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Rôle de la maladie microvasculaire dans la physiopathologie de l'artériopathie oblitérante des membres inférieurs
No full textChronic limb-threatening ischemia (CLTI), a macrovascular disease, is the final stage of lower-limb extremity arterial disease (LEAD). This stage is at risk of amputation. This risk is notably due to a lack of understanding of its pathophysiology and, consequently, to the absence of effective therapies. Diabetes is a risk factor in the progression from LEAD to CLTI, but also in microvascular disease. We hypothesize that studying the mechanisms by which diabetes aggravates LEAD could provide a better understanding of the pathophysiology of CLTI. We assume that impaired perfusion at the microvascular level following capillary endothelial dysfunction could contribute to the worsening of LEAD towards CLTI.The aim is to identify new mechanisms responsible for the aggravation of LEAD by comparing the recovery of hindlimb ischemia in diabetic versus non-diabetic mice, and to explore the potential contribution of microvascular damage to CLTI in a diabetic context.CLTI was induced by double ligation and excision of the left posterior femoral artery in 2 mouse models representing type 2 diabetes, compared with their non-diabetic controls: 1) Leprdb/db mice and 2) C57BL6/J with a high-fat diet and low-dose streptozotocin injections.Under CLTI conditions, i.e. at postoperative Day 28, diabetic versus non-diabetic mice showed impaired perfusion of the whole ischemic limb without impaired angiogenesis, demonstrating that impaired reperfusion is not associated with a defect in angiogenesis. These capillaries, which are present, are nevertheless dysfunctional in the diabetic context, presenting a decrease in the velocity of circulating leukocytes, and their perfusion by lectin-BS1-FITC. This alteration was associated with significant capillary endothelial dysfunction, with increased expression of circulating leukocyte adhesion molecules, notably ICAM1. Furthermore, increased ICAM1 was also found in muscles from CLTI patients, compared with healthy muscles. To assess the impact of endothelial dysfunction in CLTI of diabetic mice, we first targeted it with praliciguat, a soluble Guanylate Cyclase stimulator. Treatment with praliciguat versus placebo in ischemic diabetic mice improved microvascular perfusion (leukocyte velocity in capillaries, number of capillaries perfused) at D28, by improving arteriolar vasodilation but also by indirectly decreasing ICAM1 via myocytes. As expected, angiogenesis was unaffected. To target more specifically the effect of ICAM1 on microvascular perfusion, we then used a monoclonal antibody blocking versus its isotype. Injections were performed from D14 to D28, to avoid affecting the early recruitment of inflammatory cells required for angiogenesis and myogenesis. The anti-ICAM1 antibody also improved microvascular perfusion parameters without affecting angiogenesis.Thus, this study suggests that in the chronic stage of ischemia, it is probable that the blood flow recovery is due to maturation and improved functionality of the new vasculature formed by angiogenesis, and that this maturation stage is deficient in diabetic mice. Overexpression of ICAM1 appears to compromise recovery from CLTI by impairing microvessel perfusion and seems to be a potential therapeutic target for CLTI.L'ischémie chronique menaçant le membre (CLTI), maladie macrovasculaire, est le stade ultime de l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI). Ce stade est à haut risque d’amputation. Ce risque est lié notamment à un manque de compréhension de sa physiopathologie, et donc de thérapies efficaces. Le diabète est un facteur de risque de progression de l’AOMI vers la CLTI, mais aussi de maladie microvasculaire. Nous supposons qu’étudier par quels mécanismes le diabète aggrave l’AOMI pourrait permettre de mieux comprendre la physiopathologie de la CLTI, et qu’une altération de la perfusion à l’étage microvasculaire consécutive à une dysfonction endothéliale capillaire pourrait participer à l’exacerbation de l’AOMI vers le stade de CLTI.L’objectif est d'identifier de nouveaux mécanismes responsables de l'exacerbation de l’AOMI en comparant la récupération de l'ischémie du membre postérieur chez des souris diabétiques versus non diabétiques, et d’explorer la contribution potentielle de l’atteinte microvasculaire dans la CLTI en contexte diabétique.La CLTI a été induite par double ligature et excision de l'artère fémorale postérieure gauche chez 2 modèles murins mimant un diabète de type 2, comparés à leurs contrôles non diabétiques : 1) des souris Leprdb/db et 2) des C57BL6/J soumis à un régime hyperlipidique et à des injections de streptozotocine à faible dose.En condition de CLTI, c’est-à-dire à J28 postopératoire, les souris diabétiques versus non diabétiques présentaient une altération de la perfusion de l'ensemble du membre ischémique sans altération de l’angiogenèse, ce qui montre que l’altération de la reperfusion n’est pas liée à un défaut d’angiogenèse. Ces capillaires, présents, sont néanmoins