1,721,003 research outputs found
Synthesis and properties of some cyclodepsipeptides
No full textValinomycin displays the best selectivity for potassium. The structure of valinomycin, a naturally occurring cyclodepsipeptide antibiotic is thoroughly discussed. The structure of the metal ion complexes of valinomycin and analogous cyclopeptides are analysed. The chemistry for building linear depsipeptides having alternating ester and amide bonds is reviewed. Experimental studies directed to the synthesis of linear peptides chosen to have adverse structural features with respect to cyclisation are reported. These critical studies established a satisfactory protocol using pentafluorophenyl esters in conjugation with benzylcarbamates in the key cyclisation. Even in a case of formation of a 36 membered ring from a linear precursor having all centres of an L configuration a 70% was obtained. Cyclisations to give 24 and 48 membered rings were also studied. The technique was applied to the synthesis of two valinomycin analogues containing remote phenyl substituents. The required dodecadepsipeptide linear precursors were prepared and cyclised in good yield. The synthesis of a further target, a valinomycin containing remote aryl substituents was studied. Major advances were made in the establishment of a route to this target. The application of modified valinomycin to the sensing of metal ions is discussed. All the new cyclic peptides reported in this study were examined for their ability to bind metal ions. Those valinomycin analogues having the same configuration as valinomycin are shown by electrochemical studies to bind and transport potassium ion efficiently. These compounds also display the same selectivity for alkali cations and their spectral characteristics are similar to that of the natural antibiotic. (DX86221)</p
Étude comparative entre deux voies de synthèse de macrolactames conçus pour s'empiler sous forme de nanotubes
Full text linkAvant d'entrer dans le vif du sujet de ce travail de maîtrise, il serait utile de débuter par la généalogie des nanotechnologies, et par un aperçu de l'utilité des nanotubes à base d'acides aminés naturels. De tels nanotubes ont été impliqués dans différentes applications scientifiques, ce qui explique l'intérêt général envers ce genre de nanotube. Cependant, ceux auxquels nous faisons référence ici ont été synthétisés à partir d'acides aminés non-naturels par deux différentes voies de synthèse: une voie de macrocyclisation directe et une voie de cyclooligomérisation. Notre partie expérimentale porte sur la préparation des précurseurs de ces deux voies de synthèse. En effet, nous avons préparé des monomères conjugués ou non-conjugués à partir de produits commerciaux, l'acide ß- trans -hydromuconique et le 3-amino-1-propanol. Ces précurseurs réagissent soit par cyclooligomérisation, dans le cas du monomère, soit par macrocyclisation directe, dans le cas du précurseur di-, tri- et tétramère linéaire. Nous avons également étudié les avantages et les inconvénients des deux méthodes qui sont très influencées par la conjugaison des systèmes. La discussion portera aussi sur la nature des structures tubulaires obtenues à la lumière de résultats de modélisation moléculaire, de cristallographie, de spectroscopie RMN, LC/MS et d'observation au microscope optique et électronique
First supramolecular nanovectors targeting the brain by active transport
No full textLa délivrance de médicament dans l’organisme vers des organes cibles tout en minimisant les effets secondaires représente un énorme défi scientifique. Les recherches actuelles révèlent qu’il existe de nombreuses embuches pour acheminer des composés thérapeutiques vers le système nerveux central. De nombreuses maladies (l’autisme, la schizophrénie, la maladie d’Alzheimer…) liées au système nerveux central nuisent à la qualité de vie et entrainent des coûts importants pour la société. Ce mémoire repose sur l’amélioration de l’accessibilité de composés thérapeutiques vers le cerveau en passant la barrière hémato-encéphalique, une barrière biologique difficilement franchissable. Pour introduire des médicaments dans le système nerveux central, il faut passer cette barrière, ce qui est très difficile, car elle est remarquablement efficace pour protéger le milieu cérébral. C’est pourquoi nous allons développer une nouvelle stratégie consistant à élaborer un nouveau type de transporteur. Nous proposons d’utiliser des macrolactames ayant la propriété de s’empiler sous forme de tubes supramoléculaires d’une stabilité adéquate. Il sera alors possible d’y greffer des médicaments et aussi des agents d’ouverture de la barrière hémato-encéphalique. Ce mémoire présente l’élaboration de ces nouveaux macrocycles chiraux, les résultats de différentes analyses structurales prouvant la présence de tubes et de systèmes robustes et enfin la fonctionnalisation du macrocycle par un agent médicamenteux (doxorubicine).Abstract : Delivering drug into the body to target specific organs, while minimizing side effects, is an
enormous scientific challenge. Current research reveals that there are many pitfalls for
