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Carbonic anhydrase expression in kidney and renal cancer: implications for diagnosis and treatment
No full textItem does not contain fulltextFour different carbonic anhydrases are expressed in the human nephron, the functional unit of the kidney. These are specifically expressed in different nephron segments, emphasizing the critical role carbonic anhydrases play in maintaining the homeostasis of this crucial organ.Whereas the localization of carbonic anhydrases in the kidney has been long established, interest in carbonic anhydrases has increased dramatically for renal cancer, in particular for the clear cell variant of renal cell carcinoma (ccRCC) because carbonic anhydrase IX is specifically expressed in ccRCC. Therefore carbonic anhydrase IX is being studied as potential diagnostic and therapeutic target, despite carbonic anhydrase IX expression in non-renal tissues
Abstract 5608: Correlation of phosphatase activity with lymphocyte infiltrates in metastatic renal cell carcinoma tissues
No full textAbstract
Introduction: Protein tyrosine phosphatases (PTPs) are important regulators of signal transduction in immune cells. While most analytical methods focus on the detection of these crucial enzymes at the RNA or protein level, a method was lacking to monitor multiple enzymatic activities in patient-derived materials like blood and (tumor) tissues. Such a substrate-specific assay is a new tool for biomarker discovery in immuno-oncology (I-O), because the I-O targets - checkpoint and immune receptors like PD1, CTLA4, LAG3, 4-1BB, CD40, CD20, OX40, TIGIT and GITR - are controlled by phosphatases. The aim of this study was to develop a multiplex PTP assay and investigate the phosphatase activity in metastatic renal cell carcinoma (mRCC) tissues with high and low levels of TILs (tumor-infiltrating lymphocytes).
Methods: On the basis of hematoxylin and eosin staining of mRCC tissues, 9 tissues with high TILS-scores were selected, as well as 10 tissues without TILS, matched on basis of the percentage of viable tumor cells. The technology used is a second generation peptide microarray, which is fully automated with short turnaround times and a high throughput of clinical samples in a 96-well setup. Arrays comprise 46 unique nitrophosphotyrosine containing peptides derived from known phosphosites. When a clinical sample is applied to this peptide microarray, this will lead to a pattern of peptide dephosphorylations, which is monitored in real time (kinetic readout).
Results: The PTP assay was first developed for PBMC profiling. 0.10 ug protein/array was used, corresponding to 10000 cells. The signals were concentration dependent and could be inhibited by PTP inhibitors. For tissue profiling 2.0 µg protein input (0.02 mm3 tissue) was used. A 2-group comparison analysis of the phosphatase activity in tissues with high scores of TILs (massive infiltration, N=9) vs. without (N=10), revealed that 29 of 46 peptide substrates showed significantly higher dephosphorylation (PTP) activities in the tissues with high levels of lymphocyte infiltrates. A PCA revealed a clear separation between the groups of high and low TILS scores. Discriminating phosphosites (p<0.0002) were derived from the following 10 signaling proteins RET, ERBB2, PAXI, PGFRB, CBL, FRK, PDPK1, INSR, PECA1 and the T-cell kinase LCK.
Conclusions: Proof of concept was shown in mRCC samples that high PTP activity correlates with high levels of TILS. As a TILS-score itself is already regarded to be a candidate biomarker for I-O therapy response, the observed correlation is a basis for the development of more mechanistic biomarkers predicting therapy response. This method can be a starting point for the development of an enzymatic and thus sensitive and quantitative TILS test.
This study has received funding from the European Union’s Seventh Framework Programme (FP7/2007-2013) under grant agreement no 259939.
