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Etude de la physiopathologie du syndrome de Crouzon avec acanthosis nigricans lié à FGFR3
No full textFibroblast Growth Factor 3 (Fgfr3) is a receptor with tyrosine kinase activity. Its purpose is to regulate survival, proliferation and differentiation of cells in various tissues.Gain-of-function mutations in Fgfr3 coding gene are responsible for two types of genetic diseases: chondrodysplasias, characterized by anomalies in long bones growth, and craniosynostoses, characterized by premature fusion of cranial sutures. Patients with craniosynostoses associated to Fgfr3 mutations also present behavioral and cognitive disorders.The aim of my thesis was to better understand the physiopathology of a particular form of craniosynostosis, Crouzon syndrome with Acanthosis Nigricans (CAN).CAN is a rare form of craniosynostosis associated to an Fgfr3 specific mutation (A391E). It is characterized by premature fusion of coronal sutures, midface hypoplasia and acanthosis nigricans, a hyperpigmentation and thickening of the skin. Management of these patients requires sequential interventions to allow proper development of the skull and brain.First, I studied the effect of the CAN related A391E mutation on FGFR3 protein phosphorylation. Cell transfection experiments showed that the A391E mutation affect protein maturation and cause an overactivation of receptor in absence or in presence of ligand.In parallel, we generated the first mouse model for CAN by inserting the gain-of-function A385E mutation in the Fgfr3 murine gene in a ubiquitous manner (Fgfr3A385E/+).Analysis of skeletal phenotype by radiography, morphometry (on µCT scanners) and histology of this model did not show major anomalies of the skull and skeleton. In parallel, we were also interested in the brain of these mice. Our work showed that FGFR3 was expressed and overactivated at the level of the hippocampus. It also allowed to observe anomalies in neurogenesis processes in the dentate gyrus of these animals. In order to study the impact of the A391E mutation, we performed behavioral tests. Our experiments showed that the Fgfr3A385E/+ mice presented cognitive disorders. We observed important memory defects while anxiety remained unchanged. An antidepressant effect was also observed in mutants. To establish a link between these cognitive anomalies and the activated Fgfr3 receptor, we treated the animals with cerebral intraventricular injection of a specific Fgfr3 inhibitor (BGJ398). This treatment allowed to restore the behavioral and cognitive defects previously observed.This work highlight for the first time behavior anomalies in a FGFR3 related craniosynostosis mouse model. It allow a better understanding of the role played by Fgfr3 in craniofacial and skeletal development as well as in memorization and learning processes and emotional responses.Fibroblast Growth Factor Receptor 3 (Fgfr3) est un récepteur à activité tyrosine kinase. Sa fonction est de réguler la survie, la prolifération et la différenciation cellulaire dans de nombreux tissus.Les mutations gain-de-fonction du gène codant Fgfr3 sont responsables de deux types de maladies génétiques : les chondrodysplasies, caractérisées par des anomalies de la croissance des os longs, et les craniosynostoses, caractérisées par une fusion prématurée des sutures crâniennes. Les patients atteints de craniosynostoses liées à des mutations du gène Fgfr3 présentent également des troubles comportementaux et cognitifs.L’objectif de ma thèse fut de mieux comprendre la physiopathologie d’une forme particulière de craniosynostose, le syndrome de Crouzon avec Acanthosis Nigricans (CAN). Le CAN est une forme rare de craniosynostose associée à une mutation Fgfr3 spécifique (A391E). Il est caractérisé par une fusion prématurée des sutures coronales, une hypoplasie de l’étage moyen de la face et un acanthosis nigricans, une hyperpigmentation et un épaississement localisé de la peau. La prise en charge de ces patients est chirurgicale et nécessite des interventions séquentielles afin de permettre le bon développement du crâne et du cerveau.Dans un premier temps, j’ai étudié l’effet de la mutation A391E responsable du CAN sur la phosphorylation de la protéine FGFR3. Les expériences de transfections dans des cultures cellulaires ont montré que la mutation A391E affecte sa maturation et entraine une suractivation du récepteur en absence