delivering therapeutic compounds to the central nervous system. Many diseases (autism,
schizophrenia, Alzheimer's, etc.) linked to the central nervous system affect the quality of
life and entail significant costs for society. This thesis is based on the improvement in the
accessibility of therapeutic compounds to the brain by passing the blood-brain barrier, a
biological barrier difficult to cross. To introduce drugs into the central nervous system, this
barrier must be overcome. This is very difficult because it is remarkably effective in
protecting the brain. This is why we will develop a new strategy based on a new type of
transporter. We propose to use macrolactams having the property of stacking in the form of
supramolecular tubes of adequate stability. It will then be possible to graft medicines and
also agents capable of opening the blood-brain barrier. This manuscript describes the
development of these new chiral macrocycles, the results of various structural analyses
proving the presence of robust tubes and systems, and finally the functionalization of the
macrocycles by a medicinal agent (doxorubicin)
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
First supramolecular nanovectors targeting the brain by active transport
No full textLa délivrance de médicament dans l’organisme vers des organes cibles tout en minimisant les effets secondaires représente un énorme défi scientifique. Les recherches actuelles révèlent qu’il existe de nombreuses embuches pour acheminer des composés thérapeutiques vers le système nerveux central. De nombreuses maladies (l’autisme, la schizophrénie, la maladie d’Alzheimer…) liées au système nerveux central nuisent à la qualité de vie et entrainent des coûts importants pour la société. Ce mémoire repose sur l’amélioration de l’accessibilité de composés thérapeutiques vers le cerveau en passant la barrière hémato-encéphalique, une barrière biologique difficilement franchissable. Pour introduire des médicaments dans le système nerveux central, il faut passer cette barrière, ce qui est très difficile, car elle est remarquablement efficace pour protéger le milieu cérébral. C’est pourquoi nous allons développer une nouvelle stratégie consistant à élaborer un nouveau type de transporteur. Nous proposons d’utiliser des macrolactames ayant la propriété de s’empiler sous forme de tubes supramoléculaires d’une stabilité adéquate. Il sera alors possible d’y greffer des médicaments et aussi des agents d’ouverture de la barrière hémato-encéphalique. Ce mémoire présente l’élaboration de ces nouveaux macrocycles chiraux, les résultats de différentes analyses structurales prouvant la présence de tubes et de systèmes robustes et enfin la fonctionnalisation du macrocycle par un agent médicamenteux (doxorubicine).Abstract : Delivering drug into the body to target specific organs, while minimizing side effects, is an
enormous scientific challenge. Current research reveals that there are many pitfalls for
delivering therapeutic compounds to the central nervous system. Many diseases (autism,
schizophrenia, Alzheimer's, etc.) linked to the central nervous system affect the quality of
life and entail significant costs for society. This thesis is based on the improvement in the
accessibility of therapeutic compounds to the brain by passing the blood-brain barrier, a
biological barrier difficult to cross. To introduce drugs into the central nervous system, this
barrier must be overcome. This is very difficult because it is remarkably effective in
protecting the brain. This is why we will develop a new strategy based on a new type of
transporter. We propose to use macrolactams having the property of stacking in the form of
supramolecular tubes of adequate stability. It will then be possible to graft medicines and
also agents capable of opening the blood-brain barrier. This manuscript describes the
development of these new chiral macrocycles, the results of various structural analyses
proving the presence of robust tubes and systems, and finally the functionalization of the
macrocycles by a medicinal agent (doxorubicin)
Conception, synthèse et caractérisation de nouveaux matériaux supramoléculaires
Full text linkNous débuterons avant tout par la généalogie des nanotechnologies, et par un bref aperçu de l’utilité des nanotubes. De telles structures ont été impliquées dans différentes applications scientifiques, ce qui explique l’engouement envers ce genre de matériau à base d’acides aminés. Dans ce travail, nous faisons référence à des nanostructures synthétisées à partir d’acides aminés naturels et non-naturels. Plusieurs voies ont été explorées afin de trouver celle qui nous permettra de synthétiser d’une manière optimale nos monomères puis nos nanotubes. Finalement, deux voies de synthèse ont été utilisées : une voie linéaire de macrocyclisation et une voie de cyclooligomérisation. Seule cette dernière a été retenue puisque cette méthode a prouvé sa force et son efficacité dans la formation de cyclopeptides symétriques. Notre partie expérimentale porte sur la préparation des précurseurs de ces deux voies de synthèse. Nous avons préparé des monomères [alpha],[beta]3-insaturés à partir de produits commerciaux. Ces précurseurs ont ainsi donné les dimères correspondants, puis par cyclooligomérisation nous avons ainsi obtenu les cyclopeptides (tétramère et hexamère) souhaités. Les inconvénients et avantages des deux méthodes sont exposés. La discussion portera essentiellement sur la nature des structures tubulaires obtenues à la lumière des résultats en notre possession (spectroscopie RMN, LC/MS, modélisation moléculaire)
