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Validation et application d’un système de scores pronostiques multidimensionnels de la survie du greffon comme critère de jugement principal des essais thérapeutiques en transplantation rénale
No full textAbstract: the development of pharmaceutical agents in transplantation is currently limited by long waits for hard endpoints. We sought to validate and use a risk stratification system as a surrogate endpoint in randomized controlled trial in kidney transplantation.Methods: a post-hoc analysis of three randomized controlled trials was performed to validate an integrative risk score system named iBox as a surrogate endpoint in randomized controlled trials. Allograft survival predicted by the iBox system was compared with the observed allograft survival. We also applied the iBox system as a surrogate endpoint using the validated data from the TRANSFORM trial measured at 12 months after randomization (primary end point timeline) and projected patient's individual long-term allograft survival. Results: The immunological, functional and histological parameters were entered into the iBox risk prediction system, which translated to an overall patient graft survival at 4, 6, 8 and 11 years after randomization of 90.92 % vs 92.12 %, of 87.9% vs 86.24%, of 87.6 % vs 88.7 %, and 79.98% vs 82.45% in the everolimus and MPA arms respectively (below the non-inferiority margin of 10%). These results were confirmed in the subset of patient with immunological and histological data available.Conclusion: the iBox system confirms the non-inferiority of everolimus vs mycophenolic acid 11 years after patient’s randomization in the RCT. Given the unmet need for surrogate end point for clinical trials, this study shows the potential of a clinical trial simulation tool to fast track the development and approval of pharmaceutical agents.Résumé : l'arrivée de nouvelles molécules en transplantation rénale est actuellement limitée par la difficulté de construire des essais thérapeutiques avec un critère de jugement de substitution permettant de prédire précocement la survie à long terme du greffon. Un outil de stratification du risque de perte du greffon a été validé puis utilisé comme critère de jugement dans quatre essais thérapeutiques en transplantation rénale.Méthodes : une analyse post-hoc de trois essais thérapeutiques a été réalisée afin d’évaluer les performances du système iBox comme critère de jugement en transplantation en comparant la survie prédite lors de l’évaluation du critère de jugement principal à la survie observée.Le système iBox a été utilisé comme critère de jugement principal dans l’essai randomisé de non-infériorité Transform en utilisant les données collectées à 12 mois de la randomisation (critère d’évaluation principal) afin de projeter la survie individuelle à long terme de la population en intention de traiter.Résultats : les paramètres fonctionnels, immunologiques et histologiques ont été intégrés dans le système iBox, la survie moyenne prédite à 10 ans après évaluation était non-inférieure entre les 2 groupes de traitement en respectant la marge de non-infériorité de 10 % avec une survie moyenne projetée à 10 ans de 79,98% dans le groupe everolimus vs 82,45% dans le groupe contrôle.Conclusion : le système iBox utilisé comme critère de jugement confirme la non-infériorité à long terme du traitement par everolimus versus l’association contrôle. Cette application montre le potentiel de cet outil de prédiction pour aider le développement de nouvelles molécules en transplantation rénale
Validation et application dans différents contexte d'utilisation d'un modèle pronostique multidimensionnel comme critère de substitution dans les essais cliniques en transplantation rénale
No full textActuellement, l'amélioration des résultats à long terme de la transplantation rénale est un défi. La principale limite est l'absence de nouvelle molécule en raison de la difficulté à construire des essais cliniques lié à une longue attente pour les critères durs comme la perte du greffon et l'absence de critères de substitution précoces fiables. Notre objectif était de valider et appliquer un modèle pronostique multidimensionnel comme critère de substitution permettant une prédiction précoce et fiable de la perte du greffon à long terme dans différents contextes d'utilisation pour les essais cliniques en transplantation rénale. Nous avons rassemblé les données de huit essais internationaux contrôlés randomisés et de deux cohortes observationnelles multicentriques basées sur la population de transplantés rénaux adultes et pédiatriques d'Europe et d'Amérique du Nord. Plusieurs paramètres actuellement qualifiés par les agences du médicament ou candidats à une qualification incluant le débit de filtration glomérulaire estimé, la protéinurie, le rejet aigu histologiquement prouvé et un modèle pronostique multidimensionnel (le système iBox), ont été investigués comme substituts de la perte du greffon à long terme en comparant la survie prédite au moment de l'évaluation du critère de jugement principal à la survie observée en utilisant la discrimination (indice c de concordance) et la calibration pour évaluer les performances des prédictions. Ces critères de substitution ont été comparés dans cinq contextes différents d'utilisation