dysfonctionnels en contexte diabétique, présentant une diminution de la vitesse des leucocytes circulants et de leur perfusion par la lectine-BS1-FITC. Cette altération était associée à une dysfonction endothéliale capillaire marquée, avec une augmentation de l’expression des molécules d’adhésion aux leucocytes circulants, notamment ICAM1. En outre, l’augmentation d’ICAM1 est également retrouvée dans les muscles de patients en CLTI, comparés à des muscles sains. Afin d’évaluer l’impact de la dysfonction endothéliale capillaire dans la CLTI des souris diabétiques, nous l’avons tout d’abord ciblée par le praliciguat, un stimulateur de la Guanylate Cyclase soluble. Le traitement par praliciguat versus placebo chez les souris diabétiques ischémiques améliorait, à J28, la perfusion microvasculaire (vitesse des leucocytes dans les capillaires, nombre de capillaires perfusés), en améliorant la vasodilatation artériolaire mais aussi en diminuant indirectement ICAM1 par l’intermédiaire des myocytes. Comme attendu, l’angiogenèse n’était pas modifiée. Afin de cibler plus spécifiquement l’effet d’ICAM1 sur la perfusion microvasculaire, nous avons ensuite utilisé un anticorps monoclonal bloquant versus son isotype. Les injections étaient réalisées entre J14 et J28 pour ne pas affecter le recrutement précoce des cellules inflammatoires nécessaires à l'angiogenèse et à la myogenèse. L’anticorps anti-ICAM1 améliorait également les différents paramètres de perfusion microvasculaire sans modifier l’angiogenèse.Ainsi, cette étude suggère qu’au stade chronique d’une ischémie, il est probable que la récupération du flux sanguin soit plutôt due à la maturation et à l’amélioration de la fonctionnalité de la nouvelle vascularisation formée par l’angiogenèse, et que cette étape de maturation est déficiente chez les souris diabétiques. La surexpression d'ICAM1 semble pouvoir compromettre la récupération de la CLTI en altérant la perfusion des microvaisseaux, et apparait comme une cible thérapeutique potentielle pour la CLTI
Role of microvascular disease in the pathophysiology of peripheral artery disease
No full textL'ischémie chronique menaçant le membre (CLTI), maladie macrovasculaire, est le stade ultime de l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI). Ce stade est à haut risque d’amputation. Ce risque est lié notamment à un manque de compréhension de sa physiopathologie, et donc de thérapies efficaces. Le diabète est un facteur de risque de progression de l’AOMI vers la CLTI, mais aussi de maladie microvasculaire. Nous supposons qu’étudier par quels mécanismes le diabète aggrave l’AOMI pourrait permettre de mieux comprendre la physiopathologie de la CLTI, et qu’une altération de la perfusion à l’étage microvasculaire consécutive à une dysfonction endothéliale capillaire pourrait participer à l’exacerbation de l’AOMI vers le stade de CLTI.L’objectif est d'identifier de nouveaux mécanismes responsables de l'exacerbation de l’AOMI en comparant la récupération de l'ischémie du membre postérieur chez des souris diabétiques versus non diabétiques, et d’explorer la contribution potentielle de l’atteinte microvasculaire dans la CLTI en contexte diabétique.La CLTI a été induite par double ligature et excision de l'artère fémorale postérieure gauche chez 2 modèles murins mimant un diabète de type 2, comparés à leurs contrôles non diabétiques : 1) des souris Leprdb/db et 2) des C57BL6/J soumis à un régime hyperlipidique et à des injections de streptozotocine à faible dose.En condition de CLTI, c’est-à-dire à J28 postopératoire, les souris diabétiques versus non diabétiques présentaient une altération de la perfusion de l'ensemble du membre ischémique sans altération de l’angiogenèse, ce qui montre que l’altération de la reperfusion n’est pas liée à un défaut d’angiogenèse. Ces capillaires, présents, sont néanmoins dysfonctionnels en contexte diabétique, présentant une diminution de la vitesse des leucocytes circulants et de leur perfusion par la lectine-BS1-FITC. Cette altération était associée à une dysfonction endothéliale capillaire marquée, avec une augmentation de l’expression des molécules d’adhésion aux leucocytes circulants, notamment ICAM1. En outre, l’augmentation d’ICAM1 est également retrouvée dans les muscles de patients en CLTI, comparés à des muscles sains. Afin d’évaluer l’impact de la dysfonction endothéliale capillaire dans la CLTI des souris diabétiques, nous l’avons tout d’abord ciblée par le praliciguat, un stimulateur de la Guanylate Cyclase soluble. Le traitement par praliciguat versus placebo chez les souris diabétiques ischémiques améliorait, à J28, la perfusion microvasculaire (vitesse des leucocytes dans les capillaires, nombre de capillaires perfusés), en améliorant la vasodilatation artériolaire mais aussi en diminuant indirectement ICAM1 par l’intermédiaire des myocytes. Comme attendu, l’angiogenèse n’était pas modifiée. Afin de cibler plus spécifiquement l’effet d’ICAM1 sur la perfusion microvasculaire, nous avons ensuite utilisé un anticorps monoclonal bloquant versus son isotype. Les injections étaient réalisées entre J14 et J28 pour ne pas affecter le recrutement