Conception, synthèse et caractérisation de macrolactames s'empilant en tant que tubes et tiges supramoléculaires
Full text linkNon-covalent synthesis is a rapidly growing field, driven by the potential applications of the resulting supramolecular structures as novel materials with diverse properties. Among the various forms that can be created, tubular supramolecules of varying dimensions are particularly significant. These supramolecular tubes hold promise in fields such as medicine (as drugs or drug delivery systems), catalysis, photonics, and material science. This work focuses on the design, organic synthesis, and characterization (using NMR, Mass Spectrometry, Scanning Electron Microscopy, Transmission Electron Microscopy, and Crystallography) of supramolecular structures formed through a self-assembly process primarily induced by hydrogen bonding. Specifically, it involves the creation of new types of organic nanotubes through the stacking of various macrocycles, each comprising a macrolactam with or without Cn symmetry. In this study, we explored modifications to a basic scaffold previously synthesized and studied by our research group to investigate changes in its properties. This macrocycle, with its C3 symmetric structure, forms endless tubes due to its three rigids conjugated enones. The orientation of carbamate and amide groups induces columnar stacking through parallel hydrogen bonding and dipole alignment. There are three main options for modifying the scaffold while preserving its stacking propensity: equatorial and axial hydrogens and double bonds within the ring. Generally, the nature of these modifications will affect solubility, molecular interactions, and molecular packing, significantly influencing the structure and morphology of the resulting nanostructure. Consequently, we have designed and synthesized a novel series of supramolecular scaffolds and studied their effect on the self-assembly process. Chapter one discusses our work on introducing fluorine atoms to modify the physicochemical properties of macrolactam without changing its overall topology. Chapter two focuses on the study of lactams functionalized with side chains. Chapter three depicts our finding regarding a very large ring. Chapter four details our findings on the crystalline arrangement of multiple diamide lactams and initial investigations into using thioamide bonds within our supramolecular architectures.La synthèse non covalente est un domaine en pleine expansion, motivé par les applications potentielles
des structures supramoléculaires résultantes en tant que matériaux nouveaux aux propriétés diverses.
Parmi les différentes formes pouvant être créées, les supramolécules tubulaires de dimensions variées
sont particulièrement significatives. Ces tubes supramoléculaires sont prometteurs dans des domaines tels
que la médecine (comme médicaments ou systèmes de délivrance de médicaments), la catalyse, la
photonique et la science des matériaux. Ce travail se concentre sur la conception, la synthèse organique
et la caractérisation (utilisant la RMN, la spectrométrie de masse, la microscopie électronique à balayage,
la microscopie électronique en transmission et la cristallographie) des structures supramoléculaires
formées par un processus d'auto-assemblage principalement induit par les liaisons hydrogène. Plus
précisément, il implique la création de nouveaux types de nanotubes organiques par empilement de divers
macrocycles, chacun comprenant une macrolactame avec ou sans symétrie Cn. Dans cette étude, nous
avons exploré les modifications d'un échafaudage de base préalablement synthétisé et étudié par notre
groupe de recherche afin d'examiner les changements dans ses propriétés. Ce macrocycle, avec sa
structure symétrique C3, forme des tubes infinis grâce à ses trois énone rigides conjuguées. L'orientation
des groupes carbamate et amide induit un empilement colonnaire par liaison hydrogène parallèle et
alignement dipolaire. Il existe trois options principales pour modifier l'échafaudage tout en préservant sa
propension à l'empilement : les hydrogènes équatoriaux et axiaux, et les doubles liaisons au sein de
l'anneau. En général, la nature de ces modifications affectera la solubilité, les interactions moléculaires et moléculaire, influençant de manière significative la structure et la morphologie de la nanostructure
résultante. Par conséquent, nous avons conçu et synthétisé une nouvelle série d'échafaudages
supramoléculaires et étudié leur effet sur le processus d'auto-assemblage.