Citation Format: Rob Ruijtenbeek, Liesbeth Houkes-van Kerkhoff, Jeannette Oosterwijk, Liesbeth Hovestad-Bijl1, Riet Hilhorst, Alejandro H. Gomez, Juan F. Rodriguez, Jesus Garcia-Donas, Bart Kiemeney, Egbert Oosterwijk. Correlation of phosphatase activity with lymphocyte infiltrates in metastatic renal cell carcinoma tissues [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2017; 2017 Apr 1-5; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2017;77(13 Suppl):Abstract nr 5608. doi:10.1158/1538-7445.AM2017-5608</jats:p
Masterplan zur 'Optimierung des Automobil-Logistic-Centers in Bremerhaven'
No full textBremerhaven ist im Bereich der nordeuropäischen Häfen einer der wichtigsten Standorte für Automobilumschlag und gehört weltweit zu den größten Autohäfen. 2001 wurden mehr als 1,2 Mio. Fahrzeuge auf dem Autoterminal, der sich über gut 200 ha ausdehnt, umgeschlagen. Die Struktur der Stellflächen und die seewärtige Anbindung sind beim heutigen Umschlagsvolumen unbefriedigend. Die Kajen und Aufstellflächen werden von öffentlichen Strassen und Bahnhöfe von einander getrennt und wegen eines Mangels an Liegeplätzen und Stellflächen erreicht deren Auslastung eine problematische Höhe. Dies wirkt sich negativ auf die Produktivität und damit auf Kosten des Umschlagsprozesses aus. Außerdem werden die Hafenbecken nur über eine hauptschifftaugliche Schleuse mit der Weser verbunden. Die zweite, mehr als 100 Jahre alte Kaiserschleuse kann nur Schiffe bis 185 m einschleusen und hat wegen ihrer hohen Alter ein hohes Ausfallrisiko und ist damit sanierungsbedürftig. Vor diesem Hintergrund und der Feststellung, dass mit der heutigen Infra- und Suprastruktur die Wachstumspotenziale in der Automobilverschiffung nicht völlig ausgeschöpft werden können, wurde bremenports vom Senator für Wirtschaft und Häfen des Landes Bremen beauftragt einen Masterplan zur Optimierung des Automobil-Logistic-Centers für eine zukunftorientierte Entwicklung des Autoterminals zu erstellen, womit die Wettbewerbsfähigkeit und die an den Automobilumschlag gebundenen Arbeitsplätze gesichert und ausgebaut werden können. Dieses Thema ist zunächst das Thema für die Diplomarbeit des Studenten Ewoud Oosterwijk an der Fakultat Bauingenieurwesen an der Technischen Universität Delft geworden. Im ersten Teil der Diplomarbeit wurde eine ausführliche Beschreibung der Merkmale und der Entwicklung der Automobillogistik vorgenommen. Dabei wurden u.a. ein Deep-Sea-Carrier und ein Short-Sea-Schiff näher betrachtet. Aus der Untersuchung der Entwicklung der Automobilverschiffung wird ein weiteres Wachstum des Hub-and-Spoke-System erwartet: wenige Haupthäfen, die die wichtigsten Produktionsorte und Nutzergebieten verbinden, bleiben bestehen, von woraus die Fahrzeuge weiter über Land und Wasser ins Hinterland verteilt werden. Die weltgrößten Car-Carrier werden, laut Aussagen der Reeder, auch in den nächsten Jahren nicht über 240 m Länge hinausragen. Zunächst wurde eine umfassende Darstellung des Automobile-Logistic-Centers in Bremerhaven vorgenommen. Außer der Infra- und Suprastruktur des Autoterminals, wurden die Entwicklung und die wirtschaftliche Bedeutung des Automobilumschlags näher betrachtet. Seit Mitte der 90er Jahren besteht ca. 2/3 des Umschlagvolumens aus Export, zum Großteil deutscher Hersteller. Der Import ist dagegen von größter Bedeutung für die Beschäftigung in Automobilgeschäft in Bremerhaven, wegen ihrer zusätzlichen technischen Dienstleistung. Im zweiten Teil der Diplomarbeit, die Analyse, wurden anhand der Beschreibung der Ist-Situation die Probleme am bremerhavener Autoterminal analysiert und wurden Ziele für den Masterplan gestellt: \u95 Schaffung eines zweiten, hauptschifftauglichen Zugangs zum Autoterminal \u95 Schaffung neuer, zentral liegenden Kajen mit reichlicher Operationsfläche \u95 Bereitstellung neuer Lagerflächen für das Abstellen der Pkws \u95 Zerschneidung und schlechte Erschließung der Aufstellflächen lösen \u95 Hafenverkehrsanbindung verbessern und die Anbindungen für den Schwerlastverkehr ertüchtigen In der Analyse wurde ferner die Wettbewerbsfähigkeit der bremerhavener Autoumschlagsanlagen betrachtet: hinsichtlich der Kapazität der Umschlagsanlagen, ihrer Umschlagsentwicklung, sowie ihrer Stärken und Schwächen wurde die Wettbewerbsposition Bremerhavens mit denen von den Hafen Antwerpen, Emden und Zeebrügge verglichen.Hydraulic EngineeringCivil Engineering and Geoscience
On Sophie Oosterwijk’s Review of Figure and Lettering. Sepulchral Sculpture of the Jagiellonian Period in Bohemia by Jan Chlíbec and Jiří Roháček
No full textThe text corrects some inaccuracies that author Sophie Oosterwijk wrote in her review published in Umění/Art 6, LXIII, 2015, pp. 492-493, and explains some approaches to the theme of the book
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