pour les essais cliniques : transplantation rénale de novo, rejet médié par les anticorps, rejet cellulaire, stratégies sans inhibiteurs de la calcineurine et receveurs pédiatriques. Des analyses supplémentaires ont été effectuées pour démontrer l'utilisation potentielle du critère de substitution ayant les meilleures performances : 1) démontrer sa valeur ajoutée par rapport à l'évaluation humaine, 2) application du critère de substitution dans un grand essai contrôlé randomisé et 3) utiliser ce critère de substitution pour simuler un essai clinique en vie réelle pour les patients convertis au belatacept après transplantation. Au total, 11131 transplantés rénaux ont été inclus, dont 4322 patients provenant de neuf essais multicentriques contrôlés randomisés et 6809 patients provenant de cohortes adultes et pédiatriques d'Europe et d'Amérique du Nord. Parmi les critères de substitution de la perte du greffon à long terme étudiés, le système iBox a montré les meilleures performances de prédiction basées sur la discrimination et la calibration dans les cinq contextes d'utilisation pour les essais cliniques. Nous avons ensuite démontré que le système iBox avait de meilleures performances que les médecins pour prédire la perte du greffon à long terme à un an après la transplantation chez 400 patients, avec une discrimination de 0,79 alors que les médecins avaient tendance à surestimer le risque. En outre, une première application du système iBox dans l'essai de non-infériorité contrôlé randomisé Transform en utilisant les données recueillies à 12 mois de la randomisation, confirmant la non-infériorité à 10 ans après l'évaluation avec une survie moyenne projetée à 10 ans de 79,98 % pour le groupe everolimus contre 82,45 % pour le groupe contrôle. Enfin, nous avons réalisé une application du système iBox dans un essai clinique simulé en vie réelle afin de garantir la comparabilité des patients appariés avant intervention. Dans cette étude, nous avons observé que la survie greffon était significativement améliorée après la conversion au belatacept par rapport aux patients appariés maintenus avec une immunosuppression à base d’anticalcineurines (p<0,0001). Ces travaux confirment les performances prédictives et l’applicabilité du système iBox comme paramètre de substitution de la perte du greffon à long terme dans différents contextes d’utilisation dans les essais cliniques en transplantation rénale.Background: Currently, the improvement of long-term outcomes in kidney transplantation is a challenge. The main limitation is the lack a new molecule due to difficulty of constructing clinical trials because of the long wait for hard outcomes and the absence of reliable early surrogate endpoints. Our goal was to validate a multidimensional prognostic model as a surrogate endpoint that allows early and robust prediction of long-term allograft failure in different contexts of use for clinical trials. Methods: We curated the data of eight international randomized controlled trials and two observational population-based cohort of adult and pediatric kidney transplant recipients from Europe and North America. Several currently qualified and candidates’ endpoints including eGFR, proteinuria, biopsy proven acute rejection (BPAR) and a multidimensional prognostic model (the iBox system) were investigated for surrogacy of long-term allograft failure by comparing predicted survival at time of the primary endpoint assessment to observed survival using discrimination (concordance c-index) and calibration to assess predictions performances. These surrogate endpoints were compared in five different contexts of use for clinical trials: de novo kidney transplant recipient, antibody mediated rejection, T-cell mediated rejection, calcineurin inhibitor (CNI) avoidance strategies, and pediatric kidney transplant recipients. Additional analyses to demonstrate the potential use of the surrogate endpoint with the best performances were performed: 1) To demonstrate it added value compared with human assessment, 2) To perform a proof-of-concept study of its application in a large randomized controlled trial and 3) To use this surrogate endpoint to simulate a real-world evidence clinical trial for patients converted to belatacept after transplantation. Results: Overall, 11131 kidney transplant recipients were included of whom 4322 patients were from nine international multicentric randomized controlled trials and 6809 patients were from adult and pediatric population-based observational cohort from Europe and north America. Several candidate surrogate endpoints for allograft failure in kidney transplant clinical trials were investigated and the iBox system showed the best predictions performances using discrimination and calibration in the five contexts of use for clinical trials. We then demonstrated that the iBox system outperforms physicians to predict long-term kidney graft failure based on data available at one-year post-transplant in 400 patients, with a discrimination of 0.79 while physicians tended to overestimate the risk of allograft failure. In addition, we performed a proof-of-concept study of the first application of the iBox system as the primary endpoint that confirmed the non-inferiority at 10 years post-evaluation with a mean projected survival at 10 years of 79.98% for