cells (Tregs). Unwanted immune responses can be curtailed by administering Tregs and, perhaps, long-lasting immunological tolerance can be induced. Cytotoxic T cells can be directed against cancer cells. Considerable T-cell numbers are required for clinical efficacy. Therefore, in vitro cell expansion is often necessary and cultures are commonly supplemented with interleukin (IL)-2. As T-cell activation, proliferation, effector differentiation, and the development of memory are inherently coupled to each other, excessive stimulation during expansion may lead to exhaustion. Hence, cells with weaker therapeutic potency may be produced.
In this thesis, various methods of T-cell activation and in vitro cell expansion were evaluated particularly in the context of personalized medicine and cell therapy.
Good therapeutic response to T-cell therapy in cancer depends in part on the survival of T cells and T-cell memory. The present study demonstrated that the proportion of memory T cells could be increased by limiting the length of in vitro T-cell expansion and by reducing the amount of IL-2.
This study further showed that as a result of in vitro expansion Tregs expressed higher levels of the Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA4) cosignaling receptor. CTLA4 is a central molecule for the Treg-mediated inhibition. The level of CTLA4 expression in Tregs correlated with higher inhibitory function of the cells. Apparently, high CTLA4 receptor expression after cell expansion was in part a result of changes in the alternative splicing of CTLA4 messenger RNA (mRNA). It was also found that the splicing preferences and the expression levels of CTLA4 mRNAs were associated with genetic variation in the T-cell cosignaling receptor gene region.
This thesis provides new knowledge that can be applied in the evaluation of individual variation in T-cell immunity and the production of therapeutic T cells. The T-cell expansion method that was developed here is directly applicable in T-cell manufacturing, and the findings may have substantial clinical relevance.T-solut ovat lymfosyyttejä, veren valkosoluja, jotka ovat välttämättömiä immuunipuolustuksellemme. Niillä on kolme päätehtävää: auttaja T-solut toimivat yhtenä immuunivasteen alkuunpanijoista aktivoimalla muita immuunisoluja, sytotoksiset T-solut tappavat epänormaaleja, esimerkiksi viruksen infektoimia tai syövän seurauksena muuntuneita omia solujamme, ja regulatoriset T-solut (Treg) hillitsevät immuunivastetta ja toimivat immunologisen tasapainon ylläpitäjinä.
Modernissa lääketieteessä T-solut ovat sekä lupaava terapian kohde että parannuskeino. Syövän, autoimmuunitautien ja elin- ja kudossiirtoihin liittyvien komplikaatioiden hoitoon on kehitteillä useita tapoja muovata potilaan T-solujen toimintaa. Yksi uusimmista kokeellisista hoitomuodoista on T-soluterapia, jossa potilaan kehoon annosteltava lääke on laboratorio-olosuhteissa (in vitro) käsiteltyjä T-soluja. Sytotoksiset T-solut voidaan suunnata tunnistamaan ja tappamaan syöpäsoluja tavanomaista tehokkaammin. Lymfosyyttien immunologista muistia hyödyntäen voidaan mahdollisesti saada aikaan pysyvämpiä hoitovasteita. Ei-toivottuja immuunivasteita taas voidaan rajoittaa antamalla potilaille Treg-soluja, jotka vähentävät omiin tai siirrettyihin kudoksiin kohdistuvaa immunologista solutuhoa.
Hoitovasteen aikaan saamiseksi potilaille täytyy yleensä antaa T-soluja huomattava määrä. Siksi solujen määrän lisäämiseksi laboratorio-olosuhteissa suoritettava soluviljelyvaihe eli solujen ekspansio on usein välttämätön. Tavallisesti tällaisissa soluviljelmissä käytetään T-solujen kasvutekijänä interleukiini-2 (IL-2) sytokiinia. T-solujen aktivaatio, jakaantuminen, toiminnallisiksi soluiksi erilaistuminen ja muistisolujen syntyminen ovat luontaisesti kytkeytyneet toisiinsa, jolloin liiallinen solumäärän lisääminen soluviljelmässä saattaa johtaa solujen toiminnallisuuden vähenemiseen. Täten on riskinä tuottaa soluja, joiden terapeuttinen kyky on heikentynyt.
Tässä väitöskirjassa arvioitiin T-solujen aktivointi- ja viljelymenetelmiä yksilöllisen lääkehoidon ja soluterapian näkökulmasta.
Syövän hoidossa hyvä hoitovaste T-soluterapialle riippuu osaltaan T-solujen annostelun jälkeisestä eloonjäännistä ja muisti T-soluista. Tämä tutkimus osoitti, että muisti T-solujen lukumäärää voidaan lisätä lyhentämällä T-solujen soluviljelyvaiheen pituutta sekä vähentämällä IL-2:n pitoisuutta.
Osoitimme myös, että lukumäärää lisäävän soluviljelyvaiheen seurauksena Treg-solut ilmensivät enemmän CTLA4 (Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4) proteiinia, joka on keskeinen molekyyli niiden välittämässä immuunivasteen säätelyssä. CTLA4:n ilmenemistaso liittyi Treg-solujen parempaan inhibointikykyyn. Ilmeisesti korkea CTLA4:n ilmeneminen soluviljelyn jälkeen oli osittain seurausta muutoksista CTLA4:n lähetti-RNA:n (mRNA) vaihtoehtoisessa silmukoinnissa. Myös perinnöllinen vaihtelu CTLA4 geenialueella vaikutti silmukointiin ja siten eri CTLA4 muotojen ilmenemiseen.
Tämän väitöstutkimuksen tuomaa uutta tietoa voidaan soveltaa yksilöllisen T-soluimmuniteetin arvioinnissa ja hoitoon tarkoitettujen T-solujen valmistuksessa. Tutkimuksessa kehitetty soluviljelymenetelmä T-solujen lukumäärän lisäämiseksi on suoraan sovellettavissa T-solujen tuotantoon ja näin ollen tutkimustuloksilla voi olla todellista kliinistä merkitystä.ei saavutettav
- …
