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Characterisation of adipose-specific partial deletion of hormone-sensitive lipase during obesity
No full textObesity is a global pandemic, and the rate of mortality due to associated pathologies, such as type 2 diabetes (T2D), is increasing every year. One of the most substantiated causes of obesity-induced T2D concerns the high amount of fatty acids (FA) delivered in the blood by a hypertrophic adipocyte. FA do not oxidize and therefore are accumulated in non-adipose organs, leading to insulin resistance (IR) (Large et al. 1998). Therefore, the study of lipid metabolism- related enzymes becomes increasingly important. Among them the lipolytic pathway and notably hormone-sensitive lipase (HSL), is the cornerstone of functional fat cell maintenance (Girousse et al. 2013). We attempted to advance in the development of a new mouse model characterized by a lipid specific HSL happloinsufficiency it order to progress in the study of this lipase. We have validated the model by obtaining mice with nearly half deletion of HSL specific to adipose tissues. Nevertheless, the tolerance tests results do not show noticeable differences between control and study group. Such genetic modification do not seem to have systemic metabolic effects
Nuclear hormone-sensitive lipase and TGFbeta signaling in adipocyte
No full textLe travail présenté dans cette thèse de doctorat s'intéresse à l'adipocyte, la cellule prototypique du tissu adipeux spécialisée dans le métabolisme. Mon travail de thèse a d'abord été dédié au développement et à l'utilisation de modèles de culture d'adipocytes. Une revue publiée détaille les modèles d'études in vitro permettant l'étude de la biologie de l'adipocyte. Elle délimite les avantages et inconvénients des différentes techniques de maintien en survie d'adipocytes ex vivo et des modèles de culture cellulaire de progéniteurs. Cependant, ceux-ci ne récapitulent à l'heure actuelle que partiellement le phénotype de l'adipocyte mature retrouvé in vivo. Un premier objectif de ma thèse a été dès lors de développer un modèle de culture de progéniteurs adipocytaires murins en 3D, dans le but de favoriser leur différenciation en comparaison des cultures conventionnelles en 2D. Dans ces cultures de sphéroïdes, nous obtenons des adipocytes au phénotype plus mature, comme en témoigne la formation d'une gouttelette lipidique uniloculaire et une augmentation de l'expression génique des différents marqueurs de l'adipocyte mature. Ces travaux ont été inclus dans une publication commune avec des chercheurs du Karolinska Institute de Stockholm, qui ont développé un modèle similaire à partir de progéniteurs humains. Le principal objectif de mes travaux de thèse a eu pour but de caractériser un nouveau rôle de la lipase hormono-sensible (LHS) dans le contrôle du phénotype et du métabolisme de l'adipocyte. Cette lipase a initialement été identifiée comme enzyme catalysant l'hydrolyse des triglycérides adipocytaires, une voie catabolique appelée lipolyse. Mes travaux de thèse ont eu pour but d'explorer de nouveaux rôles non enzymatiques de la LHS. Nous montrons ainsi que la LHS se localise au noyau de l'adipocyte, ce qui n'avait encore jamais été rapporté. Dans cet organite, la LHS participe au contrôle du programme transcriptionnel contrôlé par la voie TGFbeta. Dans l'adipocyte, la voie TGFbeta assure un tonus inhibiteur de la biogenèse mitochondriale et du métabolisme oxydatif, en inhibant notamment l'expression de PGC-1alpha, un co-activateur clé de ces phénomènes. A l'inverse, cette voie est aussi responsable d'une régulation positive sur la production de matrice extracellulaire. La voie TGFbeta est ainsi centrale dans le contrôle d'une homéostasie de l'adipocyte entre gènes contrôlant l'activité métabolique mitochondriale et gènes assurant la production de matrice extracellulaire. Nos travaux mettent en lumière la LHS comme pierre angulaire de ce contrôle. D'un point de vue mécanistique, la LHS interagit physiquement avec le facteur de transcription SMAD3, contrôlé par la voie TGFbeta, formant un complexe non canonique et spécifique de l'adipocyte. Le complexe LHS/SMAD3 favorise la transcription des gènes de la matrice extracellulaire. Nous montrons que l'inhibition tonique de l'expression de PGC-1alpha requiert en plus l'association d'un autre partenaire, SFPQ, facteur de transcription et protéine de liaison à l'ARN. La formation et la translocation nucléaire du complexe LHS/SMAD3 sont induites par une stimulation TGFbeta, alors que les phénomènes inverses sont favorisés suite à la phosphorylation de la LHS par la PKA en réponse à un stimulus lipolytique, induisant la translocation de la lipase à la gouttelette lipidique. Les mouvements subcellulaires de la LHS vont ainsi permettre un couplage entre la libération d'acides gras, par sa fonction d'enzyme cytosolique, et le contrôle de leur utilisation, par son rôle nucléaire inhibant le métabolisme oxydatif. Nous mettons en évidence une accumulation de LHS dans le noyau de l'adipocyte au cours de l'obésité chez la souris. Ce phénomène pourrait participer à la pathogenèse de l'obésité et de la résistance à l'action de l'insuline, caractérisées par une augmentation de la signalisation TGFbeta dans le tissu adipeux et des défauts de métabolisme adipocytaire.The work presented in the PhD thesis focuses on the adipocyte, the prototypical cell type of adipose tissue specialized in metabolism. My thesis work was first devoted to the development and use of adipocyte culture models. A published review article details the in vitro models to investigate adipocyte biology. It delineates the pros and cons of ex vivo mature adipocyte cultures and progenitor cell culture models. These models do not fully recapitulate the phenotype of mature adipocytes in an in vivo context. The first objective of my PhD was to develop 3D cultures of murine adipocyte native progenitors in order to achieve higher differentiation than conventional existing 2D cultures. In this spheroid culture, we obtained adipocytes displaying a more mature phenotype, as shown by the formation of unilocular lipid droplets along with increased gene expression of mature adipocyte markers. This work was included in a joint publication with scientists at the Karolinska Institute of Stockholm who developed a similar technique using human progenitors. The main research project during the PhD thesis has been the characterization of a new role of hormone-sensitive lipase (HSL) in the control of adipocyte phenotype and metabolism. This lipase has initially been identified as an enzyme catalyzing the hydrolysis of adipocyte triacylglycerol, a catalytic pathway named lipolysis. I investigated non enzymatic roles of HSL. We revealed the presence of HSL in adipocyte nucleus, a feature never reported. In this organelle, HSL participates to a transcriptional program controlled by the TGFbeta signaling pathway. In adipocytes, TGFbeta signaling was shown to promote tonic inhibition of mitochondrial biogenesis and oxidative metabolism, through repression of the expression of PGC-1alpha, a master transcriptional co-activator. Oppositely, this pathway exerts a positive regulation on extracellular matrix production. The TGFbeta signaling hence plays a central role in the control of adipocyte homeostasis between genes controlling mitochondrial metabolic activity and genes responsible for extracellular matrix deposition. Our work positions HSL as a cornerstone in this control. At the mechanistic level, HSL physically interacts with the TGFbeta-activated transcription factor SMAD3 through constitution of a cell-specific non-canonical complex. The HSL/SMAD3 complex facilitates the transcription of extracellular matrix genes. We show that tonic inhibition of PGC-1alpha expression requires an additional partner, the transcription factor and RNA-binding protein SFPQ. HSL/SMAD3 complex formation and nuclear translocation are induced in response to TGFbeta, whereas the opposite occurs following protein kinase A-mediated phosphorylation of HSL in response to lipolytic stimuli with HSL shuttling from the nucleus to the lipid droplet. The shuttling of HSL between different cellular compartments ensures coupling of fatty acid mobilization, through its cytosolic lipase function, with control of their utilization, through its nuclear role in inhibiting oxidative metabolism. In obese mice, HSL accumulates in adipocyte nuclei. This phenomenon might contribute to the pathogenesis of obesity and insulin resistance, characterized by increased adipose tissue TGFbeta signaling and defective adipocyte metabolism
Individualisation de l entraînement physique chez la souris (influence du fonds génétique sur l adaptation musculaire, applications aux maladies du motoneurone)