the everolimus group versus 82.45% for the control group in the Transform randomized non-inferiority trial using data collected at 12 months from randomization (primary endpoint). Last, we performed an application of the iBox system in a real-world evidence clinical trial to ensure the comparability of matched patients before intervention regarding the primary endpoint of allograft failure. In this study, we found that allograft survival is significantly improved after conversion to belatacept compared with the matched patients maintained with a CNI based immunosuppression (p<0.0001). Conclusion: This work confirms the robustness and potential application of the iBox system to be used as a surrogate endpoint of long-term allograft failure in different context of use in adult and pediatric kidney transplant clinical trials
Validation et application d’un système de scores pronostiques multidimensionnels de la survie du greffon comme critère de jugement principal des essais thérapeutiques en transplantation rénale
No full textAbstract: the development of pharmaceutical agents in transplantation is currently limited by long waits for hard endpoints. We sought to validate and use a risk stratification system as a surrogate endpoint in randomized controlled trial in kidney transplantation.Methods: a post-hoc analysis of three randomized controlled trials was performed to validate an integrative risk score system named iBox as a surrogate endpoint in randomized controlled trials. Allograft survival predicted by the iBox system was compared with the observed allograft survival. We also applied the iBox system as a surrogate endpoint using the validated data from the TRANSFORM trial measured at 12 months after randomization (primary end point timeline) and projected patient's individual long-term allograft survival. Results: The immunological, functional and histological parameters were entered into the iBox risk prediction system, which translated to an overall patient graft survival at 4, 6, 8 and 11 years after randomization of 90.92 % vs 92.12 %, of 87.9% vs 86.24%, of 87.6 % vs 88.7 %, and 79.98% vs 82.45% in the everolimus and MPA arms respectively (below the non-inferiority margin of 10%). These results were confirmed in the subset of patient with immunological and histological data available.Conclusion: the iBox system confirms the non-inferiority of everolimus vs mycophenolic acid 11 years after patient’s randomization in the RCT. Given the unmet need for surrogate end point for clinical trials, this study shows the potential of a clinical trial simulation tool to fast track the development and approval of pharmaceutical agents.Résumé : l'arrivée de nouvelles molécules en transplantation rénale est actuellement limitée par la difficulté de construire des essais thérapeutiques avec un critère de jugement de substitution permettant de prédire précocement la survie à long terme du greffon. Un outil de stratification du risque de perte du greffon a été validé puis utilisé comme critère de jugement dans quatre essais thérapeutiques en transplantation rénale.Méthodes : une analyse post-hoc de trois essais thérapeutiques a été réalisée afin d’évaluer les performances du système iBox comme critère de jugement en transplantation en comparant la survie prédite lors de l’évaluation du critère de jugement principal à la survie observée.Le système iBox a été utilisé comme critère de jugement principal dans l’essai randomisé de non-infériorité Transform en utilisant les données collectées à 12 mois de la randomisation (critère d’évaluation principal) afin de projeter la survie individuelle à long terme de la population en intention de traiter.Résultats : les paramètres fonctionnels, immunologiques et histologiques ont été intégrés dans le système iBox, la survie moyenne prédite à 10 ans après évaluation était non-inférieure entre les 2 groupes de traitement en respectant la marge de non-infériorité de 10 % avec une survie moyenne projetée à 10 ans de 79,98% dans le groupe everolimus vs 82,45% dans le groupe contrôle.Conclusion : le système iBox utilisé comme critère de jugement confirme la non-infériorité à long terme du traitement par everolimus versus l’association contrôle. Cette application montre le potentiel de cet outil de prédiction pour aider le développement de nouvelles molécules en transplantation rénale
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Full text linkWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Full text linkWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
koamabayili/VECTRON-author-checklist: VECTRON author checklist
No full textWe have done our best to complete the author checklist relating to the use of animals in the hut study. Note that the objective for the hut study was to evaluate the IRS treatment applications for residual efficacy against Anopheles mosquitoes, including the local An. coluzzii mosquito population. Cows were only used to attract mosquitoes into the huts and no tests were carried out directly on the cows. The author checklist is intended for use with studies where experiments are carried out on animals, which is why we have had such difficulty in completing this for the hut study, as many of the questions do not relate to how the cows were used
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