précoce des cellules inflammatoires nécessaires à l'angiogenèse et à la myogenèse. L’anticorps anti-ICAM1 améliorait également les différents paramètres de perfusion microvasculaire sans modifier l’angiogenèse.Ainsi, cette étude suggère qu’au stade chronique d’une ischémie, il est probable que la récupération du flux sanguin soit plutôt due à la maturation et à l’amélioration de la fonctionnalité de la nouvelle vascularisation formée par l’angiogenèse, et que cette étape de maturation est déficiente chez les souris diabétiques. La surexpression d'ICAM1 semble pouvoir compromettre la récupération de la CLTI en altérant la perfusion des microvaisseaux, et apparait comme une cible thérapeutique potentielle pour la CLTI.Chronic limb-threatening ischemia (CLTI), a macrovascular disease, is the final stage of lower-limb extremity arterial disease (LEAD). This stage is at risk of amputation. This risk is notably due to a lack of understanding of its pathophysiology and, consequently, to the absence of effective therapies. Diabetes is a risk factor in the progression from LEAD to CLTI, but also in microvascular disease. We hypothesize that studying the mechanisms by which diabetes aggravates LEAD could provide a better understanding of the pathophysiology of CLTI. We assume that impaired perfusion at the microvascular level following capillary endothelial dysfunction could contribute to the worsening of LEAD towards CLTI.The aim is to identify new mechanisms responsible for the aggravation of LEAD by comparing the recovery of hindlimb ischemia in diabetic versus non-diabetic mice, and to explore the potential contribution of microvascular damage to CLTI in a diabetic context.CLTI was induced by double ligation and excision of the left posterior femoral artery in 2 mouse models representing type 2 diabetes, compared with their non-diabetic controls: 1) Leprdb/db mice and 2) C57BL6/J with a high-fat diet and low-dose streptozotocin injections.Under CLTI conditions, i.e. at postoperative Day 28, diabetic versus non-diabetic mice showed impaired perfusion of the whole ischemic limb without impaired angiogenesis, demonstrating that impaired reperfusion is not associated with a defect in angiogenesis. These capillaries, which are present, are nevertheless dysfunctional in the diabetic context, presenting a decrease in the velocity of circulating leukocytes, and their perfusion by lectin-BS1-FITC. This alteration was associated with significant capillary endothelial dysfunction, with increased expression of circulating leukocyte adhesion molecules, notably ICAM1. Furthermore, increased ICAM1 was also found in muscles from CLTI patients, compared with healthy muscles. To assess the impact of endothelial dysfunction in CLTI of diabetic mice, we first targeted it with praliciguat, a soluble Guanylate Cyclase stimulator. Treatment with praliciguat versus placebo in ischemic diabetic mice improved microvascular perfusion (leukocyte velocity in capillaries, number of capillaries perfused) at D28, by improving arteriolar vasodilation but also by indirectly decreasing ICAM1 via myocytes. As expected, angiogenesis was unaffected. To target more specifically the effect of ICAM1 on microvascular perfusion, we then used a monoclonal antibody blocking versus its isotype. Injections were performed from D14 to D28, to avoid affecting the early recruitment of inflammatory cells required for angiogenesis and myogenesis. The anti-ICAM1 antibody also improved microvascular perfusion parameters without affecting angiogenesis.Thus, this study suggests that in the chronic stage of ischemia, it is probable that the blood flow recovery is due to maturation and improved functionality of the new vasculature formed by angiogenesis, and that this maturation stage is deficient in diabetic mice. Overexpression of ICAM1 appears to compromise recovery from CLTI by impairing microvessel perfusion and seems to be a potential therapeutic target for CLTI
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Get PDFThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Get PDF“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Get PDFWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Get PDFWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
koamabayili/VECTRON-author-checklist: VECTRON author checklist
No full textWe have done our best to complete the author checklist relating to the use of animals in the hut study. Note that the objective for the hut study was to evaluate the IRS treatment applications for residual efficacy against Anopheles mosquitoes, including the local An. coluzzii mosquito population. Cows were only used to attract mosquitoes into the huts and no tests were carried out directly on the cows. The author checklist is intended for use with studies where experiments are carried out on animals, which is why we have had such difficulty in completing this for the hut study, as many of the questions do not relate to how the cows were used
Author-wise bibliometric analysis based on entropy.
No full textAuthor-wise bibliometric analysis based on entropy.</p
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