Le chapitre un aborde notre travail sur l'introduction d'atomes de fluor pour modifier les propriétés
physicochimiques du macrolactame sans changer sa topologie globale. Le chapitre deux se concentre sur
l'étude des lactames fonctionnalisés avec des chaînes latérales. Le chapitre trois décrit notre découverte
concernant un très grand cycle. Le chapitre quatre détaille nos découvertes sur l'arrangement cristallin de
plusieurs diamides lactames et les premières investigations sur l'utilisation de liaisons thioamides au sein
de nos architectures supramoléculaires
Conception, synthèse et caractérisation d'un nouveau matériau multi-stimuli-responsive à base de spiropyranne
Full text linkCe mémoire de maîtrise porte sur la conception et la synthèse de monomères polymérisables en vue d’obtenir des macromolécules sensibles à plusieurs stimulations externes : 1) la lumière, 2) le pH (ou le CO[indice inférieur 2]) et 3) l’oxydo-réduction
Innovation dans l’optimisation de peptides inhibiteurs des enzymes PACE4 et furine pour le traitement potentiel du cancer de la prostate et de la COVID-19
No full textLes pro-protéines convertases PACE4 et furine ont récemment été validée comme cible potentielle face au cancer de la prostate (PCa) et à la COVID-19, respectivement. En ce qui concerne PACE4, un composé peptidomimétique puissant a été développé et appelé « C23 ». Malgré un profil impressionnant, le C23 souffre d'une élimination rapide comme toutes petites molécules (< 5kDa). Récemment, nous avons démontré que le profil de clairance in vivo d'un autre inhibiteur peptidique de la PACE4 (peptide ML) peut être considérablement amélioré par sa transformation en pro-drogue se liant à l'albumine et possédant un mécanisme de libération spécifique au plus proches des tumeurs, le tout basé sur l'antigène spécifique de la prostate (PSA). Motivés par ces résultats, nous avons décidé d'explorer le potentiel de cette stratégie pour le composé C23. Cependant, la structure de C23 ne nous permet pas d’utiliser une voie de synthèse similaire au ML. Par conséquent, il interférerai avec la partie N-terminale de la pro-drogue responsable de la liaison à l'albumine. Ici, nous présentons deux nouvelles stratégies de synthèse aboutissant à des pro-drogues contenant C23. Leur liaison à l'albumine, leur efficacité de libération de PSA ainsi que leur profil d'activité in vitro ont été évalués. Nous pensons que ces travaux feront progresser le développement préclinique du composé C23 en empêchant son élimination rapide et, par conséquent, en améliorant sa stabilité et son efficacité in vivo.
En amont de notre travail sur la synthèse d’inhibiteurs à la PACE4, notre laboratoire a longtemps travaillé sur le développement d’inhibiteurs de la furine dans le but de découvrir un traitement potentiel pour une gamme de maladie virales, incluant par exemple l’influenza. Ces études nous ont permis de développer un inhibiteur peptidique efficace appelé CF1 riche en arginine (Arg) (séquence : Ac-RARRRKKRT-NH2). Or, le 13 février 2020, une pandémie mondiale de la maladie COVID-19 fut déclaré par l’organisation mondiale de la santé (OMS) et très rapidement, l’implication directe et significative de l’enzyme furine dans la réplication et l’agressivité du virus SARS-CoV-2 a été démontrée. Dans le but de participer à l’effort général dans la lutte contre la COVID-19 et de mettre à disposition un nouveau traitement potentiel face à cette maladie, notre laboratoire a décidé de reprendre les études d’optimisation du peptide CF1 en créant une nouvelle librairie de composés. Cette librairie comporte en autres une série d’analogues modifiés aux positions contenant des Arg. Dans le troisième et dernier chapitre, nous décrivons plus en détails les efforts portés à la synthèse d’un acide aminé (AA) mime de l’Arg hautement convoité mais extrêmement dispendieux, à savoir la L-Canavanine (L-Cav)
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