ou en présence de son ligand.En parallèle, nous avons généré le premier modèle murin CAN en insérant la mutation gain-de-fonction A385E dans le gène Fgfr3 de manière ubiquitaire (Fgfr3A385E/+). L’analyse du phénotype squelettique à l’aide d’études radiologique, morphométrique (sur scanners µCT) et histologique de ce modèle n’ont pas montré d’anomalies majeures au niveau du squelette et du crâne. En parallèle, nous nous sommes intéressés au cerveau de ces souris. Nos travaux ont permis de montrer que FGFR3 était exprimé et suractivé au niveau de l’hippocampe. Ils ont également permis d’observer des anomalies dans les processus de neurogenèse dans le gyrus denté de ces animaux. Afin d’étudier l’impact de la mutation A391E, nous avons réalisé des tests comportementaux. Nos expériences montrent que les souris Fgfr3A385E/+ présentaient des défauts cognitifs. Nous avons observé des défauts de mémoire importants tandis que l’anxiété était non affectée. Un effet antidépresseur a également été observé chez les mutants. Afin d’établir un lien entre ces anomalies cognitives et le récepteur Fgfr3 activé, nous avons traité ces animaux mutants à l’aide d’injections intraventriculaire cérébrale avec un inhibiteur spécifique de Fgfr3 (BGJ398). Ce traitement a permis de restaurer les défauts cognitifs et comportementaux observés précédemment.L’ensemble de ces travaux ont permis de mettre en évidence pour la première fois des anomalies du comportement dans un modèle murin FGFR3 de craniosynostose. Ils permettent de mieux comprendre le rôle joué par Fgfr3 à la fois dans le développement craniofacial et squelettique, mais également dans les processus de mémorisation et de réponses émotionnelles
Physiopathological study of Crouzon syndrome with acanthosis nigricans related to FGFR3
No full textFibroblast Growth Factor Receptor 3 (Fgfr3) est un récepteur à activité tyrosine kinase. Sa fonction est de réguler la survie, la prolifération et la différenciation cellulaire dans de nombreux tissus.Les mutations gain-de-fonction du gène codant Fgfr3 sont responsables de deux types de maladies génétiques : les chondrodysplasies, caractérisées par des anomalies de la croissance des os longs, et les craniosynostoses, caractérisées par une fusion prématurée des sutures crâniennes. Les patients atteints de craniosynostoses liées à des mutations du gène Fgfr3 présentent également des troubles comportementaux et cognitifs.L’objectif de ma thèse fut de mieux comprendre la physiopathologie d’une forme particulière de craniosynostose, le syndrome de Crouzon avec Acanthosis Nigricans (CAN). Le CAN est une forme rare de craniosynostose associée à une mutation Fgfr3 spécifique (A391E). Il est caractérisé par une fusion prématurée des sutures coronales, une hypoplasie de l’étage moyen de la face et un acanthosis nigricans, une hyperpigmentation et un épaississement localisé de la peau. La prise en charge de ces patients est chirurgicale et nécessite des interventions séquentielles afin de permettre le bon développement du crâne et du cerveau.Dans un premier temps, j’ai étudié l’effet de la mutation A391E responsable du CAN sur la phosphorylation de la protéine FGFR3. Les expériences de transfections dans des cultures cellulaires ont montré que la mutation A391E affecte sa maturation et entraine une suractivation du récepteur en absence ou en présence de son ligand.En parallèle, nous avons généré le premier modèle murin CAN en insérant la mutation gain-de-fonction A385E dans le gène Fgfr3 de manière ubiquitaire (Fgfr3A385E/+). L’analyse du phénotype squelettique à l’aide d’études radiologique, morphométrique (sur scanners µCT) et histologique de ce modèle n’ont pas montré d’anomalies majeures au niveau du squelette et du crâne. En parallèle, nous nous sommes intéressés au cerveau de ces souris. Nos travaux ont permis de montrer que FGFR3 était exprimé et suractivé au niveau de l’hippocampe. Ils ont également permis d’observer des anomalies dans les processus de neurogenèse dans le gyrus denté de ces animaux. Afin d’étudier l’impact de la mutation A391E, nous avons réalisé des tests comportementaux. Nos expériences montrent que les souris Fgfr3A385E/+ présentaient des défauts cognitifs. Nous avons observé des défauts de mémoire importants tandis que l’anxiété était non affectée. Un effet antidépresseur a également été observé chez les mutants. Afin d’établir un lien entre ces anomalies cognitives et le