No full textLa remarquable plasticité du muscle squelettique permet d envisager de façon thérapeutique l exercice physique. Après avoir validé un modèle de mesure des capacités motrices (Vitesse Critique, VC) chez la souris saine, nous nous sommes basés sur cet index pour mettre en place un entraînement individualisé de courte durée. Les résultats ont montré des améliorations de la VC et de la capacité musculaire oxydative dépendantes du fonds génétique des animaux. Ces données nous ont cependant conforté dans l application de l exercice chez des modèles murins de pathologies du motoneurone. Après vérification de l adéquation de la VC à l évaluation des capacités motrices de modèles de paraplégie spastique héréditaire, d amyotrophie spinale et de sclérose latérale amyotrophique, nous avons pu mettre respectivement en évidence chez ces modèles des déclins moteurs tardif, précoce et modulable par l entraînement physique. Cette dernière observation ouvre d intéressantes perspectives thérapeutiques.The remarkable plasticity of skeletal muscle in response to physiological stress or diseases leads to consider physical exercise as a therapeutically approach. After validation of motor capacity model (Critical Speed, CS) in healthy mice, we used this index to define a short individualized training protocol. Surprisingly, the results showed improvements of CS and oxidative muscular capacity, both parameters being dependent on the genetic background. These data lead us to suggest that exercise could be regarded as a therapeutically approach in mouse models of neuromuscular disorders and in particular motor neuron diseases. After validating the CS as a reliable parameter to evaluate the motor capacities of mouse models of hereditary spastic paraplegia, spinal muscular atrophy and amyotrophic lateral sclerosis (ALS), we have shown that physical training was able to delay motor defect in a mouse model of ALS. This last observation opens exciting therapeutic prospects.EVRY-BU (912282101) / SudocSudocFranceF
Transcriptional control of adipocyte through nuclear hormone-sensitive lipase and ChREBPβ
No full textDans une première partie, mon projet de recherche s’intéresse au rôle du métabolisme adipocytaire, et en particulier, à l’implication de la lipase hormono-sensible (LHS) dans le contexte de la résistance à l’action de l’insuline associée à l’obésité. De précédents travaux du laboratoire ont montré que l’inhibition de la LHS améliore la sensibilité à l’insuline, par la modulation de l’interaction entre la LHS et le facteur de transcription ChREBP. La LHS bloque la translocation de ChREBP du cytosol vers le noyau et l’induction des gènes de la lipogenèse de novo (LDN), action démontrée dans l’adipocyte comme étant corrélée à une amélioration de la sensibilité à l’insuline. Cette découverte révèle un rôle non enzymatique de la LHS dans la régulation de la transcription. Suite à cette étude, nous avons observé qu’au-delà de la LDN, la déficience en LHS augmente l’expression de marqueurs du métabolisme oxydatif et diminue ceux de la voie TGFβ indépendamment de sa fonction enzymatique et de l’activité transcriptionnelle de ChREBP. A l’inverse, chez l’Homme et la souris, le développement d’une résistance à l’insuline adipocytaire diminue l’expression des gènes oxydatifs tout en augmentant ceux de la voie TGFβ. Ces observations suggèrent que la LHS est impliquée par divers mécanismes dans la régulation de la transcription de gènes liés à l’insulino-sensibilité. Nous démontrons que cette lipase est un nouvel acteur de la voie TGFβ en favorisant la régulation de la transcription médiée par le facteur SMAD3. Dans l’adipocyte, SMAD3 réprime l’expression de PGC1α, un cofacteur essentiel dans le contrôle transcriptionnel de la chaine respiratoire mitochondriale, de l’oxydation des acides gras et de la thermogénèse. Suite à une invalidation de la LHS, l’induction des gènes du métabolisme oxydatif est médiée par une augmentation de la transcription de PGC1α du fait d’un défaut d’activation de SMAD3. D’un point de vue mécanistique, nous avons observé que la LHS interagit physiquement avec SMAD3 sans se lier à SMAD4, le partenaire habituel des protéines SMAD. Cette interaction favorise la translocation de la LHS du cytosol vers le noyau. Dans l’espace nucléaire, l’intégrité du complexe LHS/SMAD3 est nécessaire pour réprimer la transcription de PGC1α via le recrutement du corépresseur SFPQ. Ces travaux révèlent une nouvelle localisation subcellulaire et une nouvelle fonction de la LHS dans le contrôle du métabolisme énergétique de l’adipocyte. Dans une second partie mon projet de recherche s’intéresse au facteur de transcription ChREBP présent sous deux isoformes nommés α et β. En réponse au glucose l’activité de ChREBPα induit l’expression de ChREBPβ, les deux facteurs vont ensuite coopérer pour contrôler la transcription de leurs gènes cibles. ChREBPβ est rapporté comme étant l’isoforme le plus actif et dont l’expression est positivement corrélée à la sensibilité à l’insuline. Son importance dans la régulation de la transcription n’a pas encore été directement démontré. Le laboratoire a créé le premier modèle invalidé spécifiquement pour ChREBPβ. Nous montrons qu’à la différence d’une délétion simultanée des deux isoformes, la simple invalidation de l’isoforme β ne joue pas un rôle causal dans le développement de perturbations métaboliques tel que la stéatose hépatique et l’insulino-résistance. L’induction des gènes cibles de ChREBP n’est pas altérée dans les différents tissus métaboliques, à l’exception du tissu adipeux brun. Dans ce tissu, la réduction des enzymes de la LDN est néanmoins moins importante que lors d’une délétion simultanée des deux isoformes et n’a pas de conséquence fonctionnelle. Cette étude met en avant l’importance de ChREBPα dans le métabolisme du glucose et remet en question le rôle de l’isoforme β dans la régulation de la transcription.The first part of my research topic focuses on adipocyte metabolism, and notably the involvement of the hormone sensitive lipase (HSL) in obesity-associated insulin resistance. Previous work of the lab has shown that HSL inhibition improves insulin sensitivity through modulation of physical interaction between HSL and ChREBP. HSL prevents ChREBP nuclear translocation and DNL genes expression correlated with insulin sensitivity. This finding highlights a new non enzymatic function of HSL in transcriptional regulation. Following this study, we observed that HSL invalidation increases expression of oxidative markers and decreases TGFβ target genes independently of its enzymatic function and ChREBP transcriptional activity. These observations suggest that HSL is involved in transcriptional control through various mechanisms. Here, we identify a pathway linking TGFβ signalling to mitochondrial oxidation and beige adipocyte features. The cytosolic lipolytic enzyme HSL, participates in the nucleus to SMAD3-mediated transcriptional repression of PGC1α, a master co-activator controlling OXPHOS and beige marker genes. In human and mouse adipocytes, there was a strong negative correlation between mitochondrial/beige marker and TGFβ target gene expression related to insulin sensitivity status. Depletion of HSL in human and mouse adipocytes resulted in induction of mitochondrial and beige markers and increased oxidative capacity whereas production of TGFβ-controlled extracellular matrix proteins was decreased. Increased expression of mitochondrial and beige markers was mediated by transcriptional induction of PGC1α. Pharmacological and genetic inhibition of the TGFβ pathway blunted PGC1α induction mediated by HSL depletion. Mechanistically, we observed that HSL physically interacts with SMAD3 but not with the usual partner of R-SMADs, SMAD4. HSL behaved as a canonical nuclear protein in the adipocyte and its nuclear localization was controlled by its phosphorylation status and TGFβ-mediated SMAD3 nuclear translocation. HSL/SMAD3-mediated repression of PGC1α transcription involved the RNA-binding and transcription factor SFPQ, another SMAD3 interacting protein. This study highlights a new HSL function in the transcriptional control of mitochondrial oxidative activity in adipocytes. The second part of my research topic focuses on the transcriptional factor ChREBP and the respective role of ChREBPα and ChREBPβ. Glucose stimulation increases ChREBPα activity which in turn induces ChREBPβ expression. Both isoforms cooperate for ChREBP target genes transcriptional control. ChREBPβ is a superactive isoform and its expression is positively correlated with insulin sensitivity. However, its importance in transcriptional regulation has not been directly demonstrated. The lab has created the first murine model specifically deficient for ChREBPβ. We show that unlike both isoforms deletion, ChREBPβ invalidation does not mediates metabolic dysfunction development such as liver steatosis and insulin resistance. Expression of ChREBP target genes is only modified in brown adipose tissue. In this tissue, decrease in DNL enzymes is less important upon ChREBPβ deletion compared to total knock-out and has no functional consequences. This study highlights ChREBPα importance in glucose metabolism and challenge the role of ChREBPβ in transcriptional control
Improvement of insulin sensitivity through hormone-sensitive lipase inhibition : study of the mechanisms involved
No full textLe développement d'une résistance à l'action de l'insuline est fréquemment observée au cours de l'obésité et est à l'origine du diabète de type 2. L'amélioration du signal insulinique au sein de la cellule adipeuse (i.e adipocyte) est une stratégie thérapeutique intéressante en vue d'améliorer la sensibilité à l'insuline systémique de patients pré-diabétiques et diabétiques. Dans cette optique, l'inhibition de la lipase hormono-sensible (LHS) adipocytaire (enzyme responsable de la libération d'acides gras par le tissu adipeux) protège de l'insulino-résistance. Les mécanismes impliqués dans l'amélioration de la sensibilité à l'insuline n'étaient cependant pas encore connus. Mon travail de thèse a donc été axé sur l'identification des mécanismes liant l'inhibition de la LHS et l'amélioration de la sensibilité à l'insuline. Dans des adipocytes humains, l'invalidation de la LHS augmente le transport du glucose, la voie de la lipogenèse de novo (synthèse d'acides gras à partir du glucose) et le signal insulinique. Parmi les enzymes lipogéniques, l'élongase des acides gras à longue chaîne ELOVL6 voit son expression très fortement induite in vitro et in vivo lors d'une déficience pour la LHS, conduisant à un enrichissement en oléate des phospholopides et des triglycérides. L'invalidation d'ELOVL6 dans des adipocytes humains a permis de démontrer le rôle clé de l'élongase dans la médiation des effets bénéfiques de l'invalidation de la LHS. In vivo, une déficience pour ELOVL6 conduit également à une détérioration du signal insulinique dans le tissu adipeux. Dans des études cliniques, l'expression d'ELOVL6 s'effondre au cours de l'insulino-résistance et est restaurée après une chirurgie bariatrique. L'enrichissement en oléate dans les phospholipides par ELOVL6 est responsable des effets protecteurs de l'inhibition de la LHS sur le signal insulinique. Des adipocytes surexprimant ELOVL6 présentent d'ailleurs une augmentation de la fluidité membranaire associée à une amélioration du signal insulinique. Dans le foie, ELOVL6 est une cible du facteur de transcription ChREBP. ChREBP adipocytaire, notamment l'isoforme ChREBPß, a récemment été mis en évidence pour son rôle déterminant sur la sensibilité à l'insuline systémique. Chez l'Homme, nous avons observé in vitro et in vivo d'étroites corrélations positives entre les expressions adipocytaires de ChREBPß et d'ELOVL6. L'inhibition simultanée de la LHS et ChREBP réduit fortement l'expression d'ELOVL6 et annule l'enrichissement en oléate des phospholipides ainsi que l'amélioration du signal insulinique. De manière particulièrement intéressante, nous avons mis en évidence qu'une interaction physique entre la LHS et ChREBP inhibe la translocation nucléaire du facteur et son activité transcriptionnelle. L'activité catalytique de la LHS n'est pas requise pour assurer l'interaction. Nous avons aussi montré que cette interaction est spécifique de la LHS et est restreinte à l'adipocyte. En conclusion, notre travail a mis au jour une nouvelle voie déterminante pour la sensibilité à l'insuline adipocytaire, liant la LHS au facteur de transcription ChREBP et à sa cible, l'élongase des acides gras ELOVL6. L'enrichissement consécutif en oléate des phospholipides conduit à une augmentation de la fluidité membranaire et à une amélioration du signal insulinique. L'inhibition de l'interaction entre la LHS et ChREBP dans le tissu adipeux pourrait donc être bénéfique dans la prise en charge de l'insulino-résistance associée à l'obésité.Insulin resistance is a feature frequently associated to obesity and an early defect in the development of type 2 diabetes. Improvement of fat cell insulin signaling may favor recovery of whole body systemic insulin sensitivity in pre-diabetic and diabetic states. In this context, inhibition of hormone-sensitive lipase (HSL) in adipocytes (an enzyme responsible for fatty acid release by adipose tissue) was demonstrated to be protective against insulin resistance. However, the mechanisms remained unclear. Consequently, my PhD work aimed at understanding the mechanisms linking HSL inhibition and improvement of insulin sensitivity. In human adipocytes, HSL gene silencing increased glucose transport, de novo lipogenesis and insulin signaling. Among de novo lipogenesis enzymes, ELOVL6 was preferentially induced in vitro and in vivo during HSL partial deficiency, resulting in enrichment of phospholipids and triglycerides in oleic acid. ELOVL6 gene silencing in human adipocytes provided the direct demonstration of the role of the enzyme in the beneficial effect of HSL inhibition. Fat cell insulin signaling was also impaired in adipose tissue of Elovl6 null mice. In clinical studies, ELOVL6 expression was blunted in insulin resistant states and restored after bariatric surgery. ELOVL6-mediated oleic acid enrichment of phospholipids was responsible for the positive effect of HSL inhibition on insulin signaling. FRAP studies revealed an increase in plasma membrane fluidity and insulin signaling in adipocytes overexpressing ELOVL6. In the liver, ELOVL6 is a target of ChREBP. Adipose ChREBP, notably the constitutively active isoform ChREBPß, recently emerged as a major determinant of systemic insulin action on glucose metabolism. In humans, we observed in several in vitro models and in vivo studies a strong positive association between adipose ChREBPß and ELOVL6. Dual HSL-ChREBP inhibition blunted adipose ELOVL6 expression in vivo and in vitro and mirrored ELOVL6 gene silencing on fatty acid profile and insulin signaling. Importantly, we found that physical interaction between HSL and ChREBP impairs ChREBP translocation into the nucleus and its transcriptional activity. A naturally short form of HSL devoid of catalytic activity retained the capacity to bind ChREBP. We also demonstrated that ChREBP-HSL interaction was specific of the lipase and restricted to adipocyte. To conclude, our work identifies a novel pathway critical for optimal insulin signaling in fat cells which links the neutral lipase HSL to the glucose-responsive transcription factor ChREBP and its target gene, the fatty acid elongase, ELOVL6. ELOVL6-mediated oleate enrichment in phospholipids increases membrane fluidity and improves insulin signaling. Inhibition of HSL/ChREBP interaction in adipose tissue may be beneficial in the treatment of obesity-associated insulin resistance
Myostatin knockout mice increase oxidative muscle phenotype as an adaptive response to exercise
No full textMyostatin-deficient mice (MSTN (-/-)) display excessive muscle mass and this is associated with a profound loss of oxidative metabolic properties. In this study we analysed the effect of two endurance-based exercise regimes, either a forced high-impact swim training or moderate intensity voluntary wheel running on the adaptive properties of the tibialis anterior and plantaris muscle from MSTN (-/-) mice. MSTN (-/-) and wild type (MSTN (+/+)) animals had comparable performances in the wheel running regime in terms of distance, average speed and time, but MSTN (-/-) mice showed a reduced ability to sustain a high-impact activity via swimming. Swim training elicited muscle specific adaptations on fibre type distribution in MSTN (-/-); the tibialis anterior displaying a partial transformation in contrast to the plantaris which showed no change. Conversely, wheel running induced similar changes in fibre type composition of both muscles, favouring transitions from IIB-to-IIA. Succinate dehydrogenase activity, an indicator of mitochondrial oxidative potential was increased in response to either exercise regime, with wheel running eliciting more robust changes in the MSTN (-/-) muscles. Examination of the cross sectional area of individual fibre types showed genotype-specific responses with MSTN (-/-) mice exhibiting an incapability of fibre enlargement following the wheel running regime, as opposed to MSTN (+/+) mice and a greater susceptibility to muscle fibre area loss following swimming. In conclusion, the muscle fibre hypertrophy, oxidative capacity and glycolytic phenotype of myostatin deficient muscle can be altered with endurance exercise regimes
Hormone-sensitive lipase: sixty years later
No full textInternational audienceHormone-sensitive lipase (HSL) was initially characterized as the hormonally regulated neutral lipase activity responsible for the breakdown of triacylglycerols into fatty acids in adipose tissue. This review aims at providing up-to-date information on structural properties, regulation of expression, activity and function as well as therapeutic potential. The lipase is expressed as different isoforms produced from tissue-specific alternative promoters. All isoforms are composed of an N-terminal domain and a C-terminal catalytic domain within which a regulatory domain containing the phosphorylation sites is embedded. Some isoforms possess additional N-terminal regions. The catalytic domain shares similarities with bacteria, fungus and vascular plant proteins but not with other mammalian lipases. HSL singularity is provided by regulatory and N-terminal domains sharing no homology with other proteins. HSL has a broad substrate specificity compared to other neutral lipases. It hydrolyzes acylglycerols, cholesteryl and retinyl esters among other substrates. A novel role of HSL, independent of its enzymatic function, has recently been described in adipocytes. Clinical studies revealed dysregulations of HSL expression and activity in disorders, such as lipodystrophy, obesity, type 2 diabetes and cancer-associated cachexia. Development of specific inhibitors positions HSL as a pharmacological target for the treatment of metabolic complications
Exercise training attenuates the hypermuscular phenotype and restores skeletal muscle function in the myostatin null mouse
No full textMyostatin regulates both muscle mass and muscle metabolism. The myostatin null (MSTN-/-) mouse has a hypermuscular phenotype owing to both hypertrophy and hyperplasia of the myofibres. The enlarged muscles display a reliance on glycolysis for energy production; however, enlarged muscles that develop in the absence of myostatin have compromised force-generating capacity. Recent evidence has suggested that endurance exercise training increases the oxidative properties of muscle. Here, we aimed to identify key changes in the muscle phenotype of MSTN-/- mice that can be induced by training. To this end, we subjected MSTN-/- mice to two different forms of training, namely voluntary wheel running and swimming, and compared the response at the morphological, myocellular and molecular levels. We found that both regimes normalized changes of myostatin deficiency and restored muscle function. We showed that both exercise training regimes increased muscle capillary density and the expression of Ucp3, Cpt1a, Pdk4 and Err?, key markers for oxidative metabolism. Cross-sectional area of hypertrophic myofibres from MSTN-/- mice decreased towards wild-type values in response to exercise and, in this context, Bnip3, a key autophagy-related gene, was upregulated. This reduction in myofibre size caused an increase of the nuclear-to-cytoplasmic ratio towards wild-type values. Importantly, both training regimes increased muscle force in MSTN-/- mice. We conclude that impaired skeletal muscle function in myostatin-deficient mice can be improved through endurance exercise-mediated remodelling of muscle fibre size and metabolic profil
BMP signaling controls muscle mass.
No full textCell size is determined by the balance between protein synthesis and degradation. This equilibrium is affected by hormones, nutrients, energy levels, mechanical stress and cytokines. Mutations that inactivate myostatin lead to excessive muscle growth in animals and humans, but the signals and pathways responsible for this hypertrophy remain largely unknown. Here we show that bone morphogenetic protein (BMP) signaling, acting through Smad1, Smad5 and Smad8 (Smad1/5/8), is the fundamental hypertrophic signal in mice. Inhibition of BMP signaling causes muscle atrophy, abolishes the hypertrophic phenotype of myostatin-deficient mice and strongly exacerbates the effects of denervation and fasting. BMP-Smad1/5/8 signaling negatively regulates a gene (Fbxo30) that encodes a ubiquitin ligase required for muscle loss, which we named muscle ubiquitin ligase of the SCF complex in atrophy-1 (MUSA1). Collectively, these data identify a critical role for the BMP pathway in adult muscle maintenance, growth and atrophy
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