récepteur Fgfr3 activé, nous avons traité ces animaux mutants à l’aide d’injections intraventriculaire cérébrale avec un inhibiteur spécifique de Fgfr3 (BGJ398). Ce traitement a permis de restaurer les défauts cognitifs et comportementaux observés précédemment.L’ensemble de ces travaux ont permis de mettre en évidence pour la première fois des anomalies du comportement dans un modèle murin FGFR3 de craniosynostose. Ils permettent de mieux comprendre le rôle joué par Fgfr3 à la fois dans le développement craniofacial et squelettique, mais également dans les processus de mémorisation et de réponses émotionnelles.Fibroblast Growth Factor 3 (Fgfr3) is a receptor with tyrosine kinase activity. Its purpose is to regulate survival, proliferation and differentiation of cells in various tissues.Gain-of-function mutations in Fgfr3 coding gene are responsible for two types of genetic diseases: chondrodysplasias, characterized by anomalies in long bones growth, and craniosynostoses, characterized by premature fusion of cranial sutures. Patients with craniosynostoses associated to Fgfr3 mutations also present behavioral and cognitive disorders.The aim of my thesis was to better understand the physiopathology of a particular form of craniosynostosis, Crouzon syndrome with Acanthosis Nigricans (CAN).CAN is a rare form of craniosynostosis associated to an Fgfr3 specific mutation (A391E). It is characterized by premature fusion of coronal sutures, midface hypoplasia and acanthosis nigricans, a hyperpigmentation and thickening of the skin. Management of these patients requires sequential interventions to allow proper development of the skull and brain.First, I studied the effect of the CAN related A391E mutation on FGFR3 protein phosphorylation. Cell transfection experiments showed that the A391E mutation affect protein maturation and cause an overactivation of receptor in absence or in presence of ligand.In parallel, we generated the first mouse model for CAN by inserting the gain-of-function A385E mutation in the Fgfr3 murine gene in a ubiquitous manner (Fgfr3A385E/+).Analysis of skeletal phenotype by radiography, morphometry (on µCT scanners) and histology of this model did not show major anomalies of the skull and skeleton. In parallel, we were also interested in the brain of these mice. Our work showed that FGFR3 was expressed and overactivated at the level of the hippocampus. It also allowed to observe anomalies in neurogenesis processes in the dentate gyrus of these animals. In order to study the impact of the A391E mutation, we performed behavioral tests. Our experiments showed that the Fgfr3A385E/+ mice presented cognitive disorders. We observed important memory defects while anxiety remained unchanged. An antidepressant effect was also observed in mutants. To establish a link between these cognitive anomalies and the activated Fgfr3 receptor, we treated the animals with cerebral intraventricular injection of a specific Fgfr3 inhibitor (BGJ398). This treatment allowed to restore the behavioral and cognitive defects previously observed.This work highlight for the first time behavior anomalies in a FGFR3 related craniosynostosis mouse model. It allow a better understanding of the role played by Fgfr3 in craniofacial and skeletal development as well as in memorization and learning processes and emotional responses
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Full text linkWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Full text linkWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
koamabayili/VECTRON-author-checklist: VECTRON author checklist
No full textWe have done our best to complete the author checklist relating to the use of animals in the hut study. Note that the objective for the hut study was to evaluate the IRS treatment applications for residual efficacy against Anopheles mosquitoes, including the local An. coluzzii mosquito population. Cows were only used to attract mosquitoes into the huts and no tests were carried out directly on the cows. The author checklist is intended for use with studies where experiments are carried out on animals, which is why we have had such difficulty in completing this for the hut study, as many of the questions do not relate to how the cows were used
Author-wise bibliometric analysis based on entropy.
No full textAuthor-wise bibliometric analysis based